Toksykologia to nauka o truciznach. Nazwa pochodzi od greckiego słowa toksikon - trucizna i logos - wiedza, nauka.

Postęp wiedzy o truciznach był ściśle związany z rozwojem leczenia i znajomości leków. Najdawniejsze znane zapisy o truciznach i ich stosowaniu pochodzą ze źródeł staroegipskich i hinduskich. Zawierają informacje o stosowaniu opium, alkaloidów tropinowych, cykuty, akonityny, niektórych metali, jak: arsen, ołów, antymon, miedź. Znana także była wyjątkowa siła toksyn zwierzęcych, głównie węży i insektów.

Paracelsus, wybitny przedstawiciel postępowej myśli medycznej okresu średniowiecza, uznawany przez współczesnych za prekursora toksykologii, sformułował pojęcie trucizny jako indywiduum chemicznego o określonych właściwościach i strukturze. Paracelsus wskazuje na doświadczenie, jako zasadnicze źródło informacji o wpływie trucizn na organizm, wprowadza pojęcie dawki - dominującego parametru warunkującego terapeutyczne lub toksyczne działanie związku. Słynne jest i do dzisiaj aktualne stwierdzenie Paracelsusa:” Wszystko jest trucizną i nic nią nie jest. Dawka decyduje tylko, czy coś nie jest trucizną”.

TRUCIZNY, ZATRUCIA, PODZIAŁ

Toksykologia współczesna największą uwagę przywiązuje nie tylko do ostrych zatruć, lecz także do chorób, które - ze względu na zanieczyszczenie środowiska obejmują nieraz całą populację lub grupy ludności szczególnie wrażliwych lub narażonych.

Udowodniono, ze wiele czynników wpływa na zdrowie człowieka.

ŹRÓDŁO → SUBSTANCJA → EKSPOZYCJA → ORGANIZM → ODPOWIEDŹ

EKSPOZYCJI CHEMICZNA

powietrze właściwości * droga wiek natychmiastowa

woda fizykochemiczne wchłaniania rasa opóźniona

gleba z powietrzem płeć

żywność doustna wrażliwość

skórna status zdrowotny

pozajelitowa

• wielkość ekspozycji

stężenie

dawka

szybkość wchłaniania

Właściwości fizykochemiczne, takie jak lotność, rozpuszczalność, warunkują rozmieszczenie w różnych przedziałach środowiskowych.0Substancja chemiczna, zanim dotrze do badanego organizmu, może podlegać wpływowi czynników środowiskowych. Takie czynniki, jak trwałość fizykochemiczna (odporność na utlenianie, hydrolizę, promieniowanie itp.) określa, jaka część stężenia środowiskowego jest aktywna w bezpośrednim sąsiedztwie badanych organizmów. Substancje chemiczne mogą docierać do badanego organizmu na drodze łańcucha pokarmowego. W tym przypadku niektóre substancje mogą być szybko wchłaniane i powoli wydalane, co przyczynia się do ich zwiększonych stężeń w niektórych narządach.

Rozwój wiedzy ostatniego 20-lecia wyraźnie wskazuje, że czynniki środowiskowe mają bezpośredni wpływ na wywołanie nowotworów u ludzi. Potwierdzają to doniesienia dotyczące wywoływania raka „zawodowego” przez różne związki chemiczne, jak rak pęcherza moczowego u robotników narażonych na aminy aromatyczne; nowotwory płuc u osób narażonych na chrom, arsen, eter dichlorometylowy. Wykazano również dodatnia korelację między paleniem papierosów a zapadalnością na nowotwory płuc. Należy także podkreślić, że nie zawsze istnieje korelacja między ostra toksycznością a rakotwórczością. Często związek chemiczny o dużej ostrej toksyczności nie wykazuje działania nowotworowego, a związek chemiczny, który wywołuje u zwierząt nieznaczne działania toksyczne w ostrym zatruciu może mięć bardzo silne działanie rakotwórcze. Skutki działania toksycznego, w zależności od rodzaju substancji, występują i rozwijają się nieraz po narażeniu powtarzanym i wynikają z kumulacji związku toksycznego lub jego metabolitów w organizmie. Występuje wówczas okres utajenia, który może być bardzo długi, zwłaszcza wtedy, kiedy dawka substancji chemicznej jest bardzo mała.

Trucizna jest to substancja, która po wchłonięciu do organizmu lub wytworzona w organizmie powoduje zaburzenie jego funkcji lub śmierć.

Substancje uchodzące za szkodliwe wywołują określone efekty biologiczne lub zdrowotne, które występują podczas narażenia lub w okresie późniejszym, a także w następnych pokoleniach. Bardzo toksyczna substancja powoduje te skutki po podaniu bardzo małych ilości (dawek), natomiast substancja mało toksyczna wywiera działanie szkodliwe po podaniu w odpowiednio dużej ilości.

Przy ocenie toksyczności należy brać pod uwagę nie tylko ilość (dawkę) substancji podanej lub wchłoniętej, lecz także drogę podawania (np. wdychanie, podanie doustne, na skórę, wstrzyknięcie), a także częstość podawania (jednorazowo, kilkakrotnie), czas potrzebny do wystąpienia zmian (efektów) niekorzystnych oraz zakres i stopień uszkodzenia.

Narażenie (ekspozycja) jest to fizyczny kontakt żywego organizmu z czynnikiem chemicznym, fizycznym lub biologicznym, wyrażony stężeniem lub natężeniem i czasem trwania.

Podczas narażenia może występować pobranie substancji chemicznej, a następnie jej wchłonięcie, które opisuje się dawką wchłoniętą. Obecność substancji chemicznej w próbkach materiału biologicznego (powietrze wydechowe, płyny ustrojowe, tkanki) jest bezpośrednim dowodem narażenia. Brak substancji chemicznej w tych próbkach nie musi oznaczać braku aktualnego narażenia. Narażenie wyrażone jest także przez stężenie substancji w powietrzu bądź w wodzie do picia lub przez dawkę pobraną, tzn. ilość wprowadzoną do organizmu wraz z odpowiednim nośnikiem, tj. powietrzem, wodą do picia lub żywnością.

Efekt jest to każda biologiczna zmiana w organizmie, narządzie lub tkance spowodowana lub związana z narażeniem na substancję chemiczną.

Efekt szkodliwy jest to nieodwracalna zmiana biologiczna pojawiająca się podczas lub po zakończeniu narażenia. Jest to zaburzenie czynnościowe lub uszkodzenie morfologiczne, które może wpływać na wydolność całego organizmu lub może zmniejszyć jego sprawność w warunkach dodatkowego obciążenia, a także może zwiększyć jego wrażliwość na działanie innych czynników.

Zmiany niekorzystne lub „anormalne” występują wówczas, gdy wyniki pomiarów znajdują się poza zakresem wartości prawidłowych. Zakres wartości prawidłowych jest oznaczany na podstawie pomiarów wykonanych w grupie osobników uznawanych za zdrowych i wyrażony statystycznie jako 95 % przedział ufności dla wartości średniej lub dla poszczególnych osobników jako 95 % przedział tolerancji.

Działanie niekorzystne, szkodliwe albo niepożądane dla zdrowia może być odwracalne lub nieodwracalne. Odwracalne skutki działania związku chemicznego są odchyleniami od prawidłowej struktury lub funkcji, które powracają do zakresów wartości fizjologicznych po przerwaniu narażenia. Podstawowe znaczenie w tym przypadku ma pojęcie uszkodzenia biochemicznego, które może być zdefiniowane jako zmiana biochemiczna lub defekt biochemiczny, bezpośrednio poprzedzający zmianę patologiczną lub zaburzenia czynnościowe.

W przypadku skutków nieodwracalnych odchylenia pozostają lub nawet nasilają się po zakończeniu narażenia. Niektóre skutki toksycznego działania substancji chemicznych, jak: uszkodzenie płodu, mutacje, nowotwory złośliwe, choroby neurologiczne, marskość wątroby lub rozedma płuc są na ogół nieodwracalne.

Termin „dawka” jest stosowany do wskazania ilości podanej, natomiast ilość obecna w medium podlegającym badaniu jest określona terminem „stężenie”.

Stężenie krytyczne w komórce jest to stężenie, przy którym zachodzą zmiany czynnościowe komórki odwracalne lub nieodwracalne, niepożądane lub szkodliwe. Narządem krytycznym nazywamy narząd, który jako pierwszy osiąga stężenie krytyczne substancji toksycznej.

Wrażliwość narządów może wykazywać różnice osobnicze. Za efekt krytyczny, zdrowotny przyjęto swoisty efekt lub jego prekursora w warunkach narażenia na substancję chemiczną.

DAWKI

Działanie toksyczne substancji chemicznej zależy od jej dawki i stężenia w atakowanym narządzie lub układzie. Dawka jest to ilość substancji chemicznej podana, pobrana lub wchłonięta do organizmu w określony sposób, warunkując brak lub wystąpienie efektów biologicznych wyrażonych odsetkiem organizmów odpowiadających na tę dawkę. Podawana ona jest w jednostkach wagowych na masę lub powierzchnię ciała, niekiedy dodatkowo na dobę.

W zależności od skutków (efektów) wywoływanych przez ksenobiotyki rozróżnia się niżej wymienione dawki:

Dawka graniczna lub dawka progowa (dosis minima, DM). Jest to ilość substancji, która wywołuje pierwsze spostrzegalne skutki biologiczne. Nazywamy to progiem działania, który jest zdefiniowany jako najmniejszy poziom narażenia lub najmniejsza dawka,, które powodują zmiany biochemiczne, przekraczające granice przystosowania homeostatycznego.

Dawka lecznicza (dosis therapeutica, dosis curtiva, DC). Wykazuje działanie farmakoterapeutyczne i nie wywołuje istotnych zakłóceń procesów fizjologicznych.

Dawka toksyczna (dosis toxica, DT) jest to ilość substancji, która po wchłonięciu do organizmu wywołuje efekt toksyczny.

Dawka śmiertelna (dosis letalis, DL) jest to ilość substancji powodująca śmierć organizmu po jednorazowym podaniu.

We współczesnej toksykologii ważną rolę odgrywa ostatnia z podanych dawek określana jako dawka śmiertelna medialna LD₅₀, jest to statystycznie obliczona na podstawie wyników badań doświadczalnych ilość substancji chemicznej, która powoduje śmierć 50% organizmów badanych po jej podaniu w określony sposób.

RODZAJE ZATRUĆ

Zatrucie jest to proces chorobowy z klinicznymi objawami podmiotowymi i przedmiotowymi, wywołany przez substancję chemiczną pochodzenia egzo- lub endogennego.

Biorąc pod uwagę dynamikę, mechanizm oraz działanie trucizny na organizm zatrucia można podzielić na:

Zatrucia ostre. Charakteryzują się one szybkim rozwojem szkodliwych zmian w organizmie, powstających w ciągu krótkiego czasu po wprowadzeniu jednorazowej dawki trucizny dożołądkowo, inhalacyjnie lub po naniesieniu na skórę. Na ogół objawy uszkodzenia lub śmierć występują po 24 h. Charakteryzują się przeważnie dużą dynamiką objawów klinicznych.

Zatrucia podostre. Szkodliwe zmiany w organizmie występują mniej gwałtownie po podaniu jednorazowej lub kilkakrotnej dawki. W zatruciach podostrych wykrycie powstałych zmian patologicznych jest często możliwe po zastosowaniu fizjologicznych badań czynnościowych narządów.

Zatrucia przewlekłe. Powstają wskutek działania małych dawek trucizny podawanych przez dłuższy okres na ogół pod wpływem kumulacji trucizny w organizmie. Zatrucia przewlekłe powstają zwykle w wyniku zatruć przypadkowych, np. przebieg zatruć zawodowych ma przeważnie charakter przewlekły. Substancje toksyczne, zanieczyszczające środowisko człowieka, występują przeważnie w tak małych stężeniach, że wywołują tylko działanie przewlekłe.

Reakcja organizmu na wnikanie związków toksycznych zależy od ich właściwości fizykochemicznych, drogi wchłaniania, dawki, płci, wieku, ogólnego stanu zdrowia i odżywiania, a także czynników zewnętrznych, jak: temperatura, okres narażenia, wilgotność powietrza.

Zatrucia występujące wśród ludzi można podzielić na:

Zatrucia rozmyślne (samobójcze lub zbrodnicze). Zatrucia rozmyślne, zwłaszcza lekami, stanowią ciągle ważny problem społeczny. Najczęściej w tym celu były używane: barbiturany, chinina, leki uspokajające, tabletki od bólu głowy, fosforek cynku, nieraz ze znaczną dawką alkoholu etylowego. W zatruciach zbrodniczych najczęściej są używane: arszenik, strychnina, sublimat, cyjanek potasu. Obecnie do prób samobójczych najczęściej wykorzystywane są opiaty (amfetamina, opiaty w połączeniu z lekami z grup benzodiazepin, barbituranów, fenotiazyn).

Zatrucia przypadkowe. Zatrucia te mogą być ostre, jak w przypadku zatruć rozmyślnych lub przewlekłe. Z zatruciami przypadkowymi można się często spotkać w życiu codziennym, np. omyłkowe podanie leków lub ich przedawkowanie, zatrucia chemikaliami używanymi w gospodarstwie domowym, spożywanie żywności nie tylko skażonej mikroorganizmami, lecz także zanieczyszczonej substancjami toksycznymi, a szczególnie środkami ochrony roślin.

Toksyczność alkoholi

Alkohol metylowy

Metanol, karbinol, spirytus drzewny, Methanol, CH₃OH, temp. wrz. 64,5°C..

Występowanie, zastosowanie, narażenie. Alkohol metylowy powstaje podczas suchej destylacji drewna. Jest stosowany jako: środek zapobiegający zamarzaniu, rozpuszczalnik szelaku i lakierów, znajduje się również w politurze meblowej oraz jest dodawany w celu skażenia alkoholu etylowego. Stosowany jest ponadto w przemyśle chemicznym jako surowiec wyjściowy do otrzymywania aldehydu mrówkowego oraz w reakcjach metylowania.

Alkohol metylowy to poważne źródło narażenia w przemyśle chemicznym i meblarskim. Może także zagrażać zdrowiu i życiu jako środek konsumpcyjny (używka). Rocznie notuje się ok. 100 zgonów spowodowanych spożyciem lub wdychaniem par alkoholu metylowego.

Losy w organizmie. Alkohol metylowy szybko wchłania się z układu oddechowego, przewodu pokarmowego oraz przez skórę. Po wchłonięciu do krwi przemieszcza się do narządów i tkanek, w których gromadzi się proporcjonalnie do ich uwodnienia. Jest to bardzo istotne zjawisko wyjaśniające toksyczność narządową metanolu, a w tym oka.

Przemiana alkoholu metylowego to system dehydrogenazowy, który zdecydowanie przeważa w utlenianiu alkoholu u małp i ludzi. Przemianę przy udziale dehydrogenazy alkoholowej (ADH) oraz aldehydowej (AdDH) można przedstawić następująco:

ADH AdDH ½O₂

CH₃-OH ↔ HCHO ↔ HCOOH ↔ CO₂ +H₂O

Przemiana do kwasu mrówkowego zachodzi tak szybko, że próby wykrycia aldehydu mrówkowego we krwi lub tkankach małp i ludzi, zatrutych dużymi dawkami alkoholu metylowego, nie powiodły się. Kwas mrówkowy utlenia się na drodze aromatycznej, przy udziale kwasu foliowego jako kofaktora, do dwutlenku węgla. Alkohol metylowy jest metabolizowany u ssaków naczelnych i u człowieka z szybkością 5-krotnie mniejszą niż alkohol etylowy. Po pojedynczej dawce jego wydalanie przez nerki i płuca trwa co najmniej 4 doby.

Alkohol metylowy nie kumuluje się w organizmie ssaków ani człowieka, natomiast w pewnym stopniu w tkankach gromadzi się kwas mrówkowy.

Mechanizm działania toksycznego. Mechanizm ten jest złożony i związany przede wszystkim z metabolitami metanolu, tj. aldehydem mrówkowym i kwasem mrówkowym.W organizmie człowieka oraz ssaków wyższego rzędu przemiana alkoholu metylowego do dwutlenku węgla zachodzi znacznie wolniej w układzie dehydrogenaz i obserwuje się kumulację kwasu mrówkowego lub mrówczanów w tkankach oraz w oku.

Kwas mrówkowy prowadzi do ciężkiej kwasicy metabolicznej i charakterystycznych zmian zwyrodnieniowych w oku. Formaldehyd, który jest silną trucizną protoplazmatyczną, powoduje zmiany zwyrodnieniowe komórek miąższu wątrobowego, nerek i serca. W oku zmiany zwyrodnieniowe dotyczą nie tylko siatkówki, lecz także nerwu wzrokowego oraz nabłonka rogówki.

Zatrucie ostre. Zatrucia ostre alkoholem metylowym zarówno wziewne, jak i przez skórę można podzielić na zatrucia lekkie, średnio ciężkie i ciężkie.

Zatrucia lekkie. Charakteryzują się uczuciem zmęczenia, bólem głowy, nudnościami, a po 24-48 h zaburzeniami widzenia.

Zatrucia średnio ciężkie. Występują w nich silne zawroty głowy, nudności, wymioty oraz depresja o.u.n. Zaburzenia widzenia pojawiają 24-48 h i mogą być przemijające lub nieodwracalne.

Zatrucia ciężkie. W początkowej fazie charakteryzują się objawami zatrucia średnio ciężkiego. W miarę rozwoju zatrucia obserwuje się nasilenie wentylacji płuc, szybki i płytki oddech spowodowany kwasicą. Pojawia się sinica, spadek ciśnienia krwi, rozszerzenie źrenic, śpiączka oraz przekrwienie tarczy nerwu wzrokowego z zatarciem jej konturów. Obserwuje się także zmniejszenie zasobu zasad, poniżej 20 mmol/1 (20 mEq/l), oraz wystąpienie niewyrównanej kwasicy. Zgon z powodu niewydolności oddechowej następuje u 25% ciężko zatrutych.

Zatrucie przewlekłe. Są to głównie zatrucia inhalacyjne. Jako pierwszy objaw zatrucia występuje często zaburzenie widzenia. Początkowo jest to lekkie upośledzenie widzenia, następnie przechodzi w zwężenie pola widzenia i w całkowitą ślepotę.

Metody oceny narażenia. Stężenie metanolu we krwi określa się za pomocą chromatografii gazowej lub metodą enzymatyczną wystandaryzowaną na metanol. Ocena zmniejszenia zasobu zasad wskazuje na rozwijającą się kwasicę.

Wartości biologiczne i toksyczne. Najwyższe Dopuszczalne Stężenie alkoholu metylowego w środowisku pracy (NDS) wynosi 100 mg/m³, w powietrzu dla obszarów chronionych 0,5 mg/m³ i specjalnie chronionych 0,1 mg/m³.

Dopuszczalne stężenie metanolu (DSB) w moczu u osób narażonych zawodowo wynosi 5 mg/g kreatyniny dla moczu pobranego jednorazowo pod koniec ekspozycji.

Stężenie metanolu we krwi 10-100 mg/dm³ wskazuje na zatrucie, a stężenie 500 mg/dm³ jest bezwzględnym wskazaniem do hemodializy.

Doustna dawka śmiertelna (LD₁₀₀) metanolu dla osoby dorosłej wynosi ok. 100 cm³.

Leczenie zatruć alkoholem metylowym polega na wyrównaniu zaburzeń metabolicznych, blokowaniu metabolizmu alkoholu metylowego przez podawanie alkoholu etylowego, a w przypadkach ciężkich na przyspieszeniu wydalania alkoholu metylowego przez oczyszczanie pozanerkowe (hemodializa). Alkohol etylowy podaje się we wlewie dożylnym w postaci 5-15% roztworu w 5% roztworze glukozy. Początkowo należy podawać 750 mg alkoholu etylowego na 1 kg m.c., a później 500 mg/kg mc. co 4 h. W tym czasie stężenie alkoholu etylowego osoby zatrutej powinno wynosić ok. 21,7 mmol/1 (100mg%).

Alkohol etylowy

Banol, Spiritus vini, Ethanol, Ethyl alcohol, C₂H₅OH, temp. wrz. 78°C.

Występowanie, zastosowanie, narażenie. Alkohol etylowy należy do najszerzej stosowanych rozpuszczalników w przemyśle. Jest też używany w celach konsumpcyjnych oraz jako środek dezynfekcyjny. W przemyśle gorzelniczym otrzymuje się go podczas fermentacji skrobi z ziemniaków, żyta, ryżu oraz z melasy. Otrzymuje się go także syntetycznie z etylenu i acetylenu.

Zatrucia alkoholem etylowym występują przede wszystkim w związku z jego olbrzymim spożyciem w różnej postaci przez setki milionów ludzi. W mniejszym zakresie na pary etanolu narażeni są pracownicy przemysłów: spirytusowo-wódczanego, browarniczego oraz pracownicy przemysłu meblarskiego (rozpuszczalnik lakierów i politur). Alkohol etylowy używany jest także do ekstrakcji i syntezy związków organicznych w przemyśle chemicznym i farmaceutycznym. Ostatnio stosowany jest jako materiał napędowy do silników spalinowych i do oświetlenia.

Losy w organizmie — Cząstki alkoholu etylowego są małe i hydrofilne, dzięki czemu łatwo wchłaniają się z przewodu pokarmowego i pęcherzyków płucnych. Rozprzestrzeniają się swobodnie do wszystkich przestrzeni wodnych organizmu. Etanol przenika również dobrze przez skórę. Biologiczny okres półtrwania etanolu we krwi wynosi ok. 74 min, a u kobiet w ciąży skraca się do 42 min, co związane jest z jego przemieszczaniem się do przestrzeni wodnej jaja płodowego.

Biotransformacja etanolu u człowieka oraz ssaków wyższego rzędu zachodzi w 35-90% przy udziale układów enzymatycznych — dehydrogenazy alkoholowej (ADH) oraz aldehydowej (AdDH).

ADH AdDH

CH₃-CH₂-OH < > CH₃CHO < ————> CH₃-COOH

NAD NADH₂ NAD NADH₂

Enzymy te znajdują się w dużym stężeniu w wątrobie, która odgrywa główną rolę w przemianie etanolu. Cały układ biotransformacji sprzężony jest z koenzymem NAD, który w czasie reakcji redukuje się do NADH+H.

Drugi układ utleniań alkoholu etylowego, którego rola u ludzi jest nieznaczna, utlenia się tą drogą tylko 10- 15% etanolu, związany jest z aktywnością katalazową hepatocytów.

Katalaza

CH₃—CH₂—OH <——> CH₃—CHO + H₂O

Etanol + H₂0₂ Aldehyd octowy

i wspomagany jest układem mikrosomalnych utleniań (MEOS) przy udziale tlenu i koenzymu NADPH₂.

W przemianie tej znaczącą rolę odgrywa cytochrom P-450, który bierze udział w tworzeniu tlenu rodnikowego. Produkt ostateczny biotransformacji etanolu, kwas octowy, uwalnia się następnie z komórek wątrobowych i prawdopodobnie utlenia się poza wątrobą do dwutlenku węgla i wody.

Wydalanie niezmetabolizowanego alkoholu etylowego z organizmu odbywa się przez nerki i płuca. Współczynnik oczyszczania nerkowego etanolu jest niski wynosi 4-5 cm³/min. Alkohol etylowy jest metabolizowany w organizmie dorosłego człowieka z prędkością 7-8 g/h.

Mechanizm działania toksycznego. Został stosunkowo dobrze poznany. Wiąże się z jego biotransformacją i dużą toksycznością metabolitów. Przede wszystkim na pierwszy plan wysuwa się nagromadzenie w cytosolu komórki produktów przemiany w postaci zredukowanych nukleotydów, NADH i NADPH, jonów wodorowych H⁺ . Aldehyd octowy jest aktywną trucizną prtoplazmatyczną, a więc związkiem denaturującym enzymy i białka, natomiast kwas octowy, jeden z mocnych kwasów organicznych, szybko prowadzi do kwasicy.

Na szczególną uwagę w mechanizmie działania alkoholu etylowego zasługuje działanie depresyjne, narkotyczne oraz hepatotoksyczne. Alkohol etylowy ze względu na swoją lipofilność narusza strukturę i czynność neuronów oraz łatwo przenika do komórek nerwowych o.u.n., powodując ich niedotlenienie prowadzące do zaburzeń czynnościowych. Działanie hepatotoksyczne alkoholu etylowego można ująć jako działanie toksyczne alkoholu na komórkę wątrobową.

Alkohol etylowy dostarcza organizmowi 29,7 kJ/g (7,1 kcal/g) energii, co przy regularnym piciu alkoholu, np. 200-250 g dziennie, dostarcza organizmowi 6280 kJ/24h (1500 kcal/24 h), a zatem połowę dziennego zapotrzebowania energetycznego. Może to prowadzić do przeładowania energetycznego, otyłości i stłuszczenia wątroby, a także do znacznego ograniczenia spożycia cennych produktów białkowych i witaminowych, których alkohol jest pozbawiony. Ten niedobór istotnych dla zdrowia czynników odżywczych może przyspieszać rozwój zmian degeneracyjnych wątroby, z jej marskością włącznie.

Częste nadużywanie alkoholu etylowego przez kobiety będące w ciąży prowadzi do tzw. zespołu poalkoholowego uszkodzenia płodu (Fetal Alcohol drom, FAS), który charakteryzuje się ograniczeniem umysłowości dziecka, mikrocefalią i nerwowością. Noworodek rodzi się z niedowagą i ubogą strukturą mięśniową.

Alkohol etylowy uznany został przez niektórych badaczy za prokarcynogen.

Zatrucie ostre. Zatrucie lekkie, przy stężeniu alkoholu etylowego we krwi 0,5-l,5g/dm³ (0,5-l,5%o) charakteryzuje się pobudzeniem, nieznacznym upośledzeniem widzenia, koordynacji ruchowej i mięśniowej oraz wydłużeniem czasu reakcji.

Zatrucie umiarkowane, przy stężeniu alkoholu etylowego 1,5-3 g/dm³ (l,5-3%o) we krwi powoduje wyraźne upośledzenie widzenia, percepcji zmysłowej oraz koordynacji mięśniowej. Obserwuje się wydłużenie czasu reakcji oraz bełkotliwą mowę.

Zatrucia ciężkie, przy stężeniu alkoholu etylowego 3-5 g/dm³ (3-5%o) we krwi charakteryzują się wyraźnymi zaburzeniami koordynacji, upośledzeniem widzenia lub widzeniem podwójnym. Zagraża utrata przytomności. Niekiedy rozwija się ciężka hipoglikemia z hipotermią, sprzężone odchylenie gałek ocznych. Pojawia się sztywność wyprostna kończyn, jedno- lub dwustronny objaw Babińskiego, drgawki oraz szczękościsk. W grupie tej zdarzają się zgony.

Śpiączka występuje przy stężeniu ponad 5 g/dm³ alkoholu etylowego we krwi. Obserwuje się utratę przytomności, zwolniony oddech, osłabienie odruchów oraz całkowite zniesienie reakcji na bodźce zewnętrzne. W tej grupie zatrutych występują już częste zgony.

Zatrucie przewlekłe. Doustne przewlekłe spożywanie alkoholu etylowego prowadzi do uzależnienia, zwanego alkoholizmem.

Metody oceny narażenia. Metody te oparte są na badaniach laboratoryjnych określających stężenie alkoholu we krwi. Polecane są przede wszystkim metody swoiste, do których należą: metoda enzymatyczna, oparta na reakcji z dehydrogenazą alkoholową oraz metoda chromatografii gazowej.

Stężenie alkoholu etylowego w powietrzu wydychanym może być również wskaźnikiem zawartości alkoholu.

W przewlekłym alkoholizmie bardzo pomocne są badania kliniczne i laboratoryjne, oceniające stan i czynność wątroby oraz badania EKG mogące wskazywać na zwyrodnienie mięśnia sercowego.

Wartości biologiczne i toksyczne. Stężenie fizjologiczne alkoholu etylowego we krwi wynosi poniżej 0,01% (0,l%o), a po spożyciu lub ekspozycji na jego pary wzrasta.

Stężenie we krwi wynoszące 0,2 g/dm³ (0,02%, 0,2%o) jest obecnie w Polsce wartością progową, od której, z punktu widzenia prawnego, rozpoczyna się stan upojenia alkoholowego. Stężenia alkoholu etylowego we krwi do 0,2 g/dm³ (0,2‰) wskazują jedynie na spożycie lub kontakt z etanolem.

Etanol, jako rozpuszczalnik, stanowi niewielkie zagrożenie w przemyśle, dlatego wyróżnia się wysokim NDS w środowisku pracy, które wynosi 1000 mg/m³.

Alkohole propylowe

Alkohol izopropylowy, (CH₃)₂CHOH, temp. wrz. 82,5°C. Alkohol n-propylowy, CH₃- CH₂-CH₂OH, temp. wrz. 97-98 ^oC.

Występowanie, zastosowanie, narażenie. Alkohole propylowe otrzymywane są przez frakcjonowaną destylację oleju fuzlowego, z mieszaniny alkoholi i innych związków otrzymywanych syntetycznie.

Alkohol izopropylowy otrzymuje się z propylenu przez działanie na niego kwasem siarkowym, a następnie zmydlenie wytworzonego estru oraz przez katalityczną redukcję acetylenu. Alkohole propylowe stosowane są w przemyśle farb i lakierów nitrocelulozowych, w przemyśle meblarskim. W przemyśle kosmetycznym do produkcji płynów po goleniu, płynów do nacierań stosuje się alkohol izopropylowy, który może stanowić zagrożenie dla pracowników.

Losy w organizmie. Alkohol izopropylowy jest mniej toksyczny, niż alkohol n-propylowy. Alkohole propylowe są mniej lotne od alkoholu etylowego, dlatego pary alkoholi propylowych nie stanowią większego zagrożenia w przemyśle. Główną drogą zatrucia tymi alkoholami jest przewód pokarmowy, z którego wchłaniają się dość szybko.

Alkoholi propylowe są 2-krotnie bardziej toksyczne od etanolu. Około 15% spożytego (wchłoniętego) alkoholu izopropylowego ulega biotransformacji do acetonu.

Alkohole propylowe są wydalane przez nerki oraz inne narządy, w tym przez płuca, z potem i z kałem. Mechanizm zatrucia alkoholami propylowymi jest podobny do mechanizmu zatrucia etanolem. Pojawia się działanie narkotyczne, kwasica oraz acetonemia.

Zatrucie ostre. Podstawowym objawem zatrucia ostrego alkoholem propylowym jest depresja o. u. n. Objawy zatrucia (wziewnego lub doustnego) są zbliżone do etanolu. Występują znaczne i dłużej trwające nudności, krwawe wymioty, bóle brzucha. Towarzyszy im utrata przytomności, depresja oddechowa, zniesienie odruchów oraz skąpomocz, przechodzący następnie w fazę wielomoczu. Opisany obraz zatrucia, wraz ze śpiączką, występuje już przy mniejszym, w porównaniu z etanolem, stężeniu alkoholu propylowego we krwi 1,5-2 g/dm³ (l,5-2%o).

Zatrucie przewlekłe. Ma miejsce głównie w przemyśle. Narażenie na pary alkoholu izopropylowego powoduje podrażnienie oczu, nosa i gardła oraz występowanie nudności.

Metody oceny narażenia. Opierają się na oznaczeniu stężeń alkoholu n-propylowego i izopropylowego w atmosferze miejsca pracy. Oznaczać można metodą chromatografii gazowej. Starsza metoda ilościowego oznaczenia alkoholu izopropylowego w płynach biologicznych i powietrzu oparta jest na utlenianiu alkoholu dichromianem potasowym do acetonu i oznaczaniu go spektrofotometrycznie.

Ocenę narażenia uzupełniają badania kliniczne i laboratoryjne: aktywności enzymów wskaźnikowych we krwi, stężenia hemoglobiny, stopnia hemolizy oraz azotu pozabiałkowego w surowicy.

Wartości biologiczne i toksyczne. W przemyśle NDS dla alkoholu propylowego określa się na 200 mg/m³. Dopuszczalnych stężeń biologicznych nie wyznaczono.

Alkohole butylowe

Butanole, C₄H₉OH (4 izomery), temp. wrz. 82,5-118°C.

Występowanie, zastosowanie, narażenie. Alkohol butylowy normalny (CH₃—CH₂—CH₂OH),.

Alkohol butylowy drugorzędowy (CH₃—CH₂—CH(OH)CH₃), Alkohol butylowy trzeciorzędowy, (CH₃)₃COH, Alkohol izobutylowy, (CH₃)₃CH—CH₂OH.

Powyższe alkohole, a głównie alkohol n-butylowy, są używane jako rozpuszczalniki lakierów nitrocelulozowych. Narażenie i zatrucia alkoholami butylowymi występują w przemyśle chemicznym, zwłaszcza podczas ich syntezy, w przemyśle lakierniczym i meblarskim, gdzie mogą być wchłaniane w postaci par.

Losy w organizmie. Alkohole butylowe dobrze wchłaniają się z dróg oddechowych oraz z przewodu pokarmowego. Biotransformacja n-butanolu polega na utlenianiu do aldehydu i kwasu masłowego. Mechanizm tej przemiany jest analogiczny do metanolu i etanolu. Sam alkohol oraz jego metabolity wydalane przez nerki i płuca.

Alkohol butylowy drugorzędowy metabolizowany jest do odpowiedniego ketonu. Podobnie jak pozostałe izomery, alkohol wraz z metabolitami wydalany jen przez nerki i płuca.

Zatrucie ostre. Zatrucie ostre powoduje depresję o.u.n., następnie śpiaczkę oraz zatrzymanie czynności serca.

Zatrucie przewlekłe. Jest to głównie zatrucie przemysłowe, a najczęstszymi objawami są: podrażnienie oczu, zapalenie rogówki oraz podrażnienie błon śluzowych górnych dróg oddechowych. W obrazie krwi obserwuje się rozwijającą niedokrwistość ze zmniejszeniem liczby krwinek czerwonych i leukopenią. Może dojść do uszkodzenia nerek z białkomoczem.

Działania odległe. Często występuje niewydolność nerkowa z mocznicą,

Metody oceny narażenia. Opierają się na oznaczeniu alkoholu n-butylowego i izobutylowego na stanowiskach pracy metodą chromatografii gazowej, pomocniczymi badaniami są badania hematologiczne, ocena czynności wątroby i nerek.

Wartości biologiczne i toksyczne. NDS dla butanolu w miejscu pracy na 200 mg/m³. Stężenie toksyczne butanolu we krwi określono na 0,05g/dm³. Dawkę śmiertelną (LD₁₀₀) ocenia się na 1,7 g/kg mc.

Glikol etylenowy

Etandiol, OH—CH₂—CH₂—OH, temp. wrz. 197,5°C.

Występowanie, zastosowanie, narażenie. Glikol etylenowy jest stosowany jako rozpuszczalnik farb w przemyśle farbiarskim, drukarskim oraz włókienniczym. Ponadto jest stosowany jako rozpuszczalnik celulozy oraz do produkcji płynów nie zamarzających do chłodnic silników spalinowych. Ma zastosowanie w przemyśle kosmetycznym oraz jako surowiec wyjściowy w produkcji materiałów wybuchowych.

W postaci aerozoli oraz w podwyższonej temperaturze mogą powodować znaczne zagrożenia. Zatrucia ostre glikolem powstają wyłącznie po wchłonięciu z przewodu pokarmowego.

Losy w organizmie. Glikol etylenowy wchłania się w postaci par i aerozoli z układu oddechowego, a w postaci ciekłej przez skórę, a przede wszystkim z przewodu pokarmowego. W organizmie, w wątrobie jest biotransformowany przez dehydrogenazę alkoholową (ADH), podobnie jak alkohole, do aldehydu, a następnie przez pośrednie produkty utleniany do kwasu szczawiowego i dwutlenku węgla.

W wyniku tej przemiany wydala się z moczem kwas szczawiowy w mniejszej niż 2% przyjętej dawki glikolu etylenowego. Dwutlenek węgla wydala się przez płuca, a największy odsetek nie zmienionego

glikolu wydala się przez nerki.

Ostra doustna dawka śmiertelna dla człowieka wynosi ok. 1,4 mg/kg mc. Sam glikol etylenowy nie kumuluje się w organizmie, lecz jego metabolity — kwas szczawiowy i jego sole się w nerkach i mózgu.

Mechanizm działania toksycznego. Glikol etylenowy działa na o.u.n., wpływa na równowagę kwasowo-zasadową organizmu, prowadzi do ciężkiej kwasicy. Kumulacja kwasu szczawiowego i jego soli w kanalikach nerkowych jest przyczyną ciężkiej nefropatii. Szczawiany wapnia odkładają się w części proksymalnej kanalików nerkowych, co prowadzi do zmian nekrotycznych nabłonka kanalikowego oraz do niewydolności kanalikowej nerek. Zjawisko wystąpienia nefrotoksyczności można znacznie opóźnić, a nawet przeciwdziałać mu, przez podanie witaminy B₆. Ponieważ glikol etylenowy jest biotransformowany przez dehydrogenazy alkoholowe, istnieje możliwość blokowania tej przemiany przez konkurencyjne działanie alkoholu etylowego.

Zatrucie ostre. Zatrucie ostre powstaje najczęściej po wypiciu 50-100 cm³ glikolu etylenowego. Przeciętnie doustna dawka śmiertelna glikolu wynosi ok. 100 cm³. Objawy zatrucia występują szybko, zapoczątkowuje je utrata świadomości przechodząca w głęboką śpiączkę, a po kilku godzinach kończą się zgonem spowodowanym niewydolnością oddechową lub obrzękiem płuc.

W zatruciach ciężkich, oprócz utraty przytomności, występuje brak reakcji źrenic na światło i zniesienie czucia bólu. Pojawia się przyspieszony oddech, rzężenie w płucach, przyspieszone tętno oraz głuche tony serca. W zatruciu ostrym występuje zwiększona leukocytoza, znaczne ograniczenie wydzielania moczu przechodzące w bezmocz i mocznicę. Może nastąpić nieodwracalne uszkodzenie mózgu w przypadku przedłużającej się śpiączki lub drgawek . Zmniejszenie stężenia wapnia może być przyczyną tężyczki.

Zatrucie przewlekłe. Występuje najczęściej w przypadkach ekspozycji inhalacyjnej. Główne objawy to utrata przytomności, wymioty, oczopląs oraz limfocytoza. W moczu pojawiają się duże ilości szczawianów, a skąpomocz może wystąpić już w drugiej dobie. Rozwija się charakterystyczna dla glikolu etylenowego nefropatia z wydalaniem z moczem białka, krwinek czerwonych oraz wałeczków.

Metody oceny narażenia. Metodę chromatografii gazowej wykorzystuje się do oznaczenia stężenia glikolu w powietrzu w miejscu pracy oraz we krwi i w moczu. Uzupełniające są badania kliniczne i laboratoryjne, które obejmują.: stężenie mocznika we krwi oraz badanie moczu na wydalanie białka, elementów morfotycznych i nabłonków oraz określające wydalanie szczawianów.

Wartości biologiczne i toksyczne. NDS par glikolu etylenowego w miejscu pracy nie zostały opracowane. Dopuszczalne stężenie glikolu w powietrzu atmosferycznym dla obszarów chronionych wynosi 0,01 mg/m³, a specjalnie chronionych 0,003 mg/m³. Dawka śmiertelna doustna dla dorosłego człowieka określana jest na 100-150 cm³.

Glikol propylenowy

1,2-Propandiol, CH₃—CHOH—CH₂OH, temp. wrz. 188,2°C, m.cz. 76,09.

Glikol propylenowy jest bezbarwną cieczą, łatwo rozpuszcza się w wodzie i rozpuszczalnikach organicznych. Ze względu na bardzo małą prężność par w temperaturze pokojowej przedstawia małe zagrożenie jako ciecz parująca .Zagrożenie wzrasta w podwyższonej temperaturze oraz przy stosowaniu glikolu propylenowego w postaci aerozolu.

Występowanie, zastosowanie, narażenie. Glikol propylenowy jest stosowany jako rozpuszczalnik w przemyśle farmaceutycznym, kosmetycznym oraz w przemyśle spożywczym. Stosowany jest również jako składnik płynów nie zamarzających w chłodnicach silników spalinowych.

Losy w organizmie. Glikol propylenowy wchłania się w postaci aerozolu i par a przede wszystkim z przewodu pokarmowego i może stanowić zagrożenie toksyczne. W organizmie człowieka i ssaków jest metabolizowany do mleczanu lub pirogronianu.

Objawy zatrucia. Występują przeważnie po doustnym podaniu glikolu propylenowego lub częstym wchłanianiu jego aerozolu. Głównym objawem jest działanie porażające ośrodki nerwowe, które w miarę upływu czasu powoli ustępują. Glikol propylenowy jest mało toksyczny, dla dorosłego człowieka LD₁₀₀ określana jest na ok. 20 g/kg mc.

Wartości biologiczne i toksyczne. Nie zostały opracowane.

Toksyczność niektórych niemetali i ich połączeń nieorganicznych

Tlenki azotu

Azot tworzy z tlenem następujące tlenki: podtlenek azotu (N₂O), tlenek azotu (NO), tritlenek diazotu (N₂O₃), ditlenek azotu (NO₂), tetratlenek azotu (N₂O₄), pentatlenek azotu (N₂O₅). Najwięcej uwagi, z toksykologicznego punktu widzenia, poświęca się ditlenkowi azotu, który występuje z tlenkiem azotu przede wszystkie w aglomeracjach miejskich, gdzie powstaje głównie w wyniku działania człowieka. Tlenek azotu jest gazem bezbarwnym i bezwonnym, w nieznacznym stopniu rozpuszczalnym w wodzie. Ditlenek azotu występuje w równowadze ze swoim dimerem — tetratlenkiem azotu, który w niskich temperaturach jest bezbarwną cieczą o swoistym, słodkawym i ostrym zapachu. W miarę podnoszenia temperatury powstaje żółte zabarwienie cieczy. W temperaturze wrzenia (26°C) dwutlenek azotu tworzy brunatne pary, które ze wzrostem temperatury ciemnieją. W obecności wody ditlenek azotu tworzy kwas azotawy i azotowy.

Występowanie, zastosowanie, narażenie. Źródłem tlenku i ditlenku azotu są procesy spalania, przebiegające w bardzo wysokich temperaturach. W większych ilościach w procesach spalania tworzy się tlenek azotu wg reakcji:

O + N₂ <=> NO + N

O₂ + N NO + O

Procentowa emisja tlenku azotu zależy od źródła, tj. rodzaju stosowanego paliwa. Z dużych elektrowni emitowane są największe ilości tlenków azotu natomiast paleniska domowe to mało znaczące źródła. Środki transportu napędzane benzyną emitują średnio 40-50% całkowitej ilości tlenków azotu przechodzących do atmosfery. Tlenek i ditlenek znajdujące się w powietrzu atmosferycznym, powstają głównie w wyniku naturalnych zjawisk, jak: wybuchy wulkanów, wyładowania elektryczne, działalność bakterii. Z wymienionych źródeł roczna emisja tlenku i ditlenku azotu wynosi przybliżeniu ok. 1100 mln ton, natomiast roczna emisja wymienionych tlenków, powstała wskutek działalności człowieka, wynosi tylko 53 mln ton.

Inne źródła emisji tlenku i ditlenku azotu to m.in. palenie papierosów i działalność domowych urządzeń, jak: piecyki gazowe itp. Przyjmuje się, że dym papierosowy zawiera 98-135 mg/m³ tlenku azotu i 150-226 mg/m³ ditlenku azotu. Urządzenia domowe zużywające gaz wytwarzają natomiast ditlenek azotu w iloś­ciach nawet 2 mg/m³ (badania wykonywano w pobliżu palników na wysokości strefy oddychania ludzi).

Na szkodliwe działanie tlenków azotu narażona jest również duża liczba pracowników przemysłu. Tlenki azotu tworzą się bowiem przy spawaniu, podczas procesów technologicznych z zastosowaniem kwasu azotowego, podczas produkcji różnych związków chemicznych. Narażeni na tlenki azotu są górnicy, stosujący dynamit, i pracownicy zatrudnieni w tunelach o dużym natężeniu ruchu pojazdów mechanicznych.

Mechanizm działania toksycznego. Na działanie tlenków azotu narażonych jest stosunkowo dużo osób, są to jednak przeważnie ekspozycje złożone, a więc takie, w których równocześnie działa więcej substancji. Powoduje to trudności w inter­pretacji wyników i określenia roli tlenków azotu w uszkadzającym działaniu na organizm. Z powyższych względów przeprowadzono badania ludzi zdrowych w warunkach kontrolowanych, uzyskując informacje o działaniu małych stężeń tlenków azotu. Wyniki te są wzbogacone licznymi badaniami na zwierzętach. Są one bardzo istotne, gdy w grę wchodzą duże stężenia.

Zdecydowanie najwięcej informacji uzyskano na temat działania ditlenku azotu. W badaniach ludzi stwierdzono, że wyczuwalne powonieniem stężenie tlenku azotu wynosi 230 μg/m³. Wrażliwość na zapach zwiększa się wraz z wilgotnością powietrza o 60-80%. Badano również wpływ ditlenku azotu na czynność układu oddechowego, stwierdzając po upływie 5 min od rozpoczęcia ekspozycji przy stężeniu 5,6-7,5 mg/m³ znaczące zaburzenia w procesie oddychania. W innych badaniach podobny rezultat uzyskano po 10 min ekspozycji na działanie ditlenku azotu o stężeniu 7,5-8,4 mg/m³. Te oraz inne badania potwierdziły fakt zróż­nicowanej wrażliwości różnych osób na działanie ditlenku azotu na układ od­dechowy.

Tlenek azotu w działaniu ostrym wykazuje ujemny wpływ na czynność płuc, lecz w mniejszym stopniu od ditlenku azotu. Przeprowadzono wiele ba­dań epidemiologicznych, których celem było określenie wpływu ditlenku azotu na występowanie ostrych chorób układu oddechowego. Uzyskano potwierdzenie, że di­tlenek azotu wpływa na osłabienie odporności organizmu na zakażenie dróg oddechowych.

Płuca są głównym obiektem badań doświadczalnych na zwierzętach, których celem jest uchwycenie działania ditlenku azotu. W pracach tych wykazano w płucach zmiany morfologiczne, czynnościowe i biochemiczne. Nie oznacza, to, że ditlenek azotu nie wykazuje również innego rodzaju działania, stwierdzono bowiem wpływ tego związku na wzrost i masę ciała zwierząt, wykazano zmiany w reakcjach immunologicznych i hematologicznych oraz wpływ na rozrodczość.

Zatrucie ostre. Powstaje zazwyczaj podczas pracy w przemyśle, ma różny obraz kliniczny związany ze zmianami układu oddechowego i krążenia oraz krwi. Bardzo duże stężenia tlenków azotu mogą wywoływać gwałtowne reakcje, polegające na natychmiastowym porażeniu układu oddechowego i krążenia. W zatruciu ostrym o nie tak gwałtownym przebiegu występują reakcje organizmu już w czasie narażenia lub po krótkiej chwili od jego zakończenia. Są to: duszność, wymioty, sinica. utrata przytomności i ostra niewydolność krążenia. Częściej jednak zatrucia ostre przebie­gają dwuetapowo. Najpierw podczas oddychania występuje kaszel i podrażnienie błon śluzowych. Drugi etap zatrucia to: ostry stan duszności i silny kasze z wydalaniem plwociny zabarwionej krwią, duszność, bóle mięśni w czasie oddychania, sinica i zaburzenia krążenia. Objawy powyższe występują kilka godzin po narażeniu, najczęściej w nocy. Wówczas też może wystąpić ostry obrzęk płuc z niewydolnością krążenia i zgon.

Opisane są też późne objawy, tj. występujące po 2 - 3 tygodniach od narażenia. Po okresie utajenia następuje nagła niedomoga układu oddechowego, prowadząca do śmierci. Taki przebieg zatrucia związany jest z włóknikowym zamykającym zapaleniem oskrzelików. Stwierdzono również działanie methemoglobinotwórcze ditlenku azotu.

Zatrucie przewlekłe. Zatrucia przewlekłe charakteryzują się w pierwszym okresie narażenia łagodnym zapaleniem błony śluzowej układu tchawiczo-oskrzelowego, przechodzącym w zapalenie oskrzelików. W zatruciach przewlekłych obser­wuje się również podrażnienie spojówek, stany zapalne i owrzodzenia jamy ustnej, uszkodzenie szkliwa i zębiny, spadek ciśnienia krwi i zwolnienie tętna.

Charakterystycznym objawem zatrucia tlenkami azotu jest żółte zabarwienie skóry i włosów, wywołane reakcją ksantoproteinową.

Metody oceny narażenia. Oceny narażenia na działanie tlenków azotu dokonuje się przez pomiary ich ilości w powietrzu.

Wartości biologiczne i toksyczne. Obowiązujący w Polsce NDS na stanowis­ku pracy dla 8-godzinnego dnia pracy wynosi 5 mg/m³, natomiast Najwyższe Dopuszczalne Stężenie Chwilowe (do 30 min) wynosi 10 mg/m³.

W powietrzu atmosferycznym dla ditlenku azotu Najwyższe Dopuszczalne Stężenie (NDS) wynosi: 500 μg/m³ (stężenie 30-minutowe). Międzynarodowa grupa ekspertów WHO ustaliła dopuszczalną granicę dla ekspozycji krótkotrwałej (l h) na poziomie 0,19 - 0,32 mg/m³ ditlenku azotu. Jest ona zdania, że dotychczas nie uzyskano dostatecznych dowodów, świadczących o powią­zaniach przyczynowo-skutkowych pomiędzy biomedycznymi objawami u ludzi a długotrwałą ekspozycją na ditlenek azotu, aby zaproponować dopuszczalne wartości graniczne dla długich okresów narażenia.

Amoniak

Amoniak jest bezbarwnym gazem o charakterystycznym ostrym zapachu. W wodzie bardzo dobrze się rozpuszcza. Przez ogrzanie można amoniak wydzielić z wody. Łatwo się skrapla. Wodny roztwór ma właściwości zasadowe wskutek tworzenia się wodorotlenku amonowego. W powietrzu szybko przechodzi w węglan. Mieszanina amoniaku z tlenem może być wybuchowa.

Występowanie, zastosowanie, narażenie. W przyrodzie amoniak powstaje jako produkt redukcji związków azotowych oraz w procesach gnilnych roślin i zwierząt. W przemyśle wydziela się w procesie suchej destylacji węgla kamien­nego, a także podczas wielu innych procesów technologicznych. Szeroko stosowany w chłodnictwie, jest składnikiem nawozów mineralnych. Najczęściej notowane są zatrucia zawodowe amoniakiem w przemyśle chemicznym oraz innych gałęziach produkcji, gdy używany jest jako surowiec lub powstaje jako produkt uboczny.

Losy w organizmie. Amoniak wchłania się głównie z dróg oddechowych, a także przez skórę i błony śluzowe. W organizmie ulega związaniu. Wydalany jest głównie jako mocznik.

Mechanizm działania toksycznego. Reakcja organizmu na działanie amonia­ku jest uzależniona od jego stężenia i czasu narażenia. Charakterystyczna ostra woń amoniaku działa ostrzegawczo, chroniąc człowieka przed narażeniem na duże stężenia toksyczne, dlatego rzadkie są ciężkie zatrucia gazowym amoniakiem. Niesprzyjającym natomiast zjawiskiem jest szybko występujące, nawet przy małych stężeniach, zmniejszenie wrażliwości na zapach amoniaku w czasie ekspozycji. Dzieje się tak, ponieważ amoniak działa porażająco na zakończenia nerwów węchowych.

Zatrucie ostre. W zatruciach ostrych, w zależności od drogi narażenia, występują różne objawy toksyczne.

Zatrucie doustne. Amoniak podany doustnie działa żrąco na błonę śluzową przełyku i żołądka, wywołując ostry ból. Następnie pojawia się kaszel, wymioty i zapaść o charakterze wstrząsu. Może nastąpić perforacja przełyku i żołądka, co powoduje zaostrzenie bólów żołądka i gorączkę. Z opóźnieniem 12-24-godzinnym może rozwinąć się podrażnienie płuc i obrzęk.

Zatrucie inhalacyjne. Amoniak w większych stężeniach w ze­tknięciu z wilgotną powierzchnią błon śluzowych tworzy wodorotlenek amonowy o silnym działaniu żrącym, wywołujący nieżyt oskrzeli, a w ostrych zatruciach obrzęk płuc. Skutkiem opisanego działania jest silny kaszel, plwocina śluzowa lub krwawa, objawy duszności, sinica. W ciężkich przypadkach rozwija się odoskrzelowe zapalenie płuc, obrzęk głośni, porażenie ośrodka oddechowego, niewydol­ność krążenia, co prowadzi do śmierci. U osób wyleczonych pozostają czasami nieodwracalne zmiany w płucach.

Działanie na skórę. W dużych stężeniach, szczególnie w czasie pracy z ciekłym amoniakiem, może dojść do ciężkiego oparzenia skóry z wytworzeniem pęcherzy.

Działanie na oczy. Duże stężenia amoniaku powodują obrzęk spo­jówek, zmętnienie rogówki. W okresie późniejszym dochodzi do zaćmy, zaniku siatkówki oraz tęczówki.

Metody oceny narażenia. Ocenę narażenia na działanie amoniaku prze­prowadza się oznaczając jego stężenie w powietrzu.

Wartości biologiczne i toksyczne. Najwyższe Dopuszczalne Stężenie w po­wietrzu zakładów przemysłowych dla 8-godzinnego dnia pracy wynosi 20 mg/m³, zaś Stężenie Dopuszczalne Chwilowe — 27 mg/m³. W powietrzu atmosferycznym NDS średniodobowe wynosi 0,2 mg/m³, średnioroczne 0,05 mg/m³, zaś 30-minutowe — 0,4 mg/m³.

Fluor i jego związki

Fluor jest gazem o żółtozielonkawej bar­wie i ma silny zapach zbliżony do zapachu kwasu podchlorowego. Bardzo aktyw­ny chemicznie. W powietrzu łączy się natychmiast z parą wodną, tworząc fluorowodór działający silnie utleniająco i korozyjnie. Bezwodny fluorowodór jest cieczą bezbarwną, silnie dymiącą. W wodzie dobrze się rozpuszcza. Zupełnie suchy nie atakuje metali, w obecności wilgoci reaguje ze szkłem, tworząc tetrafluorek krzemu.

Występowanie, zastosowanie, narażenie. W przyrodzie fluor występuje głównie w minerałach. W wodach znajduje się w wyniku procesów wietrzenia skał i ługowania, a także opadów atmosferycznych. Stanowi zanieczyszczenie powietrza atmosferycznego na skutek działalności różnych gałęzi przemysłu.

Związki fluoru są stosowane do: wytapiania, trawienia i polerowania metali, produkcji elektrod spawalniczych, lutowania, w procesach galwanizowania, w prze­myśle fotochemicznym, farbiarskim, w produkcji szkła i emalii. Znaczne ilości połączeń fluoru powstają w procesie otrzymywania glinu metodą elektrolityczną. Znane są też pestycydy i środki konserwujące drewno, zawierające w swym składzie związki fluoru. Fluorowodór tworzy się przy produkcji superfosfatów. W niedużych ilościach fluor znajduje się również w organizmach żywych, wchodząc w skład niektórych enzymów i uczestnicząc w procesach tworzenia się kości i zębów.

Fluor, pomimo znacznej toksyczności, nie stanowi zagrożenia dla organizmów żywych, ponieważ dzięki dużej aktywności chemicznej praktycznie nie występuje w stanie wolnym. Niebezpieczne są natomiast związki fluoru, a zwłaszcza fluoro­wodór i fluorki.

Zatrucia ostre i przewlekłe związkami fluoru zdarzają się w przemyśle. Główne jednak niebezpieczeństwo zatruć ludzi i zwierząt wynika ze wzrastającego zanieczy­szczenia środowiska naturalnego. W 1942 r. całkowita ilość fluorków przyj­mowanych przez ludzi w czasie doby wynosiła średnio ok. 0,45 mg, w 1954 r. liczba ta została podwojona (0,8-0,9 mg), zaś w 1965 r. była 4-krotnie większa (2, l-2,4 mg). W latach 70. stwierdzono średnie wartości 4,4 mg — było to 10-krotne zwiększenie. Dodatkową okolicznością, zwiększającą ryzyko wystąpienia szkodliwego działania fluoru wskutek przedawkowania, jest fluorowanie wody, zalecane jako działanie zapobiegające próchnicy zębów. Skuteczność tego działania budzi dużo zastrzeżeń, dlatego oprócz zagorzałych zwolenników wiele autorytetów wypowiada się krytycznie, wskazując na jego szkodliwość.

Losy w organizmie. Fluor i jego związki dostają się do organizmu drogą oddechową i przez przewód pokarmowy. Gazowe związki fluoru wchłaniają się bardzo dobrze w płucach, np. fluorowodór w 99%. Inne, dobrze rozpuszczalne związki fluoru, wchłaniają się również dobrze drogą oddechową i pokarmową (90-96%).

Fluor odkłada się głównie w kościach i zębach, a także włosach i paznokciach. Około 20% wchłoniętej dawki wydala się z moczem po 3 h, zaś 50% po 24 h, natomiast z kałem 6- 10%, z potem 13-23%. Pozostała ilość kumuluje się w tkance kostnej.

Mechanizm działania toksycznego. Fluor jest niezbędny dla żywego organiz­mu. Ulega wbudowaniu, w postaci fluoroapatytu, do kości i zębów. Zapotrzebowanie organizmu na fluor jest zaspokajane wskutek jego obecności w pokarmach i w wodzie. Zarówno nadmiar, jak i niedobór fluoru powoduje zmiany zwyrod­nieniowe kości i zębów. Niedostateczna jego ilość sprzyja rozwojowi próchnicy. Fluor i fluorki działają toksycznie bezpośrednio na komórki, zaburzają przemianę wapnia i procesy enzymatyczne, ponieważ wywierają wpływ na metaloenzymy lub enzymy zależne od: magnezu, żelaza, miedzi i wapnia. Duże dawki fluoru hamują oddychanie tkankowe, przemianę węglowodanów, lipidów, syntezę hormonów, gruczołów przytarczycznych i przysadki, a także gruczołu tarczowego. Tworzą z wapniem nierozpuszczalne połączenia, zmniejszając jego stężenie w surowicy krwi. Fluor i większość jego związków działa żrąco; mogą przenikać przez naskórek i leżące głębiej tkanki, powodując głębokie martwice.

Zatrucie ostre. W zatruciach ostrych z fluorków wprowadzonych do żołądka wydziela się fluorowodór, który działa silnie żrąco na błony śluzowe, powoduje bóle brzucha, wymioty i biegunki. Może również wystąpić ślinotok i nudności. Następnie rozwijają się: osłabienie, drżenia, płytki oddech, kurcze dłoni i stóp, drgawki. Bezpośrednią przyczyną zgonu jest porażenie ośrodka oddechowego. Zgon czasami poprzedzony jest żółtaczką i zatrzymaniem moczu. Pojawienie się objawów hipokalcemii, a w cięższych zatruciach tężyczki, jest spowodowane gwałtownym wiązaniem wapnia.

Zatrucia inhalacyjne, spowodowane fluorowodorem, powodują wystąpienie gwałtownego kaszlu, krztuszenie się, pojawiają się dreszcze, trwające 1-2 h po ekspozycji. Okres następny, bezobjawowy, trwa 1-2 dni, po czym pojawia się gorączka, kaszel, ucisk w klatce piersiowej, rzężenie, sinica wskazująca na obrzęk płuc. Objawy nasilające się 1-2 dni powoli cofają się, co trwa nawet 4 tygodnie.

W ostrych zatruciach fluor można wykryć we wszystkich narządach, najwięk­sze ilości w gruczole tarczowym. Kontakt roztworu fluorowodoru ze skórą lub błoną śluzową powoduje oparzenia, zależne od stężenia roztworu. Bardzo bolesne oparzenia, występujące natychmiast, spowodowane są 60% roztworem, natomiast stężenia roztworu poniżej 50% powodują również dotkliwe uszkodzenia, ale dopiero po kilku minutach.

Zatrucie przewlekłe. Przy obecnym stanie wiedzy trudno jest w sposób jednoznaczny przedstawić okoliczności powstawania zatruć przewlekłych fluorem i jego związkami. Podaje się, że spożywanie ponad 6 mg fluoru dziennie powoduje przewlekłe zatrucie. Według innych źródeł uważa się, że przyjmowanie 10 mg fluorków dziennie nie jest szkodliwe dla człowieka. Inne źródła podają, że fluor działa leczniczo w niektórych postaciach chorób kości (osteoporozie). Jako dawki lecznicze stosuje się wówczas 30-100 mg/24 h, nawet przez 2 lata, bez objawów szkodliwego działania.

W publikacjach podnoszone są też obawy, że fluor sprzyja chorobom nowotworowym i niektórym postaciom wad wrodzonych. Brak jest jednak należycie udokumentowanych danych, dlatego tego rodzaju sporadyczne informacje nie stanowią przeciwwskazania do stosowania fluoru w lecznictwie i do wydania zakazu fluorowania wody pitnej. Prowadzone od dłuższego czasu systematyczne obserwacje mieszkańców używających fluorkowanej wody do picia nie potwierdzają powyż­szych obaw.

Podobnie nie sprawdziły się obawy, że fluor może uszkodzić nerki, powodując upośledzenie wydalania składników mineralnych moczu. Faktem jest, że u robot­ników narażonych przez dłuższy czas na wdychanie związków fluoru powstają zaburzenia w uwapnieniu kości zwane fluorzycą (fluorozą zawodową). W badaniach rentgenologicznych obserwuje się obecność ognisk niedowapnienia (osteoporoza) i przewapnienia (osteoskleroza) kości, zatarcie normalnego, beleczkowatego rysun­ku kości i pojawienie się ognisk zwapnienia w miejscach nieprawidłowych.

Zmiany powyższe szczególnie często występują w kręgosłupie, czasami w miednicy, żebrach i innych kościach. Po okresie zmian wstecznych w kościach następują procesy regeneracyjne tkanki kostnej, prowadzące do nieprawidłowego uwapnienia kości, powstawania zwapnienia niektórych kości miękkich, co prowadzi do usztywnienia kręgosłupa, przykurczów, zmniejszenia ruchomości stawów. Zmiany powyższe określane są jako rozsiane stwardnienie kości. Podobne zmiany opisywane są również u osób przyjmujących przez dłuższy czas związki fluoru doustnie, zwłaszcza z wodą pitną.

Występowanie w wielu krajach fluorzycy zębów związane jest, według opinii wielu badaczy, ze spożywaniem wody bogatej w związki fluoru. Objawem tej choroby jest uzębienie o zmienionej barwie i utkaniu szkliwa. Zęby mają plamy matowobiałe lub o zabarwieniu ciemnobrunatnym. Różnią się też od zębów zdrowych kształtem i wielkością. Cechuje je odporność na próchnicę. W podobnych okolicznościach obserwuje się również zmiany u dzieci przed okresem wyrzynania się zębów.

Niebezpieczne dla zdrowia, a nawet życia są uszkodzenia dróg oddechowych przez związki fluoru występujące w powietrzu w postaci gazu lub pyłu. Objawami są: kichanie, duszność, kaszel. W cięższych przypadkach dochodzi do obrzęku płuc i zgonu poprzedzonego drgawkami. Rozpuszczalne w wodzie związki fluoru, a zwłaszcza fluorowodór, działając miejscowo powodują ciężkie oparzenia skóry i błon śluzowych. Większe stężenia fluorowodoru działają znacznie silniej żrąco od chlorowodoru lub kwasu solnego, powodując trudno gojącą się głęboką martwicę.

Metody oceny narażenia. Oceny narażenia na działanie fluorków dokonuje się wykorzystując wyniki oznaczeń fluoru lub jego związków w różnych elementach środowiska (powietrzu, wodzie, żywności), a także w moczu i krwi osób narażonych.

Wartości biologiczne i toksyczne. Najwyższe Dopuszczalne Stężenie (NDS) dla fluoru w środowisku pracy wynosi: 0,05 mg/m³, zaś NDSCh — 0,4 mg/m³, dla fluorków (jako HF) odpowiednio: l mg/m³ i 3 mg/m³, zaś dla fluorowodoru: 0,5 mg/m³ i 4 mg/m³. W powietrzu atmosferycznym dla fluoru (jako suma fluoru i fluorków rozpuszczalnych w wodzie) obowiązują następujące wartości: 30 μg/m³ (stężenia 30-minutowe), 10 μg/m³ (stężenia średniodobowe) i 1,6 (μg/m³ (stężenie średnioroczne).

Dla potrzeb toksykologii przemysłowej przyjmuje się jako dopuszczalne stężenia fluorków w moczu przed rozpoczęciem pracy — 3 mg/g kreatyniny, zaś 7 mg/g kreatyniny w próbkach pobranych pod koniec zmiany roboczej.

Optymalne stężenie w wodzie pitnej wynosi l mg/dm³, akceptowane mogą być wahania w granicach 0,5- 1,5 mg/dm³.

Dawka śmiertelna dla dorosłego człowieka wynosi 3-5 g fluorku sodu.

Chlor

Chlor jest gazem o barwie zielonej, skroplony jest żółtą cieczą. Ma przykry ostry zapach, wyczuwalny w rozcieńczeniu 1:100000. W wodzie dobrze się rozpuszcza, tworząc wodę chlorową (3,1 dm³ Cl₂/dm³ H₂O). Chemicznie jest bar­dzo aktywny, reaguje z metalami i niemetalami, z wodorem tworzy mieszaninę wybuchową.

Występowanie, zastosowanie, narażenie. Chlor gazowy stosowany jest w przemyśle chemicznym do licznych syntez. W przemyśle włókienniczym i papierniczym służy jako środek wybielający. Jest również używany do dezynfekcji wody i ścieków. W 1915 r. został użyty jako pierwszy gaz bojowy.

Mechanizm działania toksycznego. Ostre działanie toksyczne chloru, wystę­pującego w postaci gazowej, jest spowodowane głównie powstawaniem chlorowodoru (kwasu solnego) przy zetknięciu z wilgotnymi błonami śluzowymi lub wilgotną skórą.

Objawy zatrucia. W stężeniu w powietrzu 0,01 mg/dm³ chlor wywołuje podrażnienie błony śluzowej nosa, gardzieli i spojówek. Objawy wzmagają się ze zwiększeniem stężenia. Obserwuje się wówczas odruchy kaszlu, kichania, łzawienie, obfite wydzielanie śliny, a także podrażnienie tchawicy i oskrzeli. Plwocina może zawierać domieszki krwi. Pojawia się ból głowy. Bóle pod mostkiem, duszność, niedomogi krążenia poprzedzają wystąpienie obrzęku płuc i zgon. Stężenia 0,04-0,06 mg/dm³ powietrza są niebezpieczne dla życia, jeśli trwają 0,5-1 h, natomiast śmiertelne są stężenia 0, l - 0,15 mg/dm³ w czasie 0,5-1 h działania. Ostry zapach chloru, wyczuwalny łatwo przy dużym nawet rozcieńczeniu, zapobiega ciężkim i śmiertelnym zatruciom. Duże stężenia chloru powodują również żółte zabarwienie skóry i uszkodzenia, zależnie od stężenia chlor wywołuje kumulację mikrouszkodzeń, np. w drogach oddechowych (nadżerki błon śluzowych nosa i jamy ustnej), uszkodzenia szkliwa zębów, łzawienie oczu itp.

Metody oceny narażenia. Ocena narażenia polega na pomiarach stężenia chloru w powietrzu.

Wartości biologiczne i toksyczne. W powietrzu atmosferycznym Najwyższe Dopuszczalne Stężenie wynosi: 0,1 mg/m³ (stężenie 30-minutowe), 0,03 mg/m³ (stężenie średniodobowe), 0,0043 mg/m³ (stężenie średnioroczne).

Najwyższe Dopuszczalne Stężenie dla warunków przemysłowych wynosi 1,5 mg/m³ lub 9 mg/m³ (dopuszczalne stężenie chwilowe).

Chlorowodór, kwas solny i jego sole

Chlorowodór jest bezbarwnym gazem, dobrze rozpuszczalnym w wodzie. Roztwór wodny to mocny kwas zwany kwasem solnym. Stężony kwas (39%) dymi na powietrzu. Sole kwasu solnego dobrze rozpuszczają się w wodzie, z wyjątkiem PbCl₂, A1C1₃, Hg₂Cl₂, T1C1, AgCl.

Występowanie, zastosowanie, narażenie. Chlorowodór ma szerokie zastoso­wanie w przemyśle chemicznym do syntezy związków organicznych i nieorganicz­nych. Sole kwasu solnego mają duże zastosowanie w przemyśle i życiu codziennym. Najbardziej popularne chlorki (sodu, potasu, wapnia, magnezu) nie są niebezpieczne dla zdrowia. Zatrucia nimi zdarzają się tylko w wyjątkowych okolicznościach.

Mechanizm działania toksycznego. Chlorowodór jest gazem drażniącym. W kontakcie z wodą, jako kwas solny, działa żrąco na błony śluzowe dróg oddechowych, spojówki i skórę. W dużych stężeniach wywołuje zmiany zapalne i martwicze dróg oddechowych, kończące się obrzękiem płuc i zgonem. Niebez­pieczne dla życia są stężenia 1,5-2,0 mg/dm³, gdy czas narażenia wynosi 0,5 h. Mniejsze stężenia chlorowodoru w czasie długotrwałego narażenia powodują przewlekły nieżyt dróg oddechowych, owrzodzenie błony śluzowej nosa nawet z perforacją przegrody nosowej.

Anion chlorkowy nie jest praktycznie toksyczny, natomiast zatrucia mogą wystąpić wówczas, gdy kationem jest szkodliwy metal, np. bar, rtęć, lub po doustnym podaniu dużych ilości innych chlorków, np. chlorku sodu, potasu. Dzienne zapotrzebowanie człowieka na sól kuchenną (chlorek sodowy) wynosi 10-15 g. Znacznie większe ilości powodują występowanie zaburzeń izotonii i izosomii, co może nawet spowodować zgon. Tego rodzaju wypadki notowano po omyłkowym podaniu niemowlętom chlorku sodu zamiast glukozy.

Objawy zatrucia. Objawami zatrucia są sztywność mięśni, śpiączka z po­głębionym oddechem i objawy uszkodzenia mózgu. W Chinach notowano śmiertelne zejścia samobójcze po spożyciu 250-500 g soli kuchennej. W badaniach izo­topowych wykazano, że po 24 h 60% podanej dawki znajduje się w przestrzeni międzykomórkowej (wartość prawidłowa 9%), 25 - 30% w komórkach, zaś 10-15% w tkance kostnej. Znane są również przypadki miejscowego działania drażniącego na błonę śluzową nosa u osób zatrudnionych przy rozdrabnianiu i pakowaniu soli. Roztwory soli kuchennej mogą również powodować uszkodzenie skóry rąk, trudno gojące się owrzodzenia w okolicach paznokci. Zmiany takie obserwuje się u robotników zatrudnionych w przetwórniach ryb.

Metody oceny narażenia. Ocena narażenia na szkodliwe działanie chloro­wodoru jest dokonywana przez oznaczenia jego stężenia w powietrzu.

Wartości biologiczne i toksyczne. NDS w środowisku pracy wynosi 5 mg/m³, zaś Najwyższe Dopuszczalne Stężenie Chwilowe 7 mg/m³. NDS w powietrzu atmo­sferycznym: 0,2 mg/m³ (30-minutowe), 0,1 mg/m³ (średniodobowe), 0,025 mg/m³ (średnioroczne).

Toksyczność metali

Wśród wielu związków toksycznych dla człowieka na szczególną uwagę zasługują metale ciężkie, takie jak: ołów, kadm, rtęć i inne. Nawet minimalne stężenie substancji toksycznych w organizmie powoduje zaburzenia metaboliczne, zmniejszenie wydolności organizmu, osłabienie procesów immunologicznych, enzymatycznych, co w efekcie prowadzi do wielu chorób, a nawet może stać się przyczyną śmierci.

Wraz z rozwojem przemysłu zwiększyło się zastosowanie metali, zwłaszcza w takich gałęziach, jak: przemysł metalurgiczny, wydobywczy, elektrotechniczny, chemiczny i inne. Spowodowało to nie tylko większe narażenie ludzi w nich zatrudnionych, lecz także zwiększyło narażenie populacji generalnej, zamieszkałej w pobliżu rejonów przemysłowych. Żywność, powietrze atmosferyczne, woda z tych terenów, okazały się głównymi źródłami narażenia człowieka na działanie różnych metali i metaloidów. Niektóre z nich mają ważne znaczenie dla organizmu i nazywane są pierwiastkami niezbędnymi. Spełniają one jednak tę funkcję tylko w określonych stężeniach w organizmie. Są dostarczane głównie z pożywieniem i wodą.

Istotną rolę w rozwoju i funkcjonowaniu organizmu odgrywają takie pierwiastki, jak: żelazo, cynk, miedź, wapń, magnez. Nie można również nie wymienić: arsenu, chromu, kobaltu, manganu, molibdenu, niklu, selenu, wanadu, których organizm wymaga w dużo mniejszych ilościach. Inne metale, jak: rtęć kadm, ołów, należą do grupy związków toksycznych, które nie są niezbędne dla organizmu. Są one przyczyną zatruć ostrych i przewlekłych zarówno przemys­łowych, jak i środowiskowych.

Stężenie takich pierwiastków, jak: glin, wanad, tytan, chrom, stront, ołów, kadm z biegiem lat życia człowieka zwiększa się w różnych tkankach i w przypadku zwiększonego narażenia może ujawnić swoje działanie toksyczne. Alkilowe połączenia metali, ze względu na swoje właściwości lipofilne, są łatwo transportowane przez błony komórkowe tkanek.

Zmiany w syntezie białka i zaburzenia wytwarzania ATP są podstawowymi działaniami szkodliwymi, które powodują metale, uszkadzając błony komórkowe, błony organelli komórkowych (mitochondriów, lizosomów i jąder). Większość metali reaguje z grupami sulfhydrylowymi, karboksylowymi i fosforowymi różnych ligandów biologicznych.

Zmiany procesów metabolicznych w organizmie pod wpływem metali ujawniane są w postaci skutków biochemicznych lub klinicznych, których występowanie jest związane z krytycznym stężeniem pierwiastków w narządach.

Uszkodzenie układów: pokarmowego, oddechowego, nerwowego, krążenia i krwiotwórczego, a także nerek, stwierdzane u ludzi i zwierząt, występują po zatruciach ostrych i przewlekłych.

Niektóre pierwiastki wykazują także działanie rakotwórcze.

Arsen (As), liczba atomowa 33, m. atom. 74,92

Pierwiastek ten należy do grupy V układu okresowego. Może występować na różnych stopniach utleniania od +3 do +5.

Występowanie, zastosowanie, narażenie. Arsen występuje w ponad 160 minerałach. Do najczęściej spotykanych zalicza się: aurypigment (As₂S₃), realgar AsS), arsenolit (AsO₆) i arsenopiryt (FeAsS). Występuje też w postaci arsenków arsenosiarczków metali ciężkich (Fe, Ni, Co, Cu).

Metaliczny arsen otrzymuje się przez redukcję rud tlenkiem węgla lub przez bezpośrednie ogrzewanie. Otrzymywany jest również ubocznie przy wydobywaniu złota, kobaltu, niklu, cynku i miedzi.

Związki arsenu stosowane są głównie w rolnictwie i leśnictwie (herbicydy, defolianty — arseniany ołowiu i wapnia, arsenian sodu, a także organiczne połączenia arsenu). Arseniany miedzi, sodu i cynku są stosowane jako środki konserwujące drewno. Związki te z drewnem tworzą nierozpuszczalną w wodzie warstwę ochronną. Ponadto stosowane są w produkcji szkła, barwników i chemicznych środków bojowych, arsen jest dodawany do wielu stopów jako środek zwiększający twardość i żaroodporność.

Arsen jest pierwiastkiem szeroko rozpowszechnionym w środowisku człowieka. Żywność produkowana w pobliżu hut miedzi może zawierać 100-2500 μg As/g, a stosowanie herbicydów i defoliantów, zawierających arsen, powoduje stężenie tego pierwiastka nawet do 700 μg/g produktów spożywczych. Duże stężenia arsenu znajdowane są w rybach i skorupiakach (do ponad 100 μg/g).

Stężenia arsenu w wodzie na ogół wynoszą 10 μg/dm³, ale w niektórych regionach świata zawartość arsenu w wodzie może wynosić ponad 3 mg/dm³.

Losy w organizmie. Dzienne pobranie arsenu przez człowieka waha się granicach 10-370 μg. Nieorganiczne związki arsenu trójwartościowego, dobrze rozpuszczalne w wodzie, wchłaniają się z przewodu pokarmowego człowieka w 45 - 95%, organiczne związki arsenu z wydajnością 75-85%. Wchłanianie arsenu z układu oddechowego zależy od właściwości chemicznych, postaci i rozmiaru cząstek występujących w powietrzu. Badania na zwierzętach wykazały, że arsenowodór wchłania się w 60%.

Wchłanianie arsenu w organizmie zależy także od stopnia utlenienia arsenu: po podaniu arseninu sodu wchłanianie jest większe niż po podaniu arsenianu. Arsen w organizmie ulega biotransformacji u ludzi i zwierząt. Wydalanie arsenu następuje z kałem, moczem, potem, mlekiem, jest on znajdowany we włosach i skórze. Arsen trójwartościowy w organizmie utlenia się do arsenu pięciowartościowego i jest metylowany, natomiast arsen pięciowartościowy redukuje się do arsenu trójwartościowego i również jest metylowany, As⁵⁺ łącząc się z glutationem przechodzi do As³⁺, który ulega metylacji.

Produkty metylacji: kwas metyloarsenowy (MMA) i kwas dimetyloarsenow (DMA) oraz nieorganiczny arsen (As-i) są wydalane z moczem.

Arsen kumuluje się w tkankach bogatych w keratynę, takich jak włosy, paznokcie i skóra, oraz w nabłonku przewodu pokarmowego. Odkłada się także w łożysku. Grupy sulfhydrylowe wiążą trójwartościowy arsen.

Nieorganiczne związki arsenu wydalają się głównie przez nerki, niewielkie ilości wydalają się z kałem lub innymi drogami.

Mechanizm działania toksycznego. Arsen i jego nieorganiczne związki mogą być przyczyną powstawania nie tylko nowotworów układu oddechowego i skóry lecz także zmian nowotworowych innych narządów.

Nieorganiczne związki arsenu uszkadzają procesy metaboliczne komórek wątroby oraz nerek. Inhibicja enzymów, odpowiedzialnych za te procesy, występuje po zablokowaniu przez arsen grup sulfhydrylowych białek. Bardzo ważną rolę odgrywa inhibicja enzymów NAD-zależnych.

Zatrucia ostre. Spośród nieorganicznych związków arsenu bardzo dużą toksycznością wyróżnia się arsenowodór (AsH₃).

Charakterystycznymi objawami zatrucia arsenowodorem są bóle brzucha, krwiomocz i żółtaczka. Pierwszymi objawami, pojawiającymi się 2-24 h od zatrucia, są bóle i zawroty głowy, trudności w oddychaniu. Żółtaczka pojawia się po 2-48 h.

Dobrze udokumentowane są przypadki ostrych i podostrych zatruć tritlenkiem arsenu. Objawy mogą pojawić się już po kilku minutach lub godzinach, zależnie od dawki i formy przyjęcia As₂O₃. Obserwowane są przede wszystkim objawy ostrego nieżytu żołądkowo-jelitowego, prowadzące do zaburzeń wodno-elektrolitowych i zapaści. Wskutek porażeń i uszkodzeń drobnych naczyń krwionośnych skóra jest bladoszara. Następuje spadek ciśnienia krwi. Obserwuje się także niedokrwistość, leukopenię i zaburzenia ze strony układu nerwowego.

Dawka 70-300 mg tritlenku arsenu uważana jest za przeciętną dawkę śmiertelną dla ludzi, są jednak przykłady przeżycia po doustnym przyjęciu 500 mg tritlenku arsenu.

W przypadku zatrucia inhalacyjnego obserwuje się znaczne uszkodzenie błon śluzowych układu oddechowego (nosa, gardła, oskrzeli), oczu (zapalenie spojówek) odsłoniętych partii skóry.

Zatrucia przewlekłe. Zmiany skóry i błon śluzowych, uszkodzenie nerwów obwodowych w postaci polineuropatii, rogowacenie naskórka stóp i dłoni, zmiany zapalne skóry z owrzodzeniem. Ponadto występuje perforacja przegrody nosowej. Brodawkowate zrogowacenia skóry mogą przekształcić się po latach w zmiany nowotworowe. Charakterystyczne jest występowanie poprzecznych białych linii na płytkach paznokciowych. Obserwuje się często niedokrwistość, zaburzenia ze strony układu pokarmowego i zmniejszenie masy ciała. Występują objawy niedomogi krążenia obwodowego w wyniku uszkodzenia naczyń krwionośnych.

Działania odległe. Badania epidemiologiczne dostarczyły dostatecznie dużo dowodów, aby stwierdzić, że nieorganiczne związki arsenu wykazują działanie rakotwórcze u ludzi. Udowodniono, że po długoletnim narażeniu inhalacyjnym znacznie się zwiększa zapadalność na raka płuc, natomiast po doustnym przyj­mowaniu związków arsenu obserwowano głównie objawy raka skóry.

Zmiany skórne, charakterystyczne dla przewlekłego zatrucia arsenem, stwier­dzono u pracowników zatrudnionych przy produkcji insektycydów (arseniany ołowiu i wapnia), wśród plantatorów winogron, a także przy wydobywaniu złota i w hutnictwie metali nieżelaznych.

W grupie osób zażywających przez wiele lat płyn Fowlera (lek używany w leczeniu niedokrwistości zawierający ok. 1% arsenu) częstotliwość występowania raka skóry zależna była od dawki skumulowanej. Raka skóry po łącznym zażyciu arsenu w dawce 1,5 g stwierdzono u 5%, 6 g u 10% i 7,6 g u ponad 20% badanych osób. Obserwowany był również mięśniak naczyniowy lub śródbłoniak krwionośny wątroby u osób zażywający płyn Fowlera lub pijących napoje zanieczyszczone arsenem. Nowotwory pojawiały się po upływie 17-28 lat od chwili pierwszego kontaktu z arsenem i po zażyciu 5 - 20 g arsenu.

Zwiększoną umieralność z powodu raka płuc obserwowano wśród robotników narażonych na nieorganiczne związki arsenu przy produkcji pestycydów, wydoby­waniu złota i w hutnictwie metali nieżelaznych, szczególnie miedzi.

Z raportu Europejskiego Regionalnego Biura WHO [1985] wynika, że zawodowe narażenie na arsen w stężeniu 50 μg/m³ przez więcej niż 25 lat powoduje3-krotne zwiększenie liczby zgonów z powodu raka płuc.

Wartości biologiczne i toksyczne. Ocenę narażenia na arsen i jego związki nieorganiczne można przeprowadzić na podstawie stężeń tego pierwiastka w powie­trzu, a także na podstawie stężenia w materiale biologicznym, zwłaszcza we włosach lub w moczu.

Zakres fizjologicznych stężeń arsenu we krwi wynosi 0,002-0,06 mg/kg, moczu 0,01-0,06 mg/dm³ i włosach 0,01-0,81 mg/kg. U osób nie narażonych stosunek stężeń arsenu w krwinkach czerwonych do osocza wynosi ok. l, natomiast u narażonych wzrasta i może osiągać wartość 3.

Stężenie arsenu we włosach stanowi dogodny wskaźnik oceny narażenia na arsen wchłonięty z przewodu pokarmowego. W przypadku narażenia na arsen drogą inhalacyjną stężenie arsenu we włosach wskazuje na narażenie, natomiast nie pozwala ocenić jego wielkości, ponieważ trudno jest wykluczyć zewnętrzne zanieczyszczenie włosów tym metalem.

We włosach osób zawodowo narażonych na arsen (np. w hutach) stwierdza się bardzo duże jego stężenia, sięgające 64-500 mg/kg.

We włosach pacjentów leczonych płynem Fowlera stwierdzono stężenia arsenu 10-40 mg/kg, zależnie od okresu przyjmowania leku.

Z danych epidemiologicznych należy wnioskować, że stężenie arsenu 200 μg/dm³ moczu jest wartością wręcz niebezpieczną dla ludzi zawodo narażonych na arsen, nawet w okresie krótszym niż 25 lat.

Wartość Najwyższego Dopuszczalnego Stężenia (NDS) w Polsce ustalona dla nieorganicznych związków arsenu wynosi 50 μg/m³

Chrom (Cr), liczba atom. 24, m. atom. 51,996. Rozpuszcza się w rozcieńczonym kwasie siarkowym i solnym oraz stężonym kwasie azotowym. Jest to metal bardzo twardy, srebrzystoszary o błękitnym odcieniu. Może występować w stanach utlenienia od - 2 do +6, ale głównie na +3 i +6 stopniu utlenienia.

Występowanie, zastosowanie, narażenie. Najważniejszym źródłem chromu jest ruda chromowa (chromit). Złoże to o największym stopniu czystości zawiera do 55% tlenku chromu (Cr₂O₃). Stężenie chromu w wodzie rzek i jezior najczęściej wynosi 1-10 μg/dm³ w wodzie morskiej 0,1-5 μg/dm³, w glebie waha się od ilości śladowych do 100 μg/kg. Zawartość chromu w powietrzu atmosferycznym rejonów miejskich wynosi zwykle w granicach 10-50 ng/m³.

Związki chromu są stosowane do produkcji barwników, garbników, cementu, a także w galwanizacji. Zakłady przemysłowe, które spalają paliwa płynne lub różnego rodzaju odpady, są źródłem chromu w powietrzu i wodzie.

Prawie cały chrom sześciowartościowy obecny w środowisku pochodzi z działalności człowieka. Powstaje on w przemysłowym procesie utleniania rud chromu oraz ze spalania paliw, drewna, papieru itd. Na szóstym stopniu utlenienia związki chromu są względnie trwałe w powietrzu i czystej wodzie. W kontakcie ze związkami organicznymi pochodzącymi z materiału biologicznego, gleby i wody chrom redukuje się do trzeciego stopnia utlenienia.

Obecnie uznaje się, że biologiczne znaczenie mają połączenia chromu na zerowym, drugim, trzecim i szóstym stopniu utlenienia. Skutki działania związków na trzecim i szóstym stopniu utlenienia są tak zasadniczo różne, że należy bezwzględnie rozpatrywać te związki oddzielnie.

Związki chromu sześciowartościowego również w życiu codziennym stanowią jedno z częstszych źródeł powodujących uczulenia (chromowana skóra, zapałki, popiół, kleje, farby chromowe, środki wybielające). Obecność związków chromu w środkach piorących może być przyczyną wyprysku uczuleniowego.

Losy w organizmie. Chrom trójwartościowy jest niezbędny do zachowa­nia prawidłowego metabolizmu glukozy u ludzi i zwierząt. Wchodzi w skład czyn­nika (lub czynników) określonego mianem czynnika tolerancji glukozy (GTF, Glucose Tolerance Factor). Metal ten spełnia również istotną funkcję w metabo­lizmie niektórych białek i lipidów, a zwłaszcza cholesterolu. Wchodzi też w skład enzymów (np. trypsyny), występuje w niektórych kwasach rybonukleinowych, tromboplastycznie przyspieszając krzepnięcie krwi, zwiększa aktywność β-glukuronidazy.

Opisywano przypadki zaburzeń na skutek niedoborów chromu trójwartoś­ciowego u ludzi. Początkowym objawem niedoboru jest zmniejszenie aktywności insuliny, a zarazem zmniejszenie tolerancji glukozy. Dalsze objawy to: ogólne osłabienie, ograniczenie wzrostu, zaburzenia w metabolizmie białek oraz zmiany w układzie krążenia. Dzienne pobieranie chromu przez dorosłego człowieka mieści się w granicach 60-290 μg. Najwięcej chromu zawiera żywność o dużej zawartości białka zwierzęcego i roślinnego.

Chrom trójwartościowy słabo wchłania się z przewodu pokarmowego (ok. 1% dawki). Wydajność wchłaniania chromianów u zwierząt też jest niewiele większa i wynosi np. u szczurów ok. 3-6%. Dzieje się tak prawdopodobnie dlatego, że sok żołądkowy redukuje chrom sześciowartościowy do słabo wchłanianego chromu trójwartościowego.

Rozmieszczenie chromu w organizmie jest prawdopodobnie związane z mniej­szą przepuszczalnością błon biologicznych dla chromu trójwartościowego, niż dla sześciowartościowego z równoczesnym wiązaniem powstającego chromu trójwar­tościowego z makrocząsteczkami. Wszystkie związki chromu, z wyjątkiem chromianów, są szybko usuwane z krwi. Chrom podany doustnie gromadzi się w wątrobie i nerkach.

Duże stężenia chromu, stwierdzane w płucach ludzi narażonych na ten metal, wskazują, że co najmniej część chromu magazynowana jest w tym narządzie w formie związków nierozpuszczalnych. Związki chromu (sodu, cynku i ołowiu) powodują kumulację tego metalu w śledzionie i szpiku kostnym, a w przypadku chromianu sodowego i cynkowego znaczne ilości chromu gromadzą się również w wątrobie i nerkach.

Wiązanie chromu z elementami krwi i transport chromu przez krew zależy głównie od wartościowości. Chrom sześciowartościowy łatwo przenika przez błony krwinek czerwonych i po zredukowaniu do chromu trójwartościowego łączy się z hemoglobiną. Rozpuszczalne w wodzie chromiany mogą być transportowane z krwinkami zanim nastąpi ich redukcja.

Związki chromu trójwartościowego i sześciowartościowego łatwo przenikają przez skórę. Ustalono, że wchłanianie (godzina/cm² skóry) dla chromu trójwartoś­ciowego wynosi 315-330 mmol, a dla chromu sześciowartościowego jest ok. 2 razy większe.

Główną drogą wydalania chromu z organizmu jest mocz.

Mechanizm działania toksycznego. Związki chromu, poza uszkodzeniem układu oddechowego, przewodu pokarmowego i zmianami skórnymi, wykazują działanie rakotwórcze, mutagenne, embriotoksyczne i teratogenne.

Działanie toksyczne jest ściśle związane z utleniającymi właściwościami chromu sześciowartościowego. Udowodniono, że w redukcji chromu sześciowartoś­ciowego do trójwartościowego biorą udział cytochromy P-450 i Cyt-b₅, a także krwinkowy glutation. Chrom wykazuje powinowactwo do wielu enzymów, pobudza­jąc lub hamując katalizowane przez nie reakcje. Wewnątrz komórek, przy udziale enzymów NADPH-zależnych, następuje redukcja chromu sześciowartościowego do trójwartościowego, który można nazwać końcowym karcynogenem, ponieważ właśnie ta postać chromu tworzy trwałe kompleksy z różnorodnymi cząsteczkami, m.in. z DNA. Połączenia takie, prowadzące do uszkodzeń DNA, mogą powodować powstawanie działań mutagennych, ujawniających się w postaci złośliwych nowo­tworów. Słuszność takiego mechanizmu działania rakotwórczego potwierdzają wyniki badań, wykazujące, że silniejszym działaniem rakotwórczym charakteryzują się trudno rozpuszczalne związki chromu sześciowartościowego, które w przeci­wieństwie do związków dobrze rozpuszczalnych, a więc łatwo usuwanych, pozostają długo w tkance, do której się dostały i mają większe możliwości oddziaływania na makrocząsteczki.

Chrom sześciowartościowy może być uznany za prokarcynogen łatwo przedo­stający się i rozmieszczający w organizmie, gdyż łatwo przenika przez błony biologiczne.

Procesy redukcji chromu sześciowartościowego do trójwartościowego, za­chodzące wewnątrz komórek, mogą być uznane za aktywację właściwości rakotwór­czych chromu, zwiększają bowiem prawdopodobieństwo oddziaływania chromu trójwartościowego na DNA

Chrom wykazuje interakcje z wieloma istotnymi dla prawidłowego funkcjo­nowania organizmu biologicznie aktywnymi substancjami. Należą do nich substan­cje tworzące z chromem trójwartościowym kompleksy, umożliwiające dyfuzję tych jonów, np.: pirofosforany, metionina, seryna, glicyna, leucyna, lizyna i prolina.

Tworzenie trwałych kompleksów z białkami i zdolność wytrącania białek uznano za mechanizm miejscowego, szkodliwego działania chromu na skórę i błony śluzowe.

Zatrucie ostre. Dane doświadczalne wskazują na bardzo dużą rozbieżność minimalnej dawki letalnej w zależności od gatunku zwierzęcia i rodzaju związku. Za najbardziej toksyczny należy uznać chromian potasu, a za najmniej toksyczny octan chromu. Większą toksyczność związków chromu sześciowartościowego niż chromu trójwartościowego stwierdzono także w badaniach na myszach. Zatrucia ostre związkami chromu u ludzi obserwowano w przypadkach samobójczego lub przypadkowego przyjęcia związków chromu doustnie. Szacuje się, że śmiertelna dawka rozpuszczalnych chromianów dla człowieka wynosi ok. 5 g. dwuchromianu potasowego 6-8 g, a kwasu chromowego l -2 g. Objawy kliniczne ostrego zatrucia związkami chromu charakteryzują się silnymi bólami brzucha, wymiotami i krwawą biegunką. Występuje ciężkie uszkodzenie nerek, z krwio­moczem prowadzącym do bezmoczu i mocznicy, obserwuje się owrzodzenie przewodu pokarmowego.

Zatrucia przewlekłe powstają w warunkach narażenia zawodowego. Charak­teryzują się zaburzeniami układu oddechowego, zmianami skórnymi i zaburzeniami przewodu pokarmowego.

Już od pierwszych dni zatrudnienia w niewłaściwych warunkach higienicz­nych przy elektrolitycznym chromowaniu, gdzie czynnikiem narażenia jest głównie aerozol kwasu chromowego, pracownicy skarżą się na kaszel i wyciek śluzowo--ropny z nosa. W miarę przedłużania czasu zatrudnienia nasilają się objawy podrażnienia głównych dróg oddechowych (krwawienie z nosa, suchość w gardle, chrypa), łzawienie oczu, bóle i zawroty głowy, bezsenność, nerwowość, bóle w jamie brzusznej, biegunka i wymioty.

Notowano przypadki owrzodzeń po 2 tygodniach, a perforacji przegrody nosowej po 2 miesiącach u ludzi narażonych zawodowo na stężenie związkom chromu l mg/m³.

Ekspozycja inhalacyjna na pył chromianów i dymy kwasu chromowego może wywoływać u ludzi dychawicę oskrzelową.

Kwas chromowy i roztwory innych związków chromu sześciowartościowego przy bezpośrednim kontakcie wywołują u pracowników garbarni, galwanizerni, zakładów produkujących chromiany i barwniki chromowe, wrzody na skórze, tzw. dziury chromowe. Powstają one przeważnie u nasady paznokci, na kłykciach stawów paliczkowych dłoni, między palcami u rąk, a także na skórze przedramion. Czasami wrzody te bywają bolesne, a proces gojenia przebiega bardzo wolno.

Uczulenie na związki chromu bywa często przyczyną wyprysku zawodowego u galwanizerów, pracowników przemysłu graficznego, malarzy antykorozyjnych, pracowników przemysłu skórzanego i tłuszczowego. Najczęściej obserwowano objawy w postaci obrzęku powiek, pokrzywowych rumieni, grudek obrzękowych i wysiękowych. Zmiany występują najczęściej na twarzy, szyi, przedramionach, ramionach, przegubach dłoni i palców.

Działanie drażniące cementu i silnie zasadowe oddziaływanie zaprawy cementowej powodują uszkodzenie mechanizmów obronnych skóry i przyczyniają się do powstawania uczulenia na śladowe ilości chromu zawarte w cemencie. Występowanie wyprysku cementowego zwiększa się znacznie wśród pracowników małych zakładów. W cementowniach i w wielkich zakładach budowlanych, w których przygotowywanie zapraw cementowych jest zmechanizowane i ograni­czone jest bezpośrednie stykanie się robotników z cementem, liczba przypadków uczuleń kontaktowych jest mniejsza.

Działania odległe. Redukcja chromu (VI) w obrębie jądra komórkowego oraz powstawanie kompleksów chromu (III) sugeruje, że chrom (III) może być uważany za końcową formę mutageniczną chromu. Trójwartościowy chrom jest obecny w RNA i prawdopodobnie ma wpływ na trwałość jego struktury.

Wyniki badań prowadzone na zwierzętach doświadczalnych wskazują, że związki chromu sześciowartościowego, szczególnie te o małej rozpuszczalności, mogą wywoływać raka płuc. Badania mutagenności dowiodły przekonująco, że chrom sześciowartościowy jest aktywny genetycznie. Stwierdzono tworzenie się mikrojąderek w limfocytach krwi obwodowej u robotników narażonych na chrom sześciowartościowy. Chrom szybko przedostaje się przez łożysko i gromadzi się w organizmie płodu, powodując różnorodne wrodzone wady rozwojowe, takie jak: rozszczep podniebienia, przepukliny, zmiany w kościach czaszki.

Badania epidemiologiczne z ostatnich 30 lat wykazały zwiększoną liczbę przypadków nowotworów złośliwych, zwłaszcza układu oddechowego, u ludzi zawodowo narażonych na związki chromu sześciowartościowego. Na podstawie badań przeprowadzonych w latach 1950 - 1952 oszacowano, że wśród narażonych na chromiany występuje średnio ok. 25-krotne zwiększenie śmiertelności. Czas między pierwszą ekspozycją na chromiany a diagnozą stwierdzającą nowotwór szacowany jest na ok. 15-17 lat.

Chrom sześ­ciowartościowy został uznany za jeden z najgroźniejszych czynników rakotwórczych.

Wartości biologiczne i toksyczne. Największe fizjologiczne stężenie chro­mu u ludzi występuje we włosach. Duże stężenia tego metalu znajdują się też w płucach, zwłaszcza w górnych płatach. Inne narządy zawierają mniejsze stężenia chromu (wątroba i nerki). Stężenie chromu we wszystkich tkankach zmniejsza się od mo­mentu narodzin do ok. 10 roku życia, jedynie w płucach obserwuje się kumulację tego metalu przez cały okres życia. Fizjologiczne stężenia chromu w moczu oceniane są średnio na 0,4-0,7 μg/dm³, ale notowane były także wartości l -2 μg/dm³.

Cynk (Zn), m. atom. 65,38. Należy do II grupy układu okresowego. Jest srebrzystym metalem o niebieskawym odcieniu. Rozpuszcza się w kwasach i mocnych zasadach, występuje na +2 stopniu utlenienia.

Występowanie, zastosowanie, narażenie. W przyrodzie cynk występuje w postaci minerałów.

Tlenek cynku (ZnO) w przyrodzie występuje jako minerał cynkit. Otrzymywa­ny jest przez spalanie par cynku oraz przez prażenie niektórych związków cynku. W postaci dymu występuje w czasie wytapiania, odlewania metalu i jego stopów, podczas spawania i cięcia palnikiem acetylenowym, a także w trakcie galwanizowania.

Cynk uwalniany jest do środowiska w postaci pyłów z hut cynku, wokół których notuje się duże stężenie tego metalu w glebach, osiągające wartości 10-80 mg/kg. Istotnym źródłem zanieczyszczeń środowiska cynkiem jest spalanie węgla, ropy naftowej i jej produktów. Spalanie stałych odpadów komunalnych może wprowadzić ok. 75% cynku do powietrza atmosferycznego aglomeracji miejskich. Również ścieki komunalne zawierają na ogól znaczne ilości cynku. Ze względu na łatwą rozpuszczalność cynk zawarty w zwałowiskach odpadów górniczych i przemy­słowych przedostaje się często do wód gruntowych.

Stosowanie odpadów komunalnych i przemysłowych w rolnictwie powoduje nagromadzenie cynku w powierzchniowych warstwach gleby. Dodatkowym źródłem tego metalu w glebach są niektóre preparaty ochrony roślin, a także nawozy fosforowe.

Cynk znajduje szerokie zastosowanie, głównie jako składnik stopów, powłok antykorozyjnych, w odlewnictwie ciśnieniowym, galwanizacji stali, przemyśle poligraficznym, okrętowym. Stosowany jest w produkcji urządzeń elektrycznych, przemyśle narzędziowym, metalowym, oświetleniowym. Cynk metaliczny stosowa­ny jest w niektórych ogniwach galwanicznych (elektrody), do wyrobu klisz drukarskich oraz w syntezie półproduktów dla przemysłu barwników.

Tlenek cynku znajduje zastosowanie jako biały pigment (tzw. biel cynkowa) de wyrobu farb i emalii. Ponadto służy jako katalizator w syntezie metanolu. Używany jest w lecznictwie jako łagodny środek ściągający i antyseptyczny. Znajduje również zastosowanie w przemyśle gumowym, kosmetycznym, tekstylnym, papierniczym i ceramicznym. Chlorek cynkowy (ZnCl₂) stosowany jest w procesach wulkanizacyj­nych, rafinacji olejów, przy produkcji barwników i środków odkażających.

Ekspozycja na dymy tlenku cynku stanowi potencjalne ryzyko narażenia w miejscach jego produkcji (huty cynku, produkcja mosiądzu, wytapianie i galwanizacja).

Losy w organizmie. Cynk jako pierwiastek niezbędny w organizmie czło­wieka spełnia kilka podstawowych funkcji metabolicznych. Duże dawki cynku powodują uszkodzenie wielu procesów biochemicznych. Następuje odkładanie tego metalu w nerkach, wątrobie, gruczołach płciowych. Okres półtrwania cynku waha się w granicach 162-500 dni. Wchłanianie cynku z przewodu pokarmowego u ludzi waha się w granicach 58-77%, jest bardzo zmienne i zależy od wielu czynników m.in. od obecności metali toksycznych, a także rodzaju pożywienia. Źródłem cynku dla człowieka jest pożywienie, z którego pobierane jest ok. 95% całkowitej dawki należnej (10-15 mg dziennie).

Wchłonięty cynk początkowo gromadzi się w wątrobie, gdzie tworzy kom­pleksy z różnymi białkami. W osoczu transportowany jest głównie jako kompleks: albuminowo-cynkowy, cynkowo-makroglobulinowy oraz, w niewielkich ilościach, jako kompleks o małej masie cząsteczkowej — metalotioneina. W organizmie człowieka znajduje się ok. 2 g cynku, a zawartość jego wynosi w mięśniach 60% kościach 20% i skórze 10- 15% w odniesieniu do ogólnej zawartości w organizmie

Cynk u człowieka wydalany jest głównie z kałem (70-80%). Wydalanie cynku z moczem gwałtownie się zwiększa, jeżeli połączenie cynku w osoczu jest słabo związane z frakcją albumin, lub jeżeli cynk występuje w połączeniu z małocząsteczkowymi kompleksami. Wzmożone wydalanie cynku z moczem występuje u ludzi z zaburzeniami funkcji nerek. Wykazano ważną rolę nerek w utrzymaniu homeostazy cynku w organizmie.

Mechanizm działania toksycznego. Cynk w organizmach zwierzęcych współdziała w procesach metabolicznych z innymi niezbędnymi metalami (Cu, Fe i Ca) i powoduje różne zaburzenia w układzie krążenia, a także może powodować zaburzenia psychiczne. Prawdopodobnie zaburzenia metabolizmu metali niezbęd­nych dla organizmu człowieka pod wpływem cynku mogą być jedną z najważniej­szych przyczyn jego toksyczności u człowieka i zwierząt.

Zatrucie ostre. Związki cynku podawane doustnie uważa się za mało toksyczne. Dawka toksyczna chlorku cynkowego dla szczura, myszy i świnki morskiej mieści się w granicach 200-300 mg/kg mc. Wdychanie świeżo wytworzonych dymów, zawierających tlenek cynku w stężeniach powyżej 15 mg/m³, powoduje wystąpienie choroby przypominającej grypę, znanej jako „gorączka odlewników".

Mechanizm jej powstawania nie jest wyjaśniony. Przypuszcza się, że małe cząstki tlenku cyku (ZnO) wnikają do pęcherzyków płucnych oraz krwi i tworzą z białkami krwinek białych związki o właściwościach pirogennych. Objawy chorobowe pojawiają się nagle, zwykle 4-12 h po zakoń­czeniu ekspozycji i mogą wystąpić po pierwszym kontakcie z dymami. Choroba zaczyna się objawami podrażnienia górnych dróg oddechowych, bólami głowy, mięśni i stawów, uczuciem rozbicia i osłabienia. Następnie pojawia się wysoka gorączka i leukocytoza, bóle w klatce piersiowej, dreszcze, poty. Objawy ustępują samoistnie w ciągu 24-48 h.

Większość specjalistów wyraża pogląd, że występowanie objawów „gorączki odlewników" u ludzi zawodowo narażonych na dymy tlenku cynku jest stosunkowo nieszkodliwe. Objawy te pojawiają się na krótko, nie powodują następstw w postaci chronicznego uszkodzenia organizmu. Sugeruje się także, że objawy występujące u ludzi narażonych na tlenek cynku mogą również pochodzić od substancji towarzyszących. W przypadku narażenia zawodowego na tlenek cynku należy liczyć się z faktem, że oprócz tego związku w powietrzu występują również inne metale (As, Cd, Mn, Pb, Be, Sb, Hg, Ni, Co) znacznie bardziej toksyczne od cynku.

Zatrucie przewlekłe. U ludzi narażenie na długotrwałe działanie pyłu cynkowego i tlenku cynku powoduje podrażnienie dróg oddechowych, objawy „gorączki odlewników", za­burzenia funkcjonowania przewodu pokarmowego oraz niedokrwistość. Ponadto stwierdza się bezsenność, upośledzenie pamięci, zaburzenia słuchu i nadmierną potliwość. Występują skłonności do zapalenia górnych dróg oddechowych oraz zwiększona jest próchnica zębów. Istnieją również doniesienia opisujące wymioty i nieżyt żołądka, spowodowane połykaniem pyłu, zawierającego związki cynku.

Chlorek cynku (ZnCl₂) działa miejscowo drażniąco na skórę, błony śluzowe, spojówki, a w większych stężeniach może powodować oparzenie. Działa również uczulająco. Po długotrwałej ekspozycji może spowodować obrzęki i zapalenie płuc.

Ogólnie uważa się, że narażenie zawodowe na cynk nie powoduje zwięk­szonego występowania działania rakotwórczego.

Wartości biologiczne i toksyczne. Stężenia fizjologiczne cynku we krwi, surowicy, osoczu i moczu nie wykazują istotnych różnic w porównaniu ze stężeniami stwierdzanymi u osób narażonych na tlenek cynku, co wskazuje na niewielką przydatność tych wskaźników do oceny narażenia. Są doniesienia, w których opisywane były objawy nieżytu żołądka u osób, u których wydalanie cynku z moczem mieściło się w normach fizjologicznych (400-600 μg/Zn w ciągu 24 h).

Wartość NDS dla dymów cynku (w przeliczeniu na cynk) w Polsce i innych krajach wynosi 5 mg/m³, a dopuszczalne stężenie chwilowe mieści się w granicach 10 mg/m³.

Miedź (Cu), m. atom. 63,54. Jest to metal miękki, ciągliwy o barwie czerwonobrązowej. Występuje na stopniu utlenienia +1-+4, przeważnie +2.

Występowanie, zastosowanie, narażenie. Miedź powszechnie występuje w skorupie ziemskiej, najczęściej w postaci siarczków: CuS (kowelin), Cu₂S (chalkozyn), CuFeS₃ (bornit) lub jako tlenki — Cu₂CO₃(OH)₂ (malachit), CuSiO₃ • 2H₂O (chryzolyt). Substancje organiczne, występujące w torfach, wykazują szczególnie dużą pojemność sorpcyjną w stosunku do miedzi. Grupy sulfhydrylowe, hydroksylowe, karboksylowe i fenylowe kwasów huminowych biorą największy udział w wiązaniu miedzi.

Miedź, jako dobry przewodnik elektryczności, znajduje szerokie zastosowanie w przemyśle elektrycznym, a także przy produkcji stopów (mosiądz, brąz, stopy z glinem, manganem, berylem). Używana jest do impregnacji drewna, wchodzi w skład środków owadobójczych i grzybobójczych.

Największe skażenia środowiska miedzią notuje się w pobliżu kopalń i hut tego metalu (stężenie w glebach w pobliżu hut wynosi 15-20 g/kg). Wpływ pyłów hutniczych obserwuje się nawet w zasięgu 50 km od źródła emisji. Ścieki komunalne i przemysłowe również stanowią istotne źródło zanieczyszczeń rzek i zbiorników wodnych. Stężenie miedzi wynosi w nich 0,5-2,8 g/dm³.

Rośliny kumulujące miedź mogą stanowić przyczynę zatruć.

Losy w organizmie. Miedź jest pierwiastkiem niezbędnym do prawidło­wego funkcjonowania żywego organizmu. Podstawową funkcją tego pierwiastka w organizmie jest jego udział w procesach oksydacyjno-redukcyjnych, gdzie występuje jako koenzym, reguluje metabolizm i transport żelaza i metabolizm kolagenu. Miedź w organizmie zwierzęcym występuje w ceruloplazminie, której mała aktywność i niedobór może powodować chorobę Wilsona (zatrucia mie­dzią).

Stopień przyswajalności miedzi zależy od jej formy w pożywieniu i dla człowieka wynosi średnio 5-20% całkowitej dawki (ok. 2,5 mg dziennie w normal­nej diecie człowieka).

We krwi miedź występuje w postaci kompleksu z histydyną, treoniną, kwasem glutaminowym. Prawie połowa dawki wchłoniętej do krwiobiegu jest metabolizowana przez ceruloplazminę.

Miedź w postaci kompleksu z aminokwasami lub albuminami transportowana jest do wątroby, następnie nerek, jelit i innych tkanek. Od chwili podania pozajelitowego miedź związana z ceruloplazminą pojawia się we krwi po 15-30 min. Większa część miedzi zawartej w komórce wątrobowej zwierząt występuje we frakcji rozpuszczalnej. Nadmiar miedzi w diecie człowieka wywołuje niekorzystne dla zdrowia skutki (zmniejszenie stężenia hemoglobiny, uszkodzenie wątroby i nerek).

Wątroba odgrywa główną rolę w metabolizmie miedzi. Zaabsorbowana miedź jest szybko usuwana z krwiobiegu przez ten narząd i, w zależności od okoliczności, może być magazynowana, przenoszona do osocza lub wydalana z żółcią. W wątrobie wchodzi w skład enzymów (oksydaza cytochromu c, dysmutaza nadtlenkowa). Metalotioneina wątrobowa odgrywa również ważną rolę w wiązaniu tego metalu — kontroluje wchłanianie jelitowe oraz reabsorpcję nerek.

Miedź wydala się głównie z kałem. Z moczem wydala się ok. 5% miedzi przyswojonej z przewodu pokarmowego. Wydalanie miedzi z moczem może się zwiększać w chorobie Wilsona, a także innych chorobach, zwłaszcza przy uszko­dzeniu nerek. Około ²/₃ spożywanej miedzi przez ludzi lub zwierzęta nie jest przyswajane. U ludzi ok. 10% miedzi podanej dożylnie wydala się w ciągu 72 h z moczem i kałem, co wskazywałoby, że biologiczny okres półtrwania tego metalu wynosi ok. kilku tygodni.

Zatrucia ostre. Zatrucia ostre solami miedzi zdarzają się bardzo rzadko. Najbardziej toksyczny jest siarczan miedziowy (CuSO₄), którego dawka toksyczna dla człowieka wynosi ok. 20 g. U człowieka związek ten w dawce 500 mg powoduje wymioty. Objawy toksyczne po spożyciu tego związku to: uszkodzenie wątroby, nerek, naczyń włosowatych, biegunka, boleści, skurcze jelit. Śmierć następuje po kilku godzinach z zatrzymaniem czynności serca w skurczu, hipotermią, pogłębiającą się sinicą, porażeniem oddechu. W przypadku przedłużającego się zatrucia występuje żółtaczka hemolityczna, niedokrwistość hemolityczna.

W warunkach narażenia zawodowego ostre zatrucia są raczej nie spotykane.

Zatrucia przewlekłe. Tlenki miedzi, powstające w procesach technologicz­nych, mogą być przyczyną zatruć przewlekłych. Wchłanianie związków miedzi przez drogi oddechowe powoduje przekrwienie błon śluzowych nosa, nieżyt żo­łądka, biegunkę oraz objawy toksyczne, podobne do tych, które wywołuje cynk, tj. „gorączka odlewników" i chroniczne uszkodzenie płuc. Objawy „gorączki od­lewników" mogą być wywołane narażeniem na pyły miedzi w stężeniu 0,1 mg/m³. Obserwowano także uszkodzenie czynności wątroby. Zatrucia miedzią mogą również wystąpić po spożyciu produktów spożywczych (wina lub owoców) zawierających nadmierną ilość siarczanu miedziowego.

Związki miedzi działają na nie uszkodzoną skórę, powodując jej swędzenie i zapalenie. Ponadto mogą wywołać zapalenie spojówek, owrzodzenie i zmętnienie rogówki, błony śluzowej i gardła oraz owrzodzenie przegrody nosowej.

Stężenie miedzi w surowicy i moczu człowieka fizjologiczne i po narażeniu

Płyn ustrojowy	Stężenie miedzi
		fizjologiczne	po narażeniu*
Surowica Mocz	0,8-l,2 mg/dm^3 17-59 μg/dm^3	0,8-2,0mg/dm^3 79-1145 μg/dm^3

* Stężenie miedzi w powietrzu huty wynosiło 30-40 mg/m³.

Wartości biologiczne i toksyczne. Stężenie miedzi w moczu lub surowicy może służyć jako ewentualny wskaźnik narażenia na ten metal. Nie stwierdzono jednak dotychczas zależności między występowaniem objawów tok­sycznych spowodowanych związkami miedzi u ludzi a stężeniem tego metalu w surowicy lub w moczu.

Najwyższe Dopuszczalne Stężenie dla dymów i soli rozpuszczalnych miedzi wynosi 0,1 mg/m³

Nikiel (Ni), m. atom. 58,71. Jest metalem srebrzystobiałym na +1, +2, +3, +4 stopniu utlenienia. Najważniejsze nieorganiczne związki niklu to: tlenek niklowy, wodorotlenek niklowy, siarczan i chlorek niklowy, a organiczne: karbonylek niklu, Ni(CO)₄, który jest bezbarwnym lotnym płynem o temp. wrz. 43°C. W postaci jonowej nikiel występuje na drugim stopniu utlenienia.

Nikiel jest pierwiastkiem metalicznym, należącym do grupy VIIIb układu okresowego. Jest on odporny na działania ługów, rozpuszcza się w rozcieńczonych kwasach utleniających. Węglany, siarczki i tlenki niklu nie są rozpuszczalne w wodzie, natomiast chlorki, siarczany i azotany rozpuszczają się. W materiale biologicznym rozpuszczony nikiel może tworzyć związki kompleksowe z różnymi ligandami oraz wiązać się z cząsteczkami organicznymi.

Występowanie, zastosowanie, narażenie. Nikiel jest wszechobecnym ślado­wym metalem występującym w glebie, wodzie, powietrzu i biosferze. Średnia zawartość niklu w skorupie ziemskiej wynosi ok. 0,008%. Gleba uprawna zawiera 3-1000 mg Ni/kg. Stężenie niklu w wodzie do picia wynosi od 2 do 10 μg/dm³, a w wodzie morskiej od 0,2 do 0,7 μg/dm³. Stężenie niklu w powietrzu atmosferycz­nym na terenach nie uprzemysłowionych waha się od 0,1 do 3 ng/m³. Większość niklu stosowana jest do produkcji stali nierdzewnej oraz innych stopów wykazujących wysoką odporność na korozję i działanie temperatury.

Nikiel występuje w pokładach węglowych w ilości 4-60 mg/kg. Ropa naftowa zawiera ok. 50-350 mg/kg tego metalu.

Metal ten znajduje zastosowanie w przemyśle chemicznym, spożywczym, do produkcji sprzętu laboratoryjnego, narzędzi chirurgicznych, elektrod, baterii, stali stopowych, tworzyw sztucznych, do galwanicznego pokrywania metalowych przed­miotów. Najbardziej niebezpieczny jest tetrakarbonylek niklu, występujący przewa­żnie w rafineriach niklu.

Około 40% ogólnej produkcji niklu znajduje zastosowanie w produkcji stali. Na kontakt z niklem narażeni są ludzie zatrudnieni przy wydobywaniu rudy, produkcji stopów, niklowaniu, produkcji farb, emalii, tworzyw sztucznych. Ścieki przemysłu metalurgicznego doprowadzają znaczną ilość niklu do rzek. Zawartość tego metalu w ściekach komunalnych i przemysłowych waha się w granicach 20-3924 mg/kg.

Istotnym źródłem zanieczyszczenia środowiska niklem jest jego emisja do powietrza atmosferycznego, w wyniku procesu spalania węgli i paliw płynnych, przede wszystkim wydalanych przez silniki Diesla. Dodatkowym źródłem zanieczy­szczenia środowiska niklem jest przemysł związany z produkcją azbestu. Nikiel w materiale tym występuje w stężeniu ponad 1,5 g/kg. Skażenie środowiska niklem jest groźne dla roślin. Woda pitna zawiera go mniej niż 20 μg/dm³. Stężenie niklu w rafineriach może sięgać l,3 mg/m³ powietrza, a w fabrykach produkujących baterie niklowo-kadmowe 10-150 mg/m³. Nikiel w stężeniach powyżej 50 mg/kg suchej masy jest toksyczny dla większości roślin. Kumulację i toksyczne działanie niklu obserwowano w warzywach rosnących na glebie użyźnianej szlamem kanalizacyjnym oraz warzywach hodowanych w pobliżu źródeł emitujących nikiel. Duże stężenia niklu znaleziono u roślin wodnych. U ryb żyjących w wodzie czystej stwierdzono, że stężenie niklu waha się od 0,02 do 2 mg/kg mokrej masy. Stężenia u ryb żyjących w wodzie zanieczyszczonej mogą być do 10 razy większe. Zawartość niklu w żywności wynosi zazwyczaj poniżej 0,5 mg/kg świeżej masy. Ziarno kakao, soi, a także suche ziarna strączkowe oraz orzechy i płatki owsiane zawierają duże ilości niklu. Uwalnianie się niklu z naczyń i przyborów kuchennych może istotnie zwiększyć pobranie drogą pokarmową. Pobranie niklu inhalacyjnie w ilości 2 - 23 μg/dzień może wynikać z wypalenia 40 papierosów dziennie.

Codzienny kontakt skóry z przedmiotami pokrytymi niklem lub zawierającymi stopy niklu (np. biżuteria, monety) może wywoływać oraz podtrzymywać odczyny alergiczne.

Losy w organizmie. Zawartość niklu w organizmie człowieka wynosi poniżej 30 mg. Dzienne wchłanianie niklu przez człowieka waha się w granicach 0,3-0,5 mg.

U ludzi wchłanianie niklu z przewodu pokarmowego wynosi poniżej 10%. Wchłanianie związków niklu jest uzależnione od ich rozpuszczalności. Związki o małej rozpuszczalności (pył metaliczny niklu, siarczek i tlenek niklu) odkładają się w płucach. Roztwór siarczanu niklu, naniesiony na skórę człowieka, po 24 h wchłania się w 55-75%.

Wchłonięty nikiel w organizmie człowieka i zwierząt jest transportowany głównie przez albuminy surowicy. Ponadto nikiel znajdowano w kompleksach białkowych z α-makroglobuliną, histydyną, plazminą. Prawie cała ilość niklu obecnego we krwi znajduje się w surowicy. U człowieka nikiel znajdujący się w surowicy w 60% związany jest z albuminami. Największe stężenie niklu w organizmie znajduje się w płucach, wątrobie, nerkach i jelitach. Stężenie niklu w płucach wzrasta z wiekiem.

Wchłanianie niklu w układzie oddechowym wraz z absorpcją w przewodzie pokarmowym (związki rozpuszczalne i nierozpuszczalne) jest główną drogą wnika­nia niklu do organizmu ludzi na stanowiskach pracy. Znaczne ilości wdychanego pyłu są najpierw usuwane z dróg oddechowych za pomocą mechanizmu śluzówkowo-rzęskowego, a następnie połykane. Wchłanianie z pokarmem może być zwiększone, jeżeli warunki higieniczne są nieodpowiednie oraz gdy nie przestrzega się przepisów bhp. Absorpcja niklu przez skórę ma znaczenie w patogenezie nadwrażliwości kontaktowej. Absorpcja niklu związana jest z rozpuszczalnością jego związków i układa się w następującą ogólną zależność: karbonylek niklu > rozpuszczalne związki niklu > nierozpuszczalne związki niklu.

Absorpcja niklu w przewodzie pokarmowym jest zmienna i zależy od składu diety. Nikiel może być wydalany z moczem, żółcią, potem, łzami, mlekiem i plwociną. Nie zaabsorobowany nikiel jest wydalany z kałem.

Zatrucia ostre. Praktycznie nie są spotykane ostre zatrucia niklem lub jego solami. Wartość LD₅₍₎ zależy od jego postaci fizykochemicznych, związków oraz drogi podania. Najbardziej toksycznym związkiem niklu jest karbonylek niklu, który do organizmu wnika głównie przez drogi oddechowe i częściowo przez skórę. Duże stężenia karbonylku niklu powodują: bóle i zawroty głowy, nudności, wymioty, uszkodzenie błon śluzowych, oskrzeli, kaszel i duszności, osłabienie, zapalenie płuc. Dolegliwości te mogą ustąpić, jednak po kilku godzinach lub kilku dniach. W ciągu 4-10 dni może nastąpić również śmierć. U ludzi karbonylek niklu w stężeniu 30 mg/m³ po 20 min może spowodować zatrucie ostre i zgon.

Zatrucia przewlekłe. Nikiel i jego sole wywołują u ludzi objawy podrażnienia spojówek, błony śluzowej górnych dróg oddechowych, owrzodzenia przegrody nosa. Powstają swędzące wypryski, głównie na rękach i przedramionach (tzw. świąd niklowy). Te objawy uczulenia występują najczęściej u ceramików, galwanizerów i jubilerów. Stwierdza się także objawy dychawicy i pylicy płuc. Uważa się, że ok. 5-13% przypadków egzemy na skórze zostało wywołane niklem lub jego związ­kami.

Skutki ostrego zatrucia karbonylkiem niklu objawiają się silnym bólem głowy, zawrotami głowy, mdłościami, wymiotami, bezsennością, podrażnieniem, po któ­rych następują objawy ze strony układu oddechowego podobne do tych, jakie wywołuje wirusowe zapalenie płuc. Uszkodzona jest również wątroba, nerki, nadnercza, śledziona oraz mózg. Opisano również przypadki zatrucia niklem u pracowników galwanizerni, którzy przypadkowo napili się wody zanieczyszczonej siarczanem lub chlorkiem niklawym. U robotników rafinerii niklu oraz galwanizerni zaobserwowano nieżyt nosa, zapalenie zatok, perforacje przegrody nosowej oraz astmę. Opisano również zwłóknieniowe zmiany w płucach u robotników wdychają­cych pył niklu.

Nadwrażliwość wynikająca z kontaktu z niklem jest szeroko udokumen­towana, tak w populacji generalnej, jak i w wielu zawodach, w których robotnicy są narażeni na rozpuszczalne związki niklu. W wielu krajach stwierdzono uczule­nie na nikiel. Wśród uczulonych 40-50% to przypadki egzemy pęcherzykowatej rąk, które niekiedy mogą mieć przebieg ciężki, prowadzący do utraty zdolności do pracy.

Protezy oraz inne chirurgiczne wszczepienia wykonane ze stopów zawierają­cych nikiel również powodują uczulenia związane z obecnością niklu lub nasilają istniejące zapalenie skóry.

Działanie nefrotoksyczne, objawiające się zapaleniem nerek z przekrwieniem i degeneracją miąższu, stwierdzono po zawodowym narażeniu na karbonylek niklu. Narażenie jatrogenne na nikiel może być spowodowane: a) wszczepami zawierającymi nikiel (połączenia stawowe, gwoździe śródkostne, zastawki serca, przewody stymulatora serca oraz protezy dentystyczne); b) płynami stosowanymi dożylnie zanieczyszczonymi niklem; c) dializą krwi, w której płyn dializacyjny może być zanieczyszczony niklem.

Działania odległe. U osób narażonych zawodowo na nikiel występujący w postaci pyłu niklowego, siarczku niklowego lub karbonylku niklu obserwuje się kilkakrotnie częstsze niż u ogółu populacji występowanie nowotworów złośliwych zatok przynosowych i płuc. Stwierdzane były także przypadki raka przewodu pokarmowego.

Rakotwórcze działanie niklu udowodniono w badaniach epidemiologicznych wśród hutników. Działanie rakotwórcze przypisywane jest związkom niklu o małej rozpuszczalności w wodzie, podobnie jak związkom chromu sześciowartościowego.

Stwierdzono, że u robotników zatrudnionych w rafineriach niklu na od­działach, gdzie odbywa się prażenie rud siarczkowych, z czym związana jest wysoka ekspozycja na podsiarczki, tlenki i prawdopodobnie siarczany niklu, występuje bardzo wysokie ryzyko nowotworu płuc i nosa. Podobnie wysokie ryzyko występuje w procesach produkcyjnych, w których ma miejsce narażenie na rozpuszczalne związki niklu (proces elektrolizy, ekstrakcji siarczanów miedzi, w hydrometalurgii) często w połączeniu z ekspozycją na tlenki niklu. U robotników zatrudnionych przy produkcji baterii niklowo-kadmowych, gdzie narażenie na nikiel i kadm jest duże, można zaobserwować nieznacznie większe ryzyko nowotworów płuc.

Długotrwała ekspozycja na rozpuszczalne związki niklu na poziomie l mg/m³ może powodować znaczący wzrost względnego ryzyka raka płuc.

Mechanizm kancerogennego działania niklu wymaga nadal wyjaśnienia. Stwierdzono, że nikiel wywołuje zaburzenie syntezy DNA, inhibicję procesów jego naprawy, wypadnięcie sekwencji DNA. Istotny wpływ na te procesy wywiera interakcja niklu z cynkiem.

Wartości biologiczne i toksyczne. Stężenie fizjologiczne niklu wynosi w płucach 15,9μg/kg, wątrobie 8,7 μg/kg, sercu 6,1 μg/kg i krwi 4,8 μg/kg, a stężenie we włosach waha się w granicach 0,6 -1,0 μg/kg. Stężenie niklu w surowicy oraz w moczu jest dobrym wskaźnikiem środowiskowego i zawodowego narażenia ludzi.

W przypadku narażenia ludzi na rozpuszczalne sole niklu, występujące w powietrzu, wykazano wysoki współczynnik korelacji (0,95) między stężeniem niklu w powietrzu a stężeniem w moczu.

Pomiar stężenia niklu w moczu może być wskaźnikiem także narażenia na działanie karbonylku niklu. W przypadku narażenia ludzi na rozpuszczalne w wodzie związki niklu, stężenie tego metalu w moczu poniżej 100 μg/dm³ po pierwszych 8 h od przerwania ekspozycji może być uznane za narażenie umiarkowane. Wykrycie natomiast w moczu 500 μg/dm³ wskazuje na niebezpieczne dla zdrowia stężenia niklu w powietrzu. Uwzględniając potencjalne działanie rakotwórcze związków niklu w Polsce obowiązująca wartość NDS wynosi 0,25 mg Ni/m³. Obejmuje ona zarówno nikiel metaliczny, jak i jego związki nierozpuszczalne.

Ołów (Pb), liczba atom. 82; m. atom. 207,19, jest niebieskawym lub srebrnoszarym miękkim metalem. Temperatura top. ołowiu wynosi 327,5°C, a temp. wrz. w warunkach ciśnienia atomosferycznego 1740°C. Ołów zawiera cztery naturalnie występujące izotopy (208, 206, 207 i 204 w kolej­ności częstości występowania), których wzajemne stosunki ilościowe w różnych minerałach różnią się niekiedy znacznie. Właściwość ta była wykorzystywana w badaniach środowiskowych i metabolicznych przy zastosowaniu nieradioaktywnych znaczników.

Stopień utlenienia ołowiu w związkach nieorganicznych wynosi +2 i +4Do powszechnie znanych związków organicznych należą tetrachlorek ołowiu i tetrametylek ołowiu. Mają one zastosowanie jako dodatki do paliw. Są to bezbarwne płyny mniej lotne niż większość składników benzyny. Związki te są rozkładane również pod wpływem promieniowania nadfioletowego lub śladowych ilości w powietrzu takich chemikaliów, jak halogeny, kwasy lub czynniki utleniające.

Występowanie, zastosowanie, narażenie. Najważniejszym źródłem ołowiu są skały magmowe i skały metamorficzne. Występuje on w różnych minerałach: galena (PbS ceruszyt (PbCO₃), anglezyt (PbSO₄).Wydobywanie, wytop i oczyszczanie ołowiu, jak również wytwarzanie produktów zawierających ołów może powodować emisję tego metalu do atmosfery. Narażenie na ołów występuje przy produkcji akumulatorów, kabli, drutów, w prze­myśle chemicznym, w czasie wyrobu stopów lutowniczych, produkcji łożysk, czcionek drukarskich, osłon zabezpieczających przed promieniowaniem radioaktyw­nym, przy produkcji barwników, insektycydów. Huty ołowiu są źródłem zanie­czyszczenia otaczającego środowiska. Strefa zanieczyszczenia powietrza przez dużą hutę może wynosić ok. 15 km.

Powietrze w pobliżu hut ołowiu może stanowić źródło narażenia mieszkańców, ponieważ zawiera go nieraz powyżej 80 μg/m³. Stężenia ołowiu w wodzie pitnej w niektórych rejonach świata są większe niż 50 μg/dm³, a w żywności wynosi ponad 2,5 mg/kg (mięso, warzywa, ryby).

Ołów w glebie i kurzu gromadzi się w wyniku spalania benzyny z dodatkiem tetraetylku ołowiu oraz emisji ze źródeł przemysłowych. Ze względu na to, że ołów nie ulega biodegradacji ani rozpadowi gleba i kurz stanowią istotne źródło narażenia, szczególnie dla dzieci. Stwierdzono, że u dzieci bawiących się na terenach zanieczyszczonych stężenia ołowiu we krwi mogą wzrastać od 30 do 70 μg/l .

Małe dzieci w wieku przedszkolnym są szczególnie narażone na ołów pochodzący z otaczającego środowiska. Wynika to ze skłonności do lizania i żucia czy zjadania ciał obcych. Za główne źródło nadmiernego wchłaniania ołowiu przez dzieci uważa się farby wytwarzane z użyciem związków ołowiu. Ponadto stwierdzono, że różnego rodzaju kosmetyki mogą stanowić poważne narażenia dzieci.

Losy w organizmie. Ilość ołowiu wchłanianego ze środowiska do organizmu człowieka zależy od postaci, w jakiej występuje ten metal, drogi wchłaniania, okresu narażenia, płci i wieku. Ołów wchłonięty z żołądka i jelita cienkiego przez żyłę wrotną dostaje się do wątroby i do ogólnego krwiobiegu. Ołów wchłonięty przez drogi oddechowe przechodzi bezpośrednio do układu krążenia, skąd przedostaje się szybciej do różnych narządów i tkanek

Dane wskazują, że ok 40 ± 10% cząstek ołowiu, znajdujących się w powietrzu atmosferycznym, osadza się w płucach dorosłego człowieka. Miejscem deponowania są pęcherzyki płucne. Osadzanie cząstek pyłów w różnych częściach układu oddechowego ulega dużym wahaniom i jest uzależnione od rodzaju ekspozycji (zawodowa lub środowiskowa). W przypadku ekspozycji przemysłowej ołów w większym stopniu występuje w postaci tlenków, co umożliwia osadzanie się ich w głębszych odcinkach układu tchawiczo-oskrzelowego. Związki chemiczne, w jakich ołów występuje w powietrzu atmosferycznym, są zróżnicowane. Nieroz­puszczalne związki ołowiu mogą być wchłaniane drogą fagocytozy. Pyły ołowiu osadzają się też w górnych odcinkach dróg oddechowych, z których mogą być usunięte lub połknięte.

Dzienne pobieranie ołowiu przez człowieka z pożywieniem wynosi 100-500 μg, zaś jego wchłanianie poniżej 10% i zależy od rozpuszczalności związków ołowiu. U dzieci wchłanianie ołowiu z przewodu pokarmowego jest większe, niż u dorosłych i może wynosić powyżej 20% dawki. Proces ten u dzieci związany jest prawdopodobnie z transportem przenośnikowym białek dostar­czających również do organizmu niezbędne metale.

Ołów wchłonięty do organizmu przedostaje się do krwi obwodowej, gdzie jest wiązany głównie przez błony erytrocytarne (99%). Następnie zostaje roz­mieszczony w różnych tkankach, w zależności od ich ukrwienia oraz ich powinowactwa do ołowiu. Początkowo przedostaje się on do takich narządów, jak: wątroba, płuca, serce i nerki, które wraz z krwią obwodową stanowią tzw. pulę szybkowymienną. Później metal ten gromadzi się w skórze i mięśniach, stanowiących pulę o średniej szybkości wymiany. Najwolniej, ale i na najdłuższy czas, ołów odkłada się w tkance kostnej.

Kumulacja ołowiu w organizmie rozpoczyna się w okresie płodowym, ponieważ metal ten łatwo przenika przez łożysko. Stężenie ołowiu we krwi noworodka jest podobne do stężenia u matek. Stężenie ołowiu w kościach, w przeciwieństwie do tkanek miękkich, zwiększa się przez całe życie i stanowi odzwierciedlenie wielkości ekspozycji.

Ołów dostarczony do organizmu z pożywieniem prawie w 90% jest wydalany z kałem, a podany pozajelitowe w postaci związków nieorganicznych wydalany jest głównie przez nerki. Z moczem wydala się 76%, z kałem 16%, a innymi drogami 8% ołowiu. Podstawowym mechanizmem wydalania z moczem jest filtracja kłębuszkowa. Szybkość wydalania ołowiu z organizmu nie jest równa szybkości wchłania­nia. Niedobór wynika ze stałego odkładania się części tego metalu w tkance kostnej w sposób nieodwracalny. Po zakończeniu ekspozycji w krwi obserwuje się dwie fazy eliminacji. T_1/2 dla pierwszej fazy eliminacji z krwi i tkanek miękkich wynosi ok. 20 -30 dni, druga z kości 10 -20 lat.

Przy stałym codziennym doustnym wchłanianiu ołowiu stałe stężenie tego metalu we krwi uzyskuje się po blisko 4 miesiącach, a połowiczny okres jego eliminacji z krwi wynosi ok. 20 dni. U osób dorosłych, nie narażonych zawodowo, ok. 95% ołowiu w organizmie znajduje się w kościach.

Całkowita zawartość ołowiu w organizmie osób narażonych zawodowo może w wieku 60-70 lat wynosić 200 mg. W większości tkanek miękkich człowieka, po przekroczeniu 20 lat, nie obserwuje się znaczącego zwiększenia ilości tego metalu.

W przypadku codziennej ekspozycji zawodowej na związki ołowiu, po 2 - 3 miesiącach w organizmie człowieka ustala się stan równowagi między stężeniem ołowiu we krwi a wielkością narażenia.

Metabolizm tetraetylku ołowiu, badany u różnych zwierząt doświadczalnych, zachodzący z udziałem enzymów mikrosomalnych wątroby, mózgu i nerek przebie­ga według następującego schematu:

(CH₃CH₂)₄Pb → (CH₃ — CH₂)₃Pb⁺ → (CH₃ — CH₂)₂Pb²⁺ → Pb²⁺

U ludzi metabolizm tetraetylku ołowiu zachodzi również z utworzeniem wymienionych pośrednich metabolitów, a końcowym produktem przemiany tego związku jest ołów jonowy.

Metabolity czteroetylku ołowiu wydalane są z kałem i moczem, a u ludzi zawodowo narażonych swoistym wskaźnikiem wchłaniania jest jego metabolit — dietylek ołowiu — wydalany z moczem.

Mechanizm działania toksycznego. Toksyczne działanie ołowiu na organizm ujawnia się w zaburzeniach układu krwiotwórczego, syntezy hemu, inhibicji syntezy hemoglobiny, skróceniu życia krwinek czerwonych i pobudzeniu erytropoezy. W późniejszych stadiach stwierdza się retikulocytozę i niedokrwistość. Nie można wykluczyć, że zaburzenia te mogą poprzedzać i wywoływać toksyczne działanie ołowiu w innych układach, np. uszkodzenie układu nerwowego, czynności nerek, zaburzenia układu pokarmowego.

Ołów hamuje aktywność enzymów biorących udział w syntezie hemu. Proces biosyntezy hemu odbywa się głównie w szpiku kostnym (w wątrobie tylko ok. 15%). Synteza hemu zaczyna się w mitochondriach. W pierwszym etapie, pod wpływem syntetazy kwasu δ-aminolewulinowego (ALA-S), z glicyny i kwasu bursztynowego tworzy się kwas δ-aminolewulinowy (ALA). Następnie, pod wpły­wem dehydratazy kwasu δ-aminolewulinowego (ALA-D), z 2 cząstek ALA po­wstaje porfobilinogen (PbG). Cztery cząsteczki PbG, pod wpływem syntezy uroporfirynogenu I (urogenu I) i kosyntetazy uroporfirynogenu III (urogenu III) są syntetyzowane do uroporfirynogenu (urogenu). W wyniku tej reakcji koproporfirynogenu (koprogenu) przekształca się w protoporfinę IX. Inny mitochondrialny enzym — ferrochelataza — powoduje inkorporację żelaza do protoporfiryny, co prowadzi do powstania hemu.

Zatrucia ostre. Zatrucia ostre nieorganicznymi związkami ołowiu zdarzają się raczej rzadko i występują pod postacią ostrej encefalopatii przy stężeniach ołowiu we krwi ok. 100 μg Pb/100 cm³. W przypadku ostrych zatruć u człowieka występuje pieczenie w ustach, wymioty, kolka jelitowa, biegunka, przechodząca w skurczowe zaparcie, spadek ciśnienia krwi i temperatury ciała. Jednocześnie występuje krwiomocz, proteinuria, skąpomocz, uszkodzenie o.u.n.

Ołów powoduje inaktywację ALA-D (dehydrataza ALA), co przyczynia się do zahamowania syntezy PbG i nagromadzenia w surowicy ALA, wydalonego następnie w dużej ilości z moczem. Ołów, hamując również aktywność oksydazy koproporfirynogenu, zwiększa wydalanie z moczem koproporfiryny III, a hamując aktywność ferrochelatazy powoduje w krwinkach czerwonych zwiększenie stężenia wolnych protoporfiryn oraz zwiększenie stężenia żelaza w surowicy.

Objawami zaburzeń syntezy hemu są odbiegające od normy fizjologicznej stężenia prekursorów hemu we krwi i w moczu. Związki alkilortęciowe są bardziej toksyczne od nieorganicznych połączeń ołowiu. Toksyczne działanie tetraetylku ołowiu objawia się głównie uszkodzeniem układu nerwowego. Występują wymioty, wzmożenie odruchów, drgawek, dręt­wienie języka i kończyn. Jednocześnie występuje bladość skóry, spadek ciśnienia tętniczego krwi, zwolnienie czynności serca. W zatruciach ostrych tymi związkami zgon może nastąpić w ciągu kilkunastu godzin lub kilku dni, w wyniku rozległych i nieodwracalnych zmian w ośrodkowym układzie nerwowym oraz podrażnienia ośrodków oddechowego i naczynioruchowego.

Dawka śmiertelna tetraetylku ołowiu dla dorosłego człowieka wyno­si ok. 250 mg. Tetrametylek ołowiu jest związkiem mniej toksycznym (LD₅₀ 120 mg/kg mc. szczura) od tetraetylku ołowiu (LD₅₀ 12-14 mg/kg mc. w prze­liczeniu na ołów). Objawy zatrucia obu związkami są podobne.

Zatrucia przewlekłe. Długotrwałemu działaniu toksycznemu ołowiu towa­rzyszą różne objawy. Zależności dawka-działanie w odniesieniu od stężenia ołowiu we krwi należy stosować w przypadkach przewlekłego narażenia .

Dla tego metalu udowodniono zależność dawka-efekt i dawka-odpowiedź w odniesieniu do stężenia ołowiu we krwi dla dorosłych i dla dzieci.

Niedokrwistość u osób dorosłych występuje przy większych stężeniach ołowiu we krwi, przekraczających 70 μg/100 ml, a u dzieci, zwłaszcza z niedoborem żelaza, stężenie ołowiu w niedokrwistości wynosi powyżej 50 μg/100 ml. Zmiany czyn­nościowe mózgu u dzieci występują już powyżej stężenia ołowiu wynoszącego 10 μg/100 ml (obniżenie wartości ilorazu inteligencji iQ).

Ołów wywołuje także zaburzenia czynnościowe wątroby, przede wszystkim przy długotrwałym narażeniu. Stwierdzono zwiększoną aktywność aminotransferazy asparaginowej (AspAT) u osób zawodowo narażonych ze stężeniem ołowiu we krwi w granicach 70-100 μg/100 ml.

Ołów wpływa na funkcje ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego. Wpływ nieorganicznych związków ołowiu na układ nerwowy zależy od wielkości i czasu narażenia, a także od wrażliwości osób dorosłych i dzieci. Wpływ toksyczny ołowiu na o.u.n. obserwowany jest raczej u dzieci. U dorosłych skutki toksycznego działania występują w obwodowym układzie nerwowym. Zmienia się szybkość przewodzenia włókien nerwowych kończyn górnych, a zwłaszcza motorycznych. Następstwa neurologiczne mogą być wynikiem ostrych i powtarzających się objawów encefalopatii ołowiczej, zwłaszcza u dzieci. Objawami są: stany otępienia, niepokój, drażliwość, drżenie mięśniowe, zaburzenia pamięci i koncent­racji. U dzieci, które były leczone z powodu zatruć ołowiem, obserwowano zaburzenia psychiczne i słabe wyniki w nauce.

Głównym miejscem działania ołowiu w obwodowym układzie nerwowym są włókna ruchowe. Wywołane działaniem ołowiu zmiany patologiczne we włóknach ruchowych obejmują odcinkową demielinizację lub zmiany zwyrodnieniowe aksonu. Klinicznym objawem tych zmian jest porażenie prostowników. W przeszłości, przy bardzo wysokim narażeniu, obserwowano u robotników objaw opadania ręki w wyniku porażenia nerwu promieniowego.

Na ośrodkowy układ nerwowy dziecka może także wpływać narażenie podczas życia płodowego. Łożysko nie stanowi bariery dla ołowiu i w związku z tym stężenia w krwi matki i w krwi płodu są takie sa­me. U dzieci, u których w okresie płodowym stężenie ołowiu we krwi wyno­siły 10-25 μg/10cm³, stwierdzono zmniejszenie zdolności poznawczych w ciągu 24 miesięcy po urodzeniu w stosunku do grup dzieci eksponowanych w mniej­szym stopniu.

Przewlekłe narażenie na ołów wywiera również wpływ na nerki i układ sercowo-naczyniowy. Objawy przewlekłej nefropatii stwierdzono w popu­lacjach narażonych zawodowo. Objawy uszkodzenia nerek pod wpływem ołowiu mogą prowadzić do niewydolności tego narządu przez dłuższy czas po zakończeniu narażenia. Znane są przypadki, w których narażenie miało miejsce w dzieciństwie, a okres utajenia — do wystąpienia niewydolności nerek wynosił 10-30 lat. Objawy działania ołowiu na proksymalny odcinek kanalika charakteryzują się aminoacydurią, hipofosfatemią, z równoczesną hiperfosfaturią i glikozurią, zwiększonym wydala­niem kwasu δ-aminolewulinowego (ALA-U), koproporfiryn (Cp-U) oraz ołowiu z moczem.

Wartości biologiczne i toksyczne. Do diagnozowania zatruć oraz do okreś­lenia wielkości narażenia posługujemy się oznaczeniem stężenia ołowiu we krwi i moczu.

Stężenie ołowiu we krwi i w moczu osób narażonych i nie narażonych na związki ołowiu

Stężenie ołowiu	Stężenie dopuszczalne	Granice tolerancji	Zatrucie niebezpieczne
Krew Mocz	poniżej 40 μg/100 cm^3 poniżej 80 μg/dm^3	poniżej 80 μg/100 cm^3 poniżej 150 μg/dm^3	> 120μg/100 cm^3 > 250μg/100dm^3

Za górną granicę dopuszczalnego stężenia ołowiu we krwi u ludzi nara­żonych przyjmuje się 60 μg/100 ml, a w moczu l30 μg/dm³, powyżej tych wartości występuje niedokrwistość, encefalopatia, ołowica, a także nefropatia.

W wyniku narażenia przemysłowego na ołów wczesnym objawem ostrzegaw­czym u ludzi jest kolka ołowicza. Objawy te były stwierdzone równocześnie z objawami świadczącymi o zaburzeniu układu erytropoezy. Stwierdzano duże stężenie koproporfiryny w moczu (CP-U), zwiększoną retikulocytozę, liczne nakrapiania zasadochłonne i objawy niedokrwistości.

Niedokrwistość stanowi charakterystyczny objaw toksycznego działania oło­wiu na organizm człowieka. U dzieci, częściej niż u dorosłych, zaobserwowano występowanie niedokrwistości pod wpływem tego metalu. Niedokrwistość ołowi­cza wywołana związkami nieorganicznymi ołowiu może się pojawić u mężczyzn przy stężeniach hemoglobiny poniżej 13 g/100 cm³, a u kobiet poniżej 12 g/100 cm³.

Stężenia ołowiu we krwi (Pb-B) dla populacji nie narażonej zawodowo nie powinny przekraczać 20 μg/100 cm³, a kwasu δ-aminolewulinowego 6 mg/dm³ moczu. Swoistym biomarkerem dla oceny narażenia ludzi na tetraetylek ołowiu jest wydalany z moczem dietylek ołowiu.

W Polsce dla nieorganicznych związków ołowiu wartość NDS wynosi 0,05 mg/m³.

Dla tetraetylku ołowiu obowiązującą wartość NDS wynosi 0,05 mg Pb/m³.

ZATRUCIA TLENKIEM WĘGLA

Tlenek węgla (CO) jest bezbarwnym i bezwonnym gazem. W powietrzu w stężeniach 12-75 % objętości tworzy mieszaniny wybuchowe. Słabo rozpuszcza się w wodzie, lepiej w alkoholu.

Tlenek węgla powstaje jako produkt niepełnego spalania węgla i różnych substancji pochodzenia organicznego zawierających węgiel, jest również produktem działalności wielu gałęzi przemysłu. Głównym źródłem tlenku węgla w środowisku są gazy spalinowe, gaz świetlny, gaz wodny (gaz powstający wyniku działania pary wodnej na rozżarzony węgiel) oraz gazy wybuchowe.

Przyczyną dużej liczby zatruć przypadkowych są kominy o wadliwej konstrukcji i niewłaściwa obsługa pieców domowych i przemysłowych, co doprowadza do tworzenia się węgla wskutek niedostatecznego dopływu tlenu do palenisk.

Węgiel podczas prawidłowego spalania tworzy gazy spalinowe o zawartości ok. 1% tlenku węgla, a podczas niewłaściwych warunków spalania może powstać aż 30% tlenku węgla. Niedostateczny dopływ powietrza ma także miejsce również podczas niekorzystnej pogody. Nie ma wówczas tzw. ciągu kominowego, co powoduje cofanie się gazów spalinowych do pomieszczenia, w którym znajduje się piec. Złe, tj. niepełne spalanie występuje również w przypadku zbyt wczesnego zamknięcia zasuwy pieca, co zwalnia szybkość spalania, sprzyjając równocześnie powstawaniu tego groźnego związku.

Innym, znaczącym źródłem zatruć jest gaz świetlny, zawierający 4-10 % tlenku węgla. Czasami jest on wzbogacony gazem wodnym, zawierającym 30-40% tego związku, co znacznie zwiększa jego ogólną zawartość w gazie świetlnym.

Zatrucia gazem świetlnym są przeważnie spowodowane nieszczelnością lub uszkodzeniem przewodów gazowych, wadliwym działaniem palników, niewyłączenia gazu po zagaśnięciu płomienia,, np. wskutek zalania podczas gotowania. W ostatnich latach zastępuje się gaz świetlny, produkowany w gazowniach, gazem ziemnym o dużej zawartości metanu, propanu lub butanu. Śą to gazy wysokoenergetyczne, wymagające do spalania dużej ilości tlenu. W przypadku niedostatecznej jego ilości powstają znaczne ilości tlenku węgla. Gaz świetlny ma charakterystyczną woń, natomiast gaz ziemny jest prawie bezwonny, dlatego dodaje się do niego substancji zapachowych, np. merkaptanów, spełniających funkcję ostrzegawczą. Istnieją jednak tragiczne w skutkach wypadki spowodowane uszkodzeniem gazowych rur ulicznych, z których ulatniał się bezwonny gaz. Okazało się, że po wydostaniu się z rur gaz przechodził przez warstwy gleby, absorbujące substancje zapachowe, w wyniku czego gaz przenikający do pomieszczeń był niewyczuwalny.

Znane są również wypadki zatruć podczas stosowania gazu świetlnego do ogrzewania pomieszczeń. Było to spowodowane brakiem wentylacji, przy równoczesnym szybkim zużyciu tlenu koniecznego do spalania gazu. Stwierdzono, że przy dostatecznym dopływie powietrza gaz spalający się niebieskim płomieniem wytwarza mniej tlenku węgla, niż ma to miejsce w czasie spalania płomieniem żółtym. Mała odległość między płomieniem palnika a powierzchnią ogrzewaną również sprzyja powstawaniu tlenku węgla. Piecyk gazowy bez przewodu kominowego może w ciągu 1 min. wytworzyć 29 dm³ tlenku węgla, powodując śmiertelne zatrucie np. w małych łazienkach.

Spaliny powstające przy niecałkowitym spalaniu paliwa ciekłego w silnikach mogą zawierać 5-9% tlenku węgla. Spaliny są szczególnie niebezpieczne w czasie regulacji silników i w czasie pracy silnika na biegu „jałowym” w pomieszczeniach źle wentylowanych. Stwierdzono, że samochód emituje 324 g tlenku węgla z 1 dm³ paliwa, przeciętnie 50g/km przebytej drogi, przy spalaniu 5 dm³ na 100 km.

W powietrzu atmosferycznym przeciętne stężenie tlenku węgla waha się w granicach 0,06-0,14 mg/m³, natomiast w dużych miastach średnie stężenia Co w powietrzu osiągają 20 mg/m³.

Dym tytoniowy tez zawiera tlenek węgla i to w znacznej ilości, bo ok. 4%.

Losy w organizmie. Tlenek węgla wchłania się do organizmu z dróg oddechowych w ilości zależnej od jego stężenia w powietrzu, czasu narażenia i wentylacji płuc. Związek ten wydalany jest również przez płuca, głównie w postaci niezmienionej. Tylko minimalne jego ilości mogą być wydalane w postaci dwutlenku węgla.

Mechanizm działania toksycznego. W skutek wiązania się tlenku węgla z hemoglobiną dochodzi do niedotlenienia organizmu. Powstaje karboksyhemoglobina (hemoglobina tlenkowęglowa, HbCO), połączenie niezdolne do przenoszenia tlenu, co prowadzi do głodu tlenowego. Tlenek węgla wykazuje 210 razy większe powinowactwo do hemoglobiny niż tlen.

HbO₂ + CO ←^→ HbCO + O₂

W pierwszej fazie szybkość reakcji jest bardzo duża, w miarę upływu czasu maleje, aż do ustalenia się stanu równowagi, Reakcja jest odwracalna, lecz dysocjacja karboksyhemoglobiny przebiega 10 razy wolniej niż oksyhemoglobiny. Szkodliwość tlenku węgla polega nie tylko na tym, że wykazuje duże powinowactwo do hemoglobiny, zmieniając niekorzystnie jej właściwości, ale również i na tym, że pogłębia niedobór tlenu wskutek zwiększenia stabilności połączenia hemoglobiny z tlenem. Z tego powodu tlenek węgla zmniejsza ilość tlenu dostępną dla tkanek w dwojaki sposób.

Uszkodzeniu przez tlenek węgla ulegają w pierwszej kolejności narządy i tkanki najbardziej wrażliwe na niedotlenienie i kwasicę metaboliczną, tj. układ sercowo-naczyniowy i ośrodkowy układ nerwowy. W zatruciach tlenkiem węgla wykazano również zaburzenia w przemianie węglowodanowej. Skutki tego działania można stwierdzić we krwi, gdzie występują zmiany w zawartości metabolitów (pirogronian, mleczan).

Dawniej uważano, że dopiero powyżej 20% karboksyhemoglobiny we krwi powoduje objawy szkodliwego działania. Obecnie wiadomo, że już przy zawartości 4% HbCO pogorszeniu ulega zdolność rozróżniania wzrokiem niewielkich różnic oświetlenia, następuje pogorszenie wyników niektórych testów psychologicznych, np. wybór właściwych liter, właściwych kolorów lub uzupełnienia liter. Stężenie 8-10% karboksyhemoglobiny wywołuje znacznie wyraźniejsze błędy w badaniach testowych, m.in. błędy arytmetyczne, w odnajdywaniu wyrazów w liczbie mnogiej itp.

Wypalenie 1 papierosa zmniejsza ilość tlenu dla tkanek o 8%, co odpowiada przebywaniu na wysokości ok. 1200 m. U wielu palaczy stwierdza się do 10% karboksychemogobiny we krwi, a więc osoby te kwalifikują się do grupy osób będących w stanie lekkiego zatrucia. Tlenek węgla w dymie papierosowym jest przyczyną małej masy ciała dzieci matek palących papierosy.

Małe stężenie karboksyhemoglobiny, w granicach 1%, uważane jest za stężenie fizjologiczne, zwłaszcza u ludzi zamieszkujących regiony miejskie. Pewne zaburzenia w reakcji organizmu obserwuje się już w stężeniach 4-10%. W miarę zwiększenia stężenia karboksyhemoglobiny we krwi narastają objawy zatrucia. Bardzo niebezpieczne są wzmagające się objawy porażenia i osłabienia mięśni kończyn, co zazwyczaj występuje wówczas, gdy stężenie karboksyhemoglobiny osiąga 50%. Stan ten dlatego jest niebezpieczny, ponieważ uniemożliwia ratowanie się ucieczką z miejsca zagrożenia i tylko pomoc z zewnątrz może uratować osobę zagrożoną.

Jako stężenie krytyczne uważa się zawartość karboksyhemoglobiny w granicach 60%. Podane wartości mogą być modyfikowane dodatkowymi czynnikami. Stwierdzona na przykład, że w pomieszczeniach źle wentylowanych, przy dużym stężeniu tlenku węgla w powietrzu, już po kilku głębokich oddechach może pojawić się tak duże stężenie karboksyhemoglobiny we krwi, że powstaje stan zagrożenia życia.

Następstwa zatrucia tlenkiem węgla mogą być trudne do usunięcia. Zależy to głównie od stężenia karboksyhemoglobiny i czasu. U osób uratowanych mogą powstawać w wyniku niedotlenienia zmiany i zaburzenia trwałe lub przemijające, które mogą ustąpić dopiero po długim czasie, nawet po kilku latach. Znane są wypadki osłabienia lub utraty pamięci, a także psychozy w postaci stanów pobudzenia lub depresji. Mogą pojawić się silne bóle, mające związek ze stanem zapalnym nerwu kulszowego, piszczelowego lub strzałkowego. Rejestrowano również inne następstwa zatruć, jak: zaburzenia mowy, utratę całkowitą lub częściową mowy, a także wzroku, słuchu, smaku, powonienia. Inne obserwowane zmiany to dokuczliwe zawroty i bóle głowy. U ludzi stwierdzono stosunkowo duże różnice wrażliwości, np. młodzi są bardziej wrażliwi niż starsi.. Bardzo podatne na zatrucia są osoby ze zmianami chorobowymi dróg oddechowych, serca, i układu krążenia, a także alkoholicy. Wrażliwość na działanie tlenku węgla zwiększa się w podwyższonej temperaturze i wilgotności powietrza.

W zatruciach tlenkiem węgla stwierdza się różowe zabarwienie skóry, co jest spowodowane obecnością karboksyhemoglobiny, która ma barwę karminową.

Zależność objawów zatrucia od stężenia karboksyhemoglobiny we krwi

HbCO we krwi w %

Objawy zatrucia

< 4 4-8 8-10 10-20 20-30 30-40 40-50 50-60 60-70 70-80

Brak objawów Pierwsze objawy szkodliwego działania (błędy w badaniach testowych) Wyraźniejsze błędy w badaniach testowych Uczucie ucisku i lekkiego bólu głowy, rozszerzenie naczyń skórnych Ból głowy i tętnienie w skroniach Silny ból głowy, osłabienie, oszołomienie, wrażenie ciemności, nudności, wymioty, zapaść Jak powyżej, przy czym zwiększona możliwość zapaści, zaburzenia czynności serca, przyspieszenie tętna i oddychania Zaburzenia czynności serca, przyspieszenie tętna i oddychania, śpiączka przerywana drgawkami, oddech typu Cheyne-Stockesa Śpiączka przerywana drgawkami, upośledzenie czynności serca i oddychania, możliwość śmierci Tętno nikłe, oddychanie zwolnione, porażenie oddychania i zgon

Zatrucia przewlekłe. Pomimo braku materialnej kumulacji stałe narażenie na małe nawet stężenia tlenku węgla powoduje kumulację mikrouszkodzeń, prowadzących do powstawania trwałych zmian. Powtarzające się niedotlenienia powodują narastające uszkodzenie tkanki mózgowej, utratę czucia w palcach, osłabienie pamięci oraz upośledzenie psychiczne. U osób stale narażonych na małe stężenie tlenku węgla w powietrzu po pewnym czasie występują bóle i zawroty głowy, uczucie zmęczenia, utrata łaknienia, nudności, senność w ciągu dnia i bezsenność w nocy. Długotrwałe narażenie na małe stężenia tlenku węgla powoduje również zmiany we krwi. Objawami pewnej adaptacji jest zwiększenie liczby krwinek czerwonych i hemoglobiny. W innych przypadkach obserwowano zjawiska przeciwne, tj. niedokrwistość, jako wyraz niedomagania narządów krwiotwórczych. Nie bez znaczenia są również zaburzenia układu krążenia, charakteryzujące się kołataniem serca, niemiarowością tętna, zaburzeniami ciśnienia krwi. Objawy bardzo łatwe do zauważenia to: skóra barwy szaroziemistej, drżenie kończyn, przyspieszone tętno, utrata powonienia, zwiększenie odruchów, maskowaty wyraz twarzy, wszystkie objawy typowego parkinsonizmu. Obserwowano również u osób narażonych „chód pingwini”. tzn. ostrożne poruszanie się z szeroko rozstawionymi nogami i ramionami lekko ugiętymi w wymuszonej pozycji.

Cyjanowodór i cyjanki

Cyjanowodór HCN (kwas pruski), jest cieczą bezbarwną o zapachu gorzkich migdałów. Jest bardzo łatwo wyczuwalny już w stężeniach 0,002-0,005 mg/dm³. W stanie ciekłym łatwo wybucha, pali się płomieniem fioletowym. Cyjanowodór daje połączenia z wieloma metalami, a także tworzy estry. Wszystkie związki, z których w organizmie łatwe uwalnia się cyjanowodór, są silnymi truciznami.

Występowanie, zastosowanie, narażenie. Cyjanowodór występuje w przyro­dzie w stosunkowo dużych ilościach w postaci związanej jako heterozydy. Najbardziej znana jest amigdalina, występująca w liściach i nasionach pestkowców (migdały, brzoskwinie, morele, śliwki, wiśnie). W pestkach zawartość amigdaliny jest dość znaczna, np. w l g pestek wiśni znajduje się l ,7 mg, a w migdałach 4,5 mg wspomnianego heterozydu. W przypadku spożycia pestek o uszkodzonej łupinie w przewodzie pokarmowym następuje hydroliza, w wyniku której uwalnia się cyjanowodór, stąd może dojść nawet do śmiertelnego zatrucia.

Znane są przypadki zatruć śmiertelnych po spożyciu 50-60 gorzkich migdałów przez osobę dorosłą. Śmierć dziecka może spowodować spożycie 10 migdałów. Przyjmuje się, że l migdał gorzki zawiera ok. l mg cyjanowodoru. Niebezpieczny jest również olejek z gorzkich migdałów, zawierający 4% cyjanowodoru.

Cyjanowodór i jego estry są stosowane jako środki dezynsekcyjne i deratyzacyjne w magazynach z artykułami żywnościowymi i wyrobami przemysłowymi, a także w obiektach mieszkalnych, statkach, szklarniach. W czasie tych zabiegów ma miejsce kumulacja cyjanowodoru, np. w zbożu, która może utrzymywać się nawet 3-4 miesiące, zaś w mące do 6 tygodni. Stwierdzono również znaczne ilości cyjanowodoru w materiale ubrań, w pościeli i w betonie, dlatego obecnie zakazano używania tych związków w akcjach sanitarnych przeprowadzanych na terenie budynków mieszkalnych.

Estrowe połączenia cyjanowodoru, tj. ester metylowy i etylowy, jako tzw. cyklon, były przyczyną największej liczby zabójstw, podczas stosowania ich w hitlerowskich obozach zagłady w czasie II wojny światowej. Znane są również zatrucia przypadkowe cyjanowodorem wskutek złego przechowywania cyjanków, gdy następował ich rozkład pod wpływem wilgoci i dwutlenku węgla zawartych w powietrzu. Z tych względów cyjanki należy przechowywać w szczelnie zamknię­tych naczyniach. Duże ilości cyjanowodoru wydzielają się w czasie spalania niektórych materiałów, np. celuloidu. Ofiarami zatruć cyjankami są też pracownicy laboratoriów, ponieważ nie zawsze przestrzegają bardzo rygorystycznych zaleceń bhp, obowiązujących w pracy z cyjankami. Inne przyczyny zatruć to nieprawidłowe lub omyłkowe stosowanie kwasu cyjanowodorowego w różnych gałęziach przemys­łu, m.in. w ekstrakcji złota i srebra z rud, w galwanoplastyce, w procesach utwardzania stali, w fotografii oraz w syntezie chemicznej. Cyjanki bywają również używane w celach samobójczych.

Przebieg zatrucia drogą pokarmową zależy często od rodzaju wypełnienia żołądka treścią pokarmową, np. w obecności glukozy cyjanowodór tworzy nieszkod­liwe połączenie cyjanohydrynę. Stwarza to okoliczności ułatwiające udzielenie pomocy osobom zatrutym.

Na przebieg zatrucia ma również wpływ indywidualna wrażliwość, związana m.in. z szybkością metabolizowania cyjanków. Stwierdzono również, że mała ilość kwasu solnego w żołądku zmniejsza skutki toksycznego działania cyjanków.

Losy w organizmie. Cyjanowodór i zdecydowana większość jego połączeń wchłania się szybko przez skórę, płuca i z przewodu pokarmowego. Wolne jony cyjanowe są w organizmie metabolizowane do rodanków z udziałem enzymu siarkotransferazy tiosiarczanowej. Rodanki są ok. 200 razy mniej toksyczne od cyjanków. Ilość siarkotransferazy tiosiarczanowej w wątrobie jest tak duża, że w większości przypadków ciężkich zatruć mogłaby cyjanki przeprowadzić w rodanki, a tym samym zapobiec zatruciu śmiertelnemu. Warunkiem jednak takiego działania jest obecność w organizmie dostatecznej ilości siarki. Pozostała część cyjanków, która nie uległa przemianie do rodanków, jest utleniona do ditlenku węgla i mrówczanów. Ditlenek węgla, wraz z niedużą ilością cyjanowodoru, wydalany jest przez płuca. Cyjanki w niewielkiej ilości łączą się również w organizmie z cystyną.

Dzięki zastosowaniu techniki badań izotopowych, stwierdzono również obecność grup cyjanowych w cyjanokobalaminie (witamina B₁₂).

Mechanizm działania toksycznego. Cyjanowodór wykazuje silne działanie toksyczne, ponieważ hamuje układ enzymatyczny oksydazy cytochromowej, przez co uniemożliwia wykorzystanie tlenu przez komórki. Połączenie cyjanków z en­zymami jest odwracalne, odblokowane enzymy odzyskują ponownie swą aktywność, co jest wykorzystywane w ratowaniu zatrutych. Działanie innych układów enzymatycznych ulega również osłabieniu, ale w mniejszym stopniu, ponieważ śmierć spowodowana ustaniem oksydacyjnego metabolizmu następuje znacznie wcześniej, niż stężenie cyjanowodoru osiągnie poziom powodujący znaczące unieczynnienie innych enzymów.

W pierwszym etapie zatrucia decydujące znaczenie ma duże niedotlenienie tkanek, następnie występują zmiany zwyrodnieniowe, rozwijające się w pierwszej kolejności w o.u.n. Widocznym objawem zatrucia jest jasnoczerwona barwa krwi żylnej, spowodowana zmniejszoną zdolnością tkanek do zużywania dostarczanego im tlenu. Cyjanowodór może też wiązać się z hemoglobiną krwi, ale nie ma to większego wpływu na przebieg zatrucia. Wiąże się natomiast łatwo z methemoglobiną, co zostało wykorzystane w ratowaniu zatrutych. Istnieją również obserwacje świadczące o mutagennym i teratogennym działaniu cyjanków. Cyjanowodór zawarty w dymie papierosów, oprócz tlenku węgla, jest prawdopodobnie jedną z przyczyn małej masy ciała dzieci matek palących papierosy.

Objawy zatrucia. Narażenie na duże stężenie cyjanowodoru lub duże dawki cyjanków powoduje prawie natychmiastową utratę przytomności. Osoba zatruta wydaje charakterystyczny okrzyk i pada wskutek porażenia ośrodka oddechowego, po którym następuje porażenie czynności serca.

Działanie cyjanowodoru na człowieka

Stężenie HCN (mg/dm^3)	Działanie
0,3	Szybki zgon
0,2	Zgon po 10 min
0,12-0,15	Zgon po 0,5-1 h
0,02-0,04	Słabe objawy po wielogodzinnym narażeniu

Częściej zdarzają się zatrucia przebiegające w nieco przedłużonym czasie, tj. takie, które rozwijają się od kilku do 30 min i wówczas rozróżnia się kilka faz zatrucia.

1. Okres zwiastujący zatrucie: drapanie w gardle, palącogorzki smak w ustach, ślinotok, drętwienie ust i krtani, osłabienie mięśniowe, utrudniona mowa, ból i zawroty głowy, mdłości, wymioty, parcie na stolec, oddech przyspieszony, a następnie głęboki, kołatanie serca. Na świeżym powietrzu objawy szybko mijają.

2. Okres duszności: narasta ogólne osłabienie, ból i uczucie ucisku w okolicy serca, rzadkie i głębokie oddechy, zwolnione tętno, silna duszność, mdłości, wymioty, rozszerzenie źrenic, wytrzeszcz gałek ocznych.

3. Okres drgawek: wzmagająca się duszność, utrata przytomności, silne drgawki, kurczowe zwarcie mięśni szczęk.

4. Okres porażenia: całkowita utrata czucia i odruchów, mimowolne od­dawanie moczu i kału. Oddech coraz rzadszy, nieregularny, aż do całkowitego ustania.

W zatruciach śmiertelnych cyjankami nie obserwuje się zmian anatomopatologicznych. W czasie sekcji wyczuwa się charakterystyczny zapach gorzkich migdałów. Jedynie po doustnych zatruciach cyjankiem potasu lub sodu pojawiają się przekrwienia i nadżerki błony śluzowej żołądka. W zatruciu cyjankami charakterystyczne jest różowe zabarwienie skóry, spowodowane obecnością tlenu również we krwi żylnej.

U osób wyleczonych stwierdza się czasami dolegliwości będące następstwem przebytego zatrucia, a mianowicie przyspieszone tętno, psychiczne i fizyczne znużenie, zakłócenie mowy, osłabienie pamięci. Objawy mogą występować nawet po 2 latach po zatruciu. U ludzi stykających się przez dłuższy czas z małymi dawkami cyjanowodoru lub cyjanków nie obserwuje się kumulacji materialnej tych związ­ków, ponieważ są one metabolizowane i wydalane w postaci rodanków. U osób tych można jednak stwierdzić kumulowanie się tzw. mikrouszkodzeń, do których zalicza się m.in. zawroty i bóle głowy, znaczne osłabienie, bóle jelitowe, wymioty, kurczowe bóle brzucha, powstanie wola z objawami niedoczynności gruczołu tarczowego, utratę łaknienia, zmniejszenie masy ciała, rozsiane uszkodzenie układu nerwowego, zaburzenia czynności serca i układu krążenia.

Metody oceny narażenia. Badanie narażenia na działanie cyjanowodoru dokonuje się przez oznaczenie jego stężenia w powietrzu. Ilości cyjanków wchłonię­te do organizmu można określić oznaczając stężenie rodanków w moczu.

Wartości biologiczne i toksyczne. Najwyższe Dopuszczalne Stężenie cyjano­wodoru i cyjanków, w przeliczeniu na cyjanowodór, w powietrzu zakładów pracy wynosi: 0,3 mg/m³ powietrza, zaś Najwyższe Dopuszczalne Stężenie Progowe (NDSP)— 10 mg/m³ (dotyczy cyjanowodoru). Na stężenie rodanków w moczu ma wpływ palenie papierosów, w moczu mogą występować następujące stężenia rodanków (mg/dm³): u osób niepalących brak, u osób mało palących l ,2, u nałogowych palaczy 9,0.

Śmiertelna dawka cyjanowodoru dla człowieka wynosi ok. l mg/kg mc., cyjanku potasowego 150-250 mg/70 kg mc.

TOKSYKOLOGIA LEKÓW

Zatrucia lekami stanowią stale wzrastający procent ostrych zatruć. Największy liczbę zatruć lekami powodują związki działające na układ nerwowy. Zgony w wyniku zatruć lekami wynoszą około 1-2% ogólnej liczby zatruć.

Lek - każda substancja lub produkt stosowany u ludzi zgodnie ze wskazaniami lekarskimi w celach leczniczych, zapobiegawczych lub diagnostycz­nych, względnie dla zmodyfikowania czynności fizjologicznych.

Podawanie leków jest związane z ryzykiem wystąpienia efektów ubocznych (AE — Adverse Event) i niepożądanych działań leku (ADR — Adverse Drug Reactior).

Efekt uboczny (AE — Adverse Event): każdy niepożądany efekt, występujący u pacjenta, niezależnie czy uznany jest za związany z danym produktem medycznym. czy też nie.

Poważny efekt uboczny to taki, który doprowadza do śmierci, stanowi zagrożenie życia, powoduje uszczerbek na zdrowiu, lub też wymaga hospitalizacji, albo ją przedłuża. Ponadto za poważne efekty uboczne uznawane są zawsze wady wrodzone lub wystąpienie nowotworów złośliwych.

Niepożądane działanie leku (ADR — Adverse Drug Reaction) każde szkodliwe i niezamierzone działanie leku, które występuje przy jego podaniu. w dawce stosowanej zwykle u człowieka w celach profilaktyki, diagnostyki i leczenia chorób lub w celu modyfikacji funkcji fizjologicznych. Każde szkodliwe i niezamie­rzone działanie, wynikające z przedawkowania, nadużycia, uzależnienia oraz interakcji z innymi lekami uznać należy za niepożądane działania leku.

Każdy lek jest dla żywego organizmu ciałem obcym i może wywołać liczne objawy niekorzystne i szkodliwe (gr. pharmakon oznacza zarówno lekarstwo, jak i truciznę). Ryzyko wystąpienia tych objawów jest często tym większe, im lek wykazuje silniejsze działania lecznicze. Wystąpienie objawów toksycznych jest również związane z wielkością dawki. Praktycznie każdy lek, w odpowiednio dużej dawce, może wywołać szkodliwe działanie i stać się trucizną. Działanie toksyczne może także wystąpić w wyniku długotrwałego podawania leczniczych dawek leków. Znaczne zwiększenie częstości stosowania leków sprawia, iż znacznie się zwiększa liczba powikłań polekowych i występowanie tzw. chorób jatrogennych.

Niektóre niepożądane działania leków związane są z zasadniczym działaniem leku. Przykładem jest działanie leków porażających czynności parasympatycznego układu nerwowego. Oprócz działania rozkurczowego w przypadku kolki żółciowej lub nerkowej działanie leku występuje także w innych układach i narządach, np. w oku, czynności serca lub w mięśniówce pęcherza.

Inne działania niepożądane leków nie są związane z podstawowym działaniem leku. Dla przykładu aminoglikozydy wykazujące bakteriobójcze działanie w stosun­ku do bakterii Gram-ujemnych i prątków gruźlicy wykazują ototoksyczne i nefrotoksyczne działanie nie mające nic wspólnego z ich podstawowym działaniem przeciwbakteryjnym.

W zakresie niekorzystnego działania leków można wyróżnić działania niepo­żądane leku, zwane dawniej ubocznymi, oraz działanie toksyczne leku. Działania niepożądane są to te wszystkie objawy, które lek wywołuje poza swoim zasadniczym działaniem leczniczym, po podaniu go w dawkach terapeutycznych. Działaniem toksycznym natomiast nazywamy te objawy niepożądane, które występują po przedawkowaniu leku. Jest to zatrucie ostre lub przewlekłe.

Niekiedy niepożądane działanie leku lub jego działanie toksyczne występuje tylko u niektórych osób. Ma to miejsce w przypadku niewydolności nerek, chorób wątroby, genetycznie uwarunkowanego działania leków, podczas ciąży, u dzieci lub w wieku podeszłym oraz przy wystąpieniu uczulenia na lek lub interakcji z innymi równocześnie stosowanymi lekami.

Działania niepożądane i toksyczne mogą mieć wieloraki charakter i przejawiać się w różnych postaciach. Bardzo niebezpieczne są występujące po podaniu leku reakcje alergiczne. Dużym zagrożeniem dla chorego są preparaty lecznicze, które mogą wykazywać działania rakotwórcze. U ciężarnych kobiet lek może wywierać na płód działanie teratogenne lub embriotoksyczne. W wyniku przedawkowania leków, ich kumulacji lub zwiększonej z różnych przyczyn wrażliwości chorego może dojść do zatrucia ostrego lub przewlekłego.

Przyczyny zatruć lekami

Działanie toksyczne leków występuje przede wszystkim w wyniku stosowania większych dawek niż dawki lecznicze lub kumulacji leku w organizmie podczas długotrwałego jego podawania.

Oprócz przedawkowania, bezwzględnego, może też wystąpić zatrucie w wyni­ku przedawkowania względnego, tj. wówczas, gdy podawane choremu dawki lecznicze są dla niego zbyt duże. Przyczyn tego stanu może być wiele, np. uszkodzenie wątroby, niewydolność nerek, osobnicza wrażliwość na działanie leków.

Zatrucia przypadkowe

Do groźnych następstw może prowadzić omyłkowe podanie i przyjęcie niewłaściwego leku. Omyłki mogą powstać w różnych miejscach wytwarzania le­ku: w przemyśle farmaceutycznym, spółdzielni chemiczno-farmaceutycznej, w ap­tece lub podczas jego stosowania, tj. w przychodni, szpitalu i przy łóżku cho­rego. Ponieważ przemysł farmaceutyczny nie produkuje i nie rozprowadza leków zawsze w takich samych opakowaniach, z takimi samymi oznaczeniami, powodu­je to często pomyłki. Dochodzi do nich także wskutek zwykłej nieuwagi personelu aptek lub szpitali. Niejednokrotnie w pojemnikach po lekach znajdują się inne płyny niż podane na etykietce, np. do butelki po płynach do wlewów kroplo­wych dożylnych może być nalany inny płyn, co może spowodować omyłkowe zatrucie.

Podanie leku wymaga czasem doprowadzenia go do odpowiedniej, nadającej się do podania formy i postaci (np. rozpuszczenie substancji do wstrzyknięcia w odpowiednim rozpuszczalniku). Także w tych przypadkach zdarzają się w szpita­lach i przychodniach tragiczne pomyłki.

Inną przyczyną zatrucia może być spożycie leku przeterminowanego, zawiera­jącego toksyczne produkty jego rozpadu. Typowym przykładem jest toksyczne działanie metabolitów tetracyklin, które mogą spowodować niewydolność cewek nerkowych (zespół Fanconiego).

Leki zafałszowane lub niewłaściwie wykonane mogą doprowadzić do zabu­rzeń organizmu. Znajdujące się w nich np. śladowe ilości antybiotyków, w oryginal­nych opakowaniach producenta, mogą spowodować wytworzenie szczepów opor­nych, a niejałowe leki do wstrzyknięć —powstanie ropni i zakażeń.

Zatrucia są także jedną z przyczyn umieralności dzieci, a zwłaszcza niemowląt. Zazwyczaj są to nie zamierzone nieszczęśliwe wypadki. Aktywność małych dzieci sprawia, że poruszają się po mieszkaniu, biorąc wszystko do ust, co zwiększa znacznie ryzyko zatrucia.

Zatrucia rozmyślne

Przyczyną umyślnego zatrucia może być próba samobójstwa, niezwykle groźna w przypadku równoczesnego wypicia większych ilości alkoholu. Dochodzi wtedy zazwyczaj do śmierci zatrutego. Przyczyną zatruć lekami może też zbrodniczy zamiar spowodowania uszkodzenia ciała, a nawet zabójstwa.

Umyślne działanie toksyczne może też wywołać człowiek nadużywając leków w celu wywołania euforii. Prowadzi to do wystąpienia uzależnienia lekowego zarówno psychicznego, jak i fizycznego.

Czynniki powodujące toksyczność leków

Reakcje uczuleniowe

Cząsteczki leków lub ich metabolitów mają właściwości haptenów. Po połączeniu z endogennym białkiem powstają antygeny. Przy pierwszym kontakcie z układem immunologicznym dochodzi do jego uwrażliwienia i proliferacji tworzących przeciwciała limfocytów T i B. Pozostają one jako tzw. komórki pamięci immunologicznej. Podczas kolejnego kontaktu przeciwciała są już obecne. Wy­stępuje odczyn immunologiczny, który może przebiegać w czterech różnych typach reakcji jako reakcja anafilaktyczna, reakcja cytotoksyczna, zapalenie naczyń wywołane kompleksem immunologicznym oraz kontaktowe zapalenie skóry.

Uczulenie na lek występuje częściej u osób z genetyczną predyspozycją, może jednak wystąpić u każdego chorego. Charakterystyczne jest to, iż w reakcjach uczuleniowych dochodzi do wystąpienia odmiennych działań farmakologicznych niż typowe dla danego leku. Często też reakcja na lek jest nieproporcjonalnie silna w stosunku do dawki leku.

Uczulenie na lek może występować w różnych postaciach. Najczęściej obser­wuje się polekowe alergiczne objawy skórne, o charakterze swędzącego rumienia, wyprysku lub pokrzywki. Następstwem reakcji uczuleniowych może też być uszkodze­nie układu krwiotwórczego i elementów morfotycznych krwi, prowadzące do wystąpienia niedokrwistości, granulocytopenii, agranulocytozy lub trombocytopenii. Mogą też wystąpić objawy obrzęku naczyniowego lub dychawicy oskrzelowej. Uogólnionym odczynem alergicznym jest choroba posurowicza, a najcięższą postacią uczulenia polekowego jest wstrząs anafilaktyczny, który wymaga natychmiastowego postępowania leczniczego w celu ratowania życia chorego.

Uczulenie występuje po różnych lekach, najczęściej po antybiotykach (penicy­lina), sulfonamidach, salicylanach, pochodnych pirazolonu, środkach miejscowo znieczulających, surowicach.

Szczególnym przypadkiem uczulenia na leki są odczyny fotoalergiczne. Skojarzone działania światła i egzogennych substancji fotoalergizujących prowadzi do powstania skórnych zmian chorobowych, określanych jako wyprysk kontaktowy. Promienie nadfioletowe powodują przekształcenie leku w hapten i połączenie się z białkiem w pełny antygen. Do leków, po podaniu których może wystąpić ten typ uczulenia, należą: sulfonamidy, związki tiazydowe i pochodne fenotiazyny. Znacz­nie częściej zmiany te powstają po zewnętrznym zastosowaniu środków antyseptycznych i leków przeciwgrzybiczych.

Odczyny fototoksyczne

Nadwrażliwość na światło mogą też wywołać liczne leki, stosowane zewnętrz­nie lub ogólnie, bez wywołania uczulenia. Są to odczyny fototoksyczne, które mogą wystąpić po licznych lekach (tetracyklinach, lekach przeciwgrzybiczych, sulfo­namidach i związkach tiazydowych). Obraz kliniczny ma charakter oparzenia słonecznego.

Działanie rakotwórcze

Ze względu na duże niebezpieczeństwo występowania nowotworów złoś­liwych po długotrwałym podawaniu leków, do lecznictwa dopuszczane są tylko takie preparaty, które zostały przebadane na zwierzętach. Badania te wykonywane są zazwyczaj na młodych szczurach, chomikach lub myszach. Powinny być wykonywa­ne na dwóch rodzajach zwierząt i trwać 2 lata. Pozytywny wynik takich badań nie wyklucza jednak możliwości, iż badany lek może się okazać rakotwórczy dla człowieka.

Do potencjalnych czynników rakotwórczych należy wiele leków. Długotrwale podawane środki przeciwnowotworowe i immunosupresyjne mogą prowadzić do rozwoju procesu nowotworowego. Podobnie substancje zawierające ugrupowanie steroidowe. Do potencjalnych czynników rakotwórczych należą m.in. sulfonamidy, pochodne fenylobutazonu i kwasu izonikotynowego, preparaty stosowane w leczeniu nadczynności tarczycy oraz gryzeofulwina.

Silne działania rakotwórcze wykazują nitrozoaminy. Powstają one w organiz­mie ze spożywanych w pokarmie azotynów i amin oraz niektórych leków.

Działanie teratogenne i embriotoksyczne

Leki stosowane u kobiet w ciąży mogą wywierać, ze względu na dużą wraż­liwość rozwijających się tkanek płodu, niekorzystny wpływ na jego rozwój. Dlatego też wszystkie nowe leki, wprowadzane do lecznictwa, bada się na 3 gatunkach zwierząt w celu wykluczenia ich działania teratogennego i embriotoksycznego. Ponieważ istnieją duże różnice gatunkowe, ujemny wynik doświadczeń nie wyklucza tego działania u ludzi.

Działanie teratogenne to toksyczne działanie leku na zarodek i płód ludzki w okresie jego organogenezy. Jest to okres pierwszych 3 miesięcy ciąży. Lek podany kobiecie w tym okresie ciąży może spowodować obumarcie zarodka lub jego uszkodzenie, w następstwie którego rozwijają się wady wrodzone.

W drugim okresie ciąży, w okresie rozwoju płodu, obejmującym okres pozostałych 6 miesięcy, leki mogą spowodować obumarcie płodu, poronienie lub różnego rodzaju uszkodzenia. Jest to działanie embriotoksyczne.

Leki podane matce w okresie poprzedzającym bezpośrednio poród mogą utrudnić rozwój fizjologiczny i czynności organizmu dziecka tuż po urodzeniu. Wiele leków podanych z mlekiem matki może uszkodzić organizm noworodka.

Wady wrodzone będące wynikiem działania leków dzieli się na 3 grupy:

1. Ciężkie wady rozwojowe — są to wady, które zniekształcają cały organizm, uniemożliwiając rozpoznanie zasadniczych przejawów ludzkiego fenotypu.

2. Malformacje — są to zmiany morfologiczne narządów lub ciała zarodka przekraczające zmienności osobnicze w obrębie rodzaju.

3. Anomalie — są to morfologiczne odchylenia od powszechnie przyjętych norm przy zachowaniu prawidłowej czynności poszczególnych narządów.

Opracowana została klasyfikacja działania leków w czasie ciąży (wg FDA).

KATEGORIA A. Kontrolowane badania u kobiet w ciąży nie wykazały, aby stosowanie leku w I trymestrze przedstawiało wzrost ryzyka powstania wad rozwojowych u płodu (nie ma też dowodów na wzrost tego ryzyka w późniejszych trymestrach), a możliwość szkodliwego wpływu na płód wydaje się szczątkowa.

KATEGORIA B. Badania na zwierzętach nie wykazały wzrostu ryzyka teratogennego dla płodu, ani też nie wykazały istnienia efektów ubocznych przy stosowaniu danego leku u zwierząt (z wyjątkiem zmniejszonej płodności). Dane te jednak nie są potwierdzone kontrolowanymi badaniami kobiet w I trymestrze ciąży (nie ma także dowodów na ich szkodliwe lub nieszkodliwe działanie w późniejszych trymestrach ciąży).

KATEGORIA C. Badania na zwierzętach dowiodły niekorzystnych na­stępstw dla płodu (teratogennych, embriotoksycznych lub innych), nie ma jednak kontrolowanych badań nad kobietami w ciąży lub nie są one dostępne. Lek powinien być podawany tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu.

KATEGORIA D. Istnieją dowody potencjalnego ryzyka wad rozwojowych dla płodów ludzkich przy zażywaniu leku, jednakże korzyści płynące ze stosowania leku u ciężarnych mogą sprawić, że ryzyko to staje się akceptowalne (np. jeśli lek jest niezbędny w sytuacji bezpośredniego zagrożenia życia lub w ciężkich schorzeniach. w których bezpieczny lek nie może być użyty lub nie jest wystarczająco efektywny.

KATEGORIA X. Doświadczenia na zwierzętach oraz te uzyskane z analiz materiału dotyczącego ciąży u człowieka jednoznacznie wskazują na zagrożenie powstaniem wad rozwojowych u płodu, a ryzyko użycia leku u kobiety ciężarnej w oczywisty sposób przeważa jakiekolwiek możliwe korzyści. Lek jest bezwzględ­nie przeciwwskazany u kobiet, które są w ciąży lub mogą zajść w ciążę (wskazana szczególna ostrożność u kobiet w wieku reprodukcyjnym).

Lekami o potencjalnym działaniu teratogennym są leki przeciwnowotworowe i antybiotyki, zwłaszcza tetracykliny i aminoglikozydy. Niebezpieczne są także hormony płciowe, które mogą wywołać liczne zaburzenia endokrynologiczne płodu. Uszkodzenie płodu mogą wywołać steroidy. Uszkodzenia gruczołu tarczowego i przysadki mogą być wynikiem stosowania leków przeciw nadczynności gruczołu tarczowego. Niebezpieczne są także leki hamujące czynności o.u.n.

Obowiązuje zasada, aby kobietom w ciąży nie podawać żadnych leków, zwłaszcza w pierwszych 3 miesiącach ciąży, oczywiście z wyjątkiem stanów groźnych dla życia.

Leki przenikające do mleka

Odrębnym zagadnieniem jest wrażliwość noworodków i niemowląt, kar­mionych mlekiem matki, na leki zażywane przez karmiącą kobietę. Podczas laktacji przepływ krwi przez gruczoł sutkowy jest zwiększony. W gruczole sutkowym znajduje się też dużo tkanki tłuszczowej, w której gromadzą się leki. Leki te, przechodzące z mlekiem matki do organizmu dziecka, mogą doprowadzić do wystąpienia działań niepożądanych i toksycznych.

Z antybiotyków w niewielkich ilościach do mleka przechodzą penicyliny i cefalosporyny. Istnieje raczej możliwość wystąpienia reakcji uczuleniowych niż działania toksycznego. W małych ilościach pojawiają się także w mleku matek tetracykliny.

Antybiotyki aminoglikozydowe nie wchłaniają się z przewodu pokarmowego noworodka i stąd nie stanowią niebezpieczeństwa. Niektóre chemioterapeutyki występują w mleku matek karmiących w znacznie większym stężeniu niż w surowicy krwi. Należą do nich erytromycyna, kotrimoksazol, metronidazol i hydrazyd kwasu izonikotynowego. Podczas stosowania wskazana jest więc szczególna ostrożność.

Sulfonamidy nie przechodzą zazwyczaj do mleka matek w dużych ilościach, jednakże w przypadku większego ich dawkowania mogą, wskutek wypierania bilirubiny z jej połączeń z białkami, prowadzić do wystąpienia u noworodków żółtaczki.

Nienarkotyczne leki przeciwbólowe przechodzą do mleka matki w małej ilości, me stanowiąc w zasadzie zagrożeń dla dziecka. Dotyczy to także narkotycznych leków przeciwbólowych oraz pochodnych kwasu barbiturowego. Podobne obserwa­cje poczyniono w zakresie leków przeciwzakrzepowych (heparyna w ogóle nie przenika do mleka).

U niemowląt, których matki zażywały środki przeczyszczające, występo­wała biegunka. Do pokarmu matki przechodzi alkohol etylowy, co może doprowadzić do zatrucia dziecka. Kofeina może doprowadzić do zwiększonej pobudliwości dziecka i wywołać bezsenność.

Działanie leków na organizm dziecka

Działania niepożądane i toksyczne leku mogą wystąpić nawet po podaniu dawek terapeutycznych.

Fizjologiczna i biochemiczna zmienność procesów życiowych w rozwijającym się organizmie sprawia, że kolejne fazy przemiany leku przebiegają w odmienny sposób w zależności od wieku dziecka. Metabolizm leków odbywa się głównie w wątrobie, w jej układzie mikrosomalnym. Aktywność biotransformacji zwiększa się wraz z wiekiem dziecka. U noworodków i niemowląt układ mikrosomalny wątroby ma bardzo małą aktywność i dlatego wiele leków podanych dzieciom działa bardzo silnie. Istnieje duże niebepieczeństwo wystąpienia działania niepożądanego i toksycznego. Zdolność metabolizowania leków zwiększa się z wiekiem dziecka i osiąga pełną sprawność dopiero w okresie dojrzewania.

Działanie leków na organizm w wieku podeszłym

Chorzy mogą reagować w wieku podeszłym na leki w sposób odmienny w wieku dojrzałym. Wraz z wiekiem zmniejsza się bowiem aktywność enzymów metabolizujących leki w wątrobie. Upośledzenie biotransformacji sprawia, że podane chorym w dawkach typowych dla wieku dojrzałego mogą się okazać za duże i działać toksycznie. W wieku podeszłym dochodzi także do zmniejszenia czynności wydalniczej nerek. Jest to dodatkowy czynnik, który może doprowadzić do przedawkowania leków podanych w dawkach terapeutycznych.

Wpływ płci na działanie leków

Działanie niepożądane i toksyczne leków występuje częściej u kobiet niż mężczyzn. Jest to prawdopodobnie związane z indukowaniem biotransformacji leków przez testosteron. Kobiety reagują silniej na niektóre leki, np. leki pobudzające o.u.n. i układ adrenergiczny, leki uspokajające i nasenne. W okresie miesiącz­kowania obserwuje się często toksyczne działanie środków przeczyszczających.

Także w okresie ciąży zmienia się wrażliwość kobiet na leki: główną przyczyną tego stanu jest upośledzenie czynności detoksykacyjnych wątroby. Jest ona praw­dopodobnie wynikiem działania gestagenów, które są silnymi inhibitorami biotransformacji leków. Pod koniec ciąży zmniejsza się także czynność wydalnicza nerek.

Uwarunkowania genetyczne

Genetycznie uwarunkowane reakcje na lek mogą prowadzić do wystąpienia działania toksycznego po podaniu dawek terapeutycznych. Przyczyną nieprawid­łowych reakcji na lek są enzymopatie. Na przykład występowanie u niektórych chorych genetycznie uwarunkowanego niedoboru acetylocholinoesterazy prowadzi do znacznie opóźnionego rozkładu suksametonium. Wywołuje to długotrwały bezdech o tragicznych nieraz konsekwencjach. Różna aktywność acetylotransferazy powoduje, iż u połowy ludzi w Polsce dochodzi do przedłużonego rozkładu leków ulegających acetylacji, np. hydrazydu kwasu izonikotynowego, co powoduje wystąpienie działania toksycznego po tych lekach. Odmienny fenotyp oksydacji (zmniejszona aktywność cytochromu P-450) sprawia, iż u wielu chorych jest zwolniony metabolizm trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych. Sprzyja to wystąpieniu objawów toksycznych, typowych dla przedawkowania tych leków.

Methemoglobinemię, na skutek braku reduktazy methemoglobiny, wywołują następujące leki: sulfonamidy, chloramfenikol, fenacetyna, chinina, chinidyna, sole bizmutu oraz azotyny i azotany. Te same leki mogą spowodować hemolizę u chorych z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej. Porfirię wątrobową, u chorych z genetycznymi zaburzeniami syntezy porfiryn, mogą wywołać pochodne kwasu barbiturowego, pochodne benzodiazepiny, sulfonamidy i leki steroidowe.

Stan patologiczny narządów i układów

Stan patologiczny narządów i układów organizmu wpływa na działanie leków. Choroby wątroby, a zwłaszcza te, które przebiegają z uszkodzeniem miąższu, upośledzają w znacznym stopniu metabolizm leków, co prowadzi do kumulacji leków i znacznie zwiększa ryzyko wystąpienia działania toksycznego po podaniu dawek terapeutycznych dostosowanych do wieku chorego.

Duże znaczenie w mechanizmie działania leku ma jego wydalanie. Choroby nerek mogą spowodować zmniejszenie wydalania leków, wskutek czego przedłuża się ich biologiczny okres półtrwania, zwiększa działanie oraz ryzyko wystąpienia działania toksycznego. Dotyczy to przede wszystkim tych leków, które wydalane są z organizmu głównie przez nerki, np. antybiotyki (aminoglikozydy, tetracykliny).

Interakcja leków

Współczesna terapia rzadko ogranicza się do stosowania pojedynczego leku. Najczęściej są stosowane równocześnie 2 lub kilka leków. Ta polipragmazja, w prze­ciwieństwie do monoterapii, zwiększa znacznie ryzyko wystąpienia działania toksycznego w wyniku wzajemnego oddziaływania leków, czyli ich interakcji.

W zakresie interakcji farmakokinetycznych, w których wzajemne oddziaływa­nie leków występuje podczas kolejnych etapów przemian leków w organizmie, istnieją możliwości zwiększenia siły działania leku aż do wystąpienia działania niepożądanego i toksycznego. Podczas dystrybucji leków może dojść do wypierania cząsteczek leków z ich wiązań z białkami krwi przez cząsteczki innych rów­nocześnie podanych leków. Pochodne kwasu salicylowego mogą wypierać z połączeń z białkami sulfonamidy przeciwcukrzycowe, wywołując w ten sposób nadmier­ne zmniejszenie stężenia cukru we krwi, które może doprowadzić do wystąpienia objawów niedocukrzenia (hipoglikemii), aż do drgawek włącznie.

Działanie niepożądane może być spowodowane przez inhibitory enzymatyczne hamujące biotransformację leków. Zwiększa to siłę ich działania, a także częstość występowania działania niepożądanego i toksycznego. Przykładem takiego działania jest hamujący wpływ leków przeciwzakrzepowych na metabolizm fenytoiny. Podobnym inhibitorem w stosunku do metabolizmu fenytoiny jest fenylobutazon. Pochodne kwasu salicylowego hamują rozkład chloropromazyny.

Jak wynika z tych kilku przykładów, w wyniku interakcji leków może dojść do powstania chorób polekowych, tzw. chorób jatrogennych. Do najbardziej niebezpiecznych należą: wstrząs hipoglikemiczny, zapaść, przełomy nadciśnieniowe, choroba wrzodowa, skazy krwotoczne, uszkodzenie wątroby i szpiku kostnego.

LEKI CHEMIOTERAPEUTYCZNE

ANTYBIOTYKI

Antybiotyki stosowane są w zakażeniach wywoływanych przez bakterie, grzyby, pierwotniaki i wirusy. Toksyczność ich jest bardzo wybiórcza. Jest znacz­nie większa w stosunku do bakterii niż do komórki ludzkiej. Ich działanie na drobnoustroje chorobotwór­cze polega na hamowaniu niezbędnych do życia i rozwoju układów enzymatycz­nych.

Toksyczność antybiotyków dla człowieka wynika z ich działania na układy enzymatyczne, które są podobne do występujących w drobnoustrojach. Najbardziej toksyczne są te antybiotyki, których mechanizm działania polega na hamowaniu biosyntezy kwasów nukleinowych. Biosynteza ta przebiega bowiem u ludzi tak samo jak u drobnoustrojów. Są to antybiotyki polienowe, polipeptydowe oraz większość antybiotyków przeciwnowotworowych.

Antybiotykami o umiarkowanej toksyczności dla ludzi są tetracykliny, makrolidy, aminoglikozydy i ryfamycyny. Mechanizm ich działania na komórkę drobnoustrojów polega na hamowaniu biosyntezy białka, która w organizmie ludzkim przebiega w nieco inny sposób.

Najmniejszą toksyczność dla ludzi wykazują te antybiotyki, które hamują biosyntezę ściany komórki bakteryjnej. Są to penicyliny i cefalosporyny.

Działanie toksyczne jest niekiedy bardzo typowe dla pewnych grup anty­biotyków. Aminoglikozydy uszkadzają ucho wewnętrzne, co może prowadzić przy długotrwałym podawaniu tych antybiotyków do trwałej głuchoty. Ototoksyczne działanie wywierają także polimyksyny i wankomycyna.

Także działanie nefrotoksyczne wywołane jest przede wszystkim przez aminoglikozydy. Podobne działanie obserwuje się przy długotrwałym podawaniu polimyksyn i amfoterycyny. Działanie nefrotoksyczne obserwuje się także przy podawaniu cefalosporyn pierwszej generacji.

Niektóre antybiotyki wywierać mogą toksyczne działanie na wzrost kości. Należą do nich tetracykliny. Fluorochinolony natomiast uszkadzają chrzęstne powierzchnie stawów. Uszkodzenie szpiku kostnego prowadzące do wystąpienia niedokrwistości aplastycznej wywołać może chloramfenikol.

Liczne antybiotyki prowadzą do uszkodzenia komórek wątroby. Należą do nich makrolidy, tetracykliny, ryfamycyny i amfoterycyna.

Uczulenia stanowią częste powikłanie stosowania antybiotyków i mogą wystąpić po zastosowaniu różnych preparatów. Szczególnie często uczulenie związane jest ze stosowaniem penicylin. Po tych antybiotykach zdarzają się też najczęściej wstrząsy anafilaktyczne, które są zagrożeniem życia chorego.

W wyniku stosowania antybiotyków, szczególnie preparatów o szerokim zakresie działania przeciwbakteryjnego, dochodzi do zahamowania wzrostu nie tylko bakterii chorobotwórczych, lecz także licznych drobnoustrojów saprofitycznych, które stanowią fizjologiczną florę organizmu ludzkiego. Zaburzenie to nazywane dysbakteriozą prowadzi do licznych patologicznych zmian błon śluzowych przewo­du pokarmowego oraz umożliwia pojawienie się nadkażeń. Są to przede wszystkim zakażenia grzybicze.

Penicyliny

Penicyliny to grupa antybiotyków beta-laktamowych obejmująca, oprócz naturalnej penicyliny benzylowej z jej różnymi postaciami, także penicyliny półsyntetyczne.

Benzylopenicylina (Penicylina G, sól potasowa penicyliny benzylowej). Jest to antybiotyk wytwarzany przez Penicillium notatum i P. chrysogenum. Aktyw­ność biologiczna jest uwarunkowana obecnością wiązania beta-laktamowego mię­dzy dwoma aminokwasami. Penicyliny działają bakteriobójczo, hamując biosyntezę ściany komórkowej bakterii (hamowanie wbudowanego kwasu muraminowego do ściany).

Benzylopenicylina jest podawana pozajelitowo, gdyż w żołądku pod wpływem kwasu solnego hydrolizuje. Wchłania się szybko po podaniu domięśniowym i w 30-60 min osiąga stężenie terapeutyczne we krwi. W około 40-60% wiąże z białkami. Biologiczny okres półtrwania wynosi 30 min - l h.

W celu dłuższego utrzymania we krwi terapeutycznego stężenia penicyliny stosowane jest połączenie penicyliny benzylowej z prokainą (penicylina prokainowa). Umożliwia ono utrzymanie stężenia przeciwbakteryjnego przez 4 h.

Ze względu na mechanizm działania penicyliny wykazują niewielką w stosunku do innych antybiotyków toksyczność. Penicyliny wykazują natomiast, zwłaszcza benzylopenicylina, silne właściwości uczulające, co sprawia, iż przed zastosowaniem tych leków istnieje obowiązek wykonania próby uczuleniowej za pomocą preparatu zawierającego antygen penicylinowy.

Najpoważniejszą reakcją uczuleniową jest wstrząs polekowy. W obrazie klinicznym obserwuje się bladość i sinicę skóry, zimne poty i zamroczenie. Stwierdza się krótki, przyspieszony oddech, przyspieszenie tętna oraz spa­dek ciśnienia tętniczego krwi. Stan ten wymaga natychmiastowej interwencji lekarskiej.

Często objawem uczulenia są tylko niegroźne wysypki i rumienie skórne, gorączka lub zapalenie nerwów obwodowych. Wbrew powszechnemu przekona­niu o małej toksyczności penicylin duże dawki mogą spowodować uszkodzenie tętniczek i kłębuszków nerkowych, powodując ostrą niewydolność nerek. Może także wystąpić hamowanie agregacji płytek, co wpływa na przedłużenie czasu krwawienia. Duże dawki penicyliny podane dożylnie mogą spowodować wy­stąpienie drgawek.

Wstrzyknięcie domięśniowe preparatów penicyliny może wywołać typowe zespoły polekowe.

1. Zespół Nicolaua. Występuje przede wszystkim u dzieci. Charakteryzuje się wystąpieniem zaburzeń z zatorem tętnic kończyn dolnych. Przyczyną wystąpienia tego zespołu jest niewłaściwe wstrzyknięcie penicyliny, powodujące przedostanie się kryształków leku do tętnicy.

2. Zespół Hoigne'a. Występuje także po niewłaściwym wstrzyknięciu penicy­liny, szczególnie prokainowej, i związany jest z przenikaniem kryształków penicyli­ny do żył i wystąpieniem mikrozatorów. Objawy dotyczą przede wszystkim o.u.n. i narządów zmysłu. Opisane powyżej niepożądane działania penicylin, z wyjątkiem opisanych 2 zespołów występujących po niewłaściwym wstrzyknięciu penicyliny, mogą też wystąpić, chociaż w znacznie mniejszym nasileniu, po podawaniu tych leków przez dłuższy czas.

Penicyliny półsyntetyczne, podawane przede wszystkim doustnie, wywołują znacznie mniej działań niepożądanych. Bardzo rzadkie są reakcje uczuleniowe, a zwłaszcza wstrząs polekowy. Przeważają objawy ze strony przewodu pokar­mowego, występujące podczas długo trwającego podawania leku. Mogą także wystąpić inne działania toksyczne — obserwowano śródmiąższowe zapalenie nerek po metycylinie, uszkodzenie układu krwiotwórczego po metycylinie i ampicylinie, hamowanie agregacji płytek po karbenicylinie oraz nadkażenia, zwłaszcza po penicylinach o szerokim zakresie działania przeciwbakteryjnego.

Penicyliny z inhibitorami

W walce z opornością bakterii wykorzystano związki będące inhibitorami beta-laktamaz łącząc je z penicylinami. Do takich inhibitorów należą kwas klawulanowy, sulbaktam i tazobaktam.

Do najbardziej znanych i powszechnie stosowanych w terapii należą augmentyna, będąca połączeniem amoksycyliny i klawulanianu potasu, oraz Unasyn zawierający ampicylinę z sulbaktamem. Działanie niepożądane po tych preparatach obejmuje zaburzenia żołądkowo-jelitowe oraz wysypki uczuleniowe.

Cefalosporyny

Do związków beta-laktamowych należą także cefalosporyny. Najsilniej działającą grupą na bakterie Gram-ujemne i Gram-dodatnie oraz beztlenowe są cefalosporyny III generacji. Wykazują też dużą oporność na działanie beta-laktamaz. Mechanizm działania cefalosporyn polega na hamowaniu biosyntezy ścian komórki bakteryjnej.

Większość cefalosporyn nie wchłania się z przewodu pokarmowego, dlatego przede wszystkim są stosowane pozajelitowo. Cefalosporyny wiążą się z białkami w bardzo różnym stopniu, różny jest też ich biologiczny okres półtrwania. Są wydalane z moczem w postaci nie zmienionej.

Toksyczność cefalosporyn, zwłaszcza III generacji, jest niewielka. Obser­wowano działanie nefrotoksyczne, prowadzące do martwicy kanalików nerkowych. Dotyczy to szczególnie cefalosporyn I generacji. Czasami stwierdza się uszkodzenie układu krwiotwórczego oraz wątroby. Częste są objawy uczuleniowe w postaci odczynów skórnych, gorączki, choroby posurowiczej. Rzadko zdarza się wstrząs anafilaktyczny. Antybiotyki te podawane dożylnie mogą wywołać, wskutek działa­nia drażniącego, zakrzepowe zapalenie żył. Podane doustnie powodować mogą nudności i wymioty.

Makrolidy

Makrolidy są to antybiotyki, których cząsteczka składa się z wieloczłonowego pierścienia laktonowego. Podstawowe makrolidy to: erytromycyna, oleandomycyna i spiramycyna. Antybiotyki te dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego. Z białkami krwi wiążą się w 70%. Dość szybko są eliminowane z organizmu. Metabolizm ich odbywa się w wątrobie; są wydalane głównie przez wątrobę i żółć. Makrolidy hamują biosyntezę białek na poziomie rybosomów.

Wykazują działania bakteriostatyczne, przede wszystkim w stosunku do bakterii Gram-dodatnich. Działanie niepożądane makrolidów ogranicza się do występowania wysypek skórnych, nudności, wymiotów i biegunki. W sporadycz­nych przypadkach obserwować można jednak wystąpienie żółtaczki, będącej wynikiem uszkodzenia wątroby.

Stosunkowo częste działania niepożądane występujące po podaniu eryt­romycyny i uniemożliwiające niekiedy stosowanie tego antybiotyku nie wystę­pują już w tym nasileniu po nowych makrolidach jak azitromycyna lub klarytromycyna.

Chloramfenikol

Jest to antybiotyk o szerokim zakresie działania przeciwbakteryjnego otrzymy­wany syntetycznie. Działa bakteriostatycznie. Mechanizm jego działania polega na hamowaniu biosyntezy białek i lipidów w komórce bakteryjnej.

Chloramfenikol wchłania się dobrze z przewodu pokarmowego. Wiąże się z białkami krwi w ok. 50%. Podczas biotransformacji łączy się z kwasem glukuronowym. Wydala się głównie z moczem. Biologiczny okres półtrwania wynosi ok. 3 h.

Toksyczność chloramfenikolu jest duża. Głównym niebezpieczeństwem jego działania jest uszkodzenie szpiku kostnego. Po podaniu dużych dawek leku dochodzi do wystąpienia niedokrwistości oraz leukopenii, co jest prawdopodobnie wyrazem zahamowania syntezy białek w mitochondriach. Uszkodzenia te są odwracalne po przerwaniu podawania leku. Innym typem uszkodzenia szpiku jest niedokrwistość aplastyczna prawdopodobnie uwarunkowana genetycznie. Może ona wystąpić nawet po l dawce leku, a może też pojawić się w wiele tygodni po zakończeniu leczenia. Jest to uszkodzenie nieodwracalne i kończy się śmiercią chorego.

Ponadto mogą też występować zaburzenia czynności przewodu pokarmowego jak: nudności, wymioty, biegunka, zapalenie żołądka i jelit. W wyniku dłuższego podawania chloramfenikolu występują dysbakteriozy oraz hipowitaminozy, zwłasz­cza witamin B i K. Dochodzi do rozwoju grzybic.

U niemowląt lek ten może spowodować wystąpienie tzw. zespołu szarości (Gray syndrom), charakteryzującego się sinicą, obniżeniem temperatury ciała. dusznością i zapaścią. Wystąpienie tego zespołu jest spowodowane niezdolnością układu enzymatycznego wątroby niemowląt do sprzęgania tego leku z kwasem glukuronowym oraz upośledzeniem wydalania nerkowego.

Występują też czasem skórne zmiany uczuleniowe oraz zaburzenia czynności o.u.n. w postaci bólów i zawrotów głowy oraz zaburzeń widzenia.

Aminoglikozydy

Jest to grupa antybiotyków, których podstawę chemiczną stanowią glikozydowe połączenia aminosacharydów. Antybiotyki I generacji: streptomycyną, kanamycyna i neomycyna, antybiotyki II generacji: gentamycyna, tobramycyna i amikacyna. Aminoglikozydy nie wchłaniają się z przewodu pokarmowego, stosowane są więc jedynie pozajelitowo. Są wydalane z moczem w postaci nie zmienionej. Mechanizm działania aminoglikozydów polega na hamowaniu syntezy białek bakteryjnych i uszkodzeniu struktury błony cytoplazmatycznej.

Aminoglikozydy wykazują dużą toksyczność. Działają silnie ototoksycznie i nefrotoksycznie. W wyniku działania ototoksycznego polegającego na nagromadzeniu się antybiotyków w prążku naczyniowym ucha środkowego dochodzi do uszkodzenia nerwu przedsionkowego i słuchowego, występowania zaburzeń równo­wagi oraz upośledzenia słuchu, a nawet głuchoty. W wyniku działania nefrotoksycznego uszkodzeniu ulega nabłonek kanalików nerkowych. Antybiotyki gromadzą się tutaj w rąbku szczoteczkowym kanalików nerkowych, a następnie w lizosomach. Wszystkie te uszkodzenia są odwracalne, jeżeli antybiotyki zostaną w porę odstawione. W przeciwnym razie dochodzi do trwałych uszkodzeń.

Opisane objawy toksyczne występują bardzo często po podaniu dużych dawek antybiotyków. Ważny jest także okres podawania tych leków. Przy poda­waniu aminoglikozydów występują także często objawy uczulenia w postaci zmian skórnych i gorączki. Antybiotyki te wykazują działanie kuraropodobne. Występuje też działanie neurotoksyczne, charakteryzujące się parestezją i drżeniem.

Tetracykliny

Są to antybiotyki bakteriostatyczne o szerokim zakresie działania. Mechanizm działania tetracyklin polega m.in. na hamowaniu biosyntezy białka bakteryjnego oraz proliferacji komórki bakteryjnej. Występują też zaburzenia przepuszczalności ich błony cytoplazmatycznej.

Większość tetracyklin (z wyjątkiem doksycykliny) wchłania się z przewodu pokarmowego w ok. 50%. Są one jednak w zasadzie podawane doustnie, gdyż podane pozajelitowo drażnią tkanki. Biologiczny okres półtrwania tych leków wynosi ok. 8-18 h.

Tetracykliny wywołują liczne działania niepożądane. Najbardziej uchwytne i często występujące są zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, wywołane drażniącym działaniem leków na błonę śluzową. Występują nudności, wymioty i bóle brzucha. Rozwinąć się też może uszkodzenie nabłonka jelitowego, charak­teryzujące się zanikiem kosmków jelitowych i rozwojem zespołu złego wchłaniania. Większe dawki tetracyklin podawane przez dłuższy okres (zwłaszcza dożylnie) mogą doprowadzić do toksycznego uszkodzenia wątroby i wywołać ostrą niewydol­ność tego narządu. Dotyczy to szczególnie kobiet w ciąży.

Zastosowanie preparatów tetracyklin po upływie terminu ich ważności prowadzi do wystąpienia zespołu Fanconiego. Dochodzi tutaj do całkowitej niewydolności bliższego (proksymalnego) kanalika nerkowego i związanych z tym objawów.

Tetracykliny u dzieci powodują odkładanie się kompleksu tetracyklinowo--wapniowo-fosforanowego w kościach, zębinie i szkliwie, powodując m.in. trwałe szarawobrunatne przebarwienie zębów oraz zwiększają ich podatność na rozwój próchnicy.

Antybiotyki przeciwgrzybicze

Podstawowymi antybiotykami tej grupy są: amfoterycyna B oraz gryzeofulwina. Mechanizm działania tych antybiotyków polega na uszkodzeniu błony komórkowej grzybów.

Objawy toksyczne po amfoterycynie występują ze strony przewodu pokar­mowego w postaci nudności, wymiotów i bólów brzucha. Występują także bóle głowy oraz spadek ciśnienia tętniczego krwi oraz silne działanie toksyczne na o.u.n., wątrobę, nerki i szpik kostny.

Mniejszą toksycznością charakteryzuje się gryzeofulwina, która powoduje skórne reakcje uczuleniowe oraz zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego.

Duży postęp w terapii powierzchniowych i układowych zakażeń grzybiczych stanowią pochodne imidazolowe — ketokonazol i mikonazol. Ujemną cechą tych związków jest jednak ich duża toksyczność. Prowadzą one do uszkodzenia wątroby i zaburzenia jej czynności. Szczególnym czynnikiem ryzyka jest dłuższy niż 5 tygodni czas terapii. W porównaniu do nich mniejszym ryzykiem działań niepożądanych charakteryzują się nowe pochodne triazolowe — flukonazol i itrakonazol.

Leki przeciwgruźlicze

Wśród leków tuberkulostatycznych podstawowe znaczenie mają: izoniazyd, rifampicyna i etambutol. Podstawową zasadą leczenia gruźlicy jest równoczesne stosowanie kilku leków przeciwgruźliczych. To skojarzone leczenie jest spowodo­wane łatwością wytwarzania się prątków.

Izoniazyd (hydrazyd kwasu izonikotynowego). Jest to najsilniej działający lek przeciwprątkowy. Hamuje prawdopodobnie syntezę kwasów nukleinowych i uszkadza otoczkę lipidową prątków. Wchłania się bardzo dobrze z przewodu pokarmowego. Przenika łatwo do wszystkich tkanek. Biotransformacja polega na acetylacji w wąt­robie. Jej szybkość zależy od fenotypu acetylacji. Istnieją osoby szybko i wolno acetylujące. U wolnych acetylatorów znacznie częściej dochodzi do wystąpienia działań niepożądanych. Wolny sposób acetylacji jest dziedziczony autosomalnie jako cecha recesywna. Nieczynna, zacetylowana postać leku wydala się z moczem.

Izoniazyd jest także inhibitorem monoaminooksydazy. Wywołuje u chorych pobudzenie psychiczne i wzmożoną pobudliwość nerwową, a także bóle i zawroty głowy. Wskutek hamowania aktywności fosforanu pirydoksalu występują także zapalenia wielonerwowe.

Ostre zatrucie izoniazydem, gdy dawka leku przyjęta często w celach samobójczych przekracza 150 mg/kg mc., przebiega bardzo dramatycznie. Po kilkunastu minutach od zażycia leku występuje niepokój psychosomatyczny i halu­cynacje. Bardzo szybko rozwija się śpiączka oraz występują drgawki kloniczno--toniczne. Obserwuje się przyspieszenie czynności serca oraz spadek ciśnienia tętniczego krwi. W wyniku zatrucia może dojść do uszkodzenia wątroby i nerek. Zatruci giną w wyniku obrzęku mózgu oraz ostrej niewydolności krążenia. Dawka śmiertelna izoniazydu wynosi 200 mg/kg mc.

Jeżeli dawka przyjętego leku nie przekracza 150 mg/kg mc., to objawy zatrucia są mniej nasilone. Występują bóle i zawroty głowy, nudności i wymioty. Pojawić się mogą drgawki, trudności w mówieniu oraz zaburzenia widzenia.

Ryfampicyna. Jest to półsyntetyczny antybiotyk działający na bakterie Gram-dodatnie i prątki kwasooporne. Mechanizm działania polega na hamowaniu biosyntezy kwasów nukleinowych w wyniku aktywności polimerazy RNA.

Ostre zatrucie ryfampicyną wywołuje ból głowy, suchość w jamie ustnej, dreszcze, bóle mięśniowe, gorączkę i bóle brzucha z wymiotami i biegunką. Charakterystyczny jest wygląd skóry, która przybiera kolor jaskrawoczerwony z pojawiającymi się wybroczynami. Również mocz jest czerwony. Dochodzi do uszkodzenia wątroby i wystąpienia żółtaczki. Wszystkie te objawy mogą się cofnąć. W przypadku przyjęcia bardzo dużej dawki leku, przekraczającej 1,5 g/24 h może dojść do śmierci zatrutego w wyniku ostrej niewydolności wątroby.

Przewlekłe zatrucia ryfampicyną wywołują jedynie zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego oraz skórne odczyny uczuleniowe.

Sulfonamidy

Sulfonamidy są pochodnymi kwasu sulfanilowego. Mechanizm działania tych leków polega na ich antagonistycznych właściwościach w stosunku do kwasu p-aminobenzoesowego, w wyniku czego komórka bakteryjna nie może syntetyzować kwasu foliowego, który jest niezbędnym czynnikiem do rozwoju bakterii. Sulfonamidy działają bakteriostatycznie, hamując wzrost bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych.

Wyróżnia się sulfonamidy krótko działające oraz o przedłużonym działaniu, sulfonamidy nie wchłaniające się z przewodu pokarmowego (stosowane w jego zakażeniach) oraz preparaty złożone o działaniu bakteriobójczym.

Większość sulfonamidów wchłania się dobrze po podaniu doustnym. Ma­ksymalne stężenie we krwi uzyskuje się po 2-3 h. W dużym procencie są acetylowane w wątrobie, a szybkość acetylacji związana jest z fenotypem. Częściowo łączą się z kwasem glukuronowym. Wydalane są głównie przez nerki.

Toksyczne działanie sulfonamidów rozpoczyna się od stężeń terapeutycznych powyżej 10 mg/100 cm³. Bardzo często powodem zatrucia jest nieprawidłowe dawkowanie. Dotyczy to przede wszystkim preparatów o przedłużonym działaniu, które omyłkowo podaje się w dużych ilościach, tak jak preparaty krótko działające.

W ciężkich zatruciach dochodzi do zaburzeń psychicznych, niezborności ruchów, zaburzeń widzenia i hipertermii. Występują porażenia mięśniowe i bóle stawów. Obserwuje się zapalenie nerwów obwodowych. Na skórze pojawia się pokrzywka i rumień wielopostaciowy. W bardzo ciężkich zatruciach dochodzi do uszkodzenia wątroby i nerek oraz rozwoju niedokrwistości hemolitycznej.

Powikłaniem o podłożu alergicznym jest zespół Stevensa-Johnsona. Jest to jedna z postaci rumienią wielopostaciowego, w której występują liczne zmiany w obrębie błon śluzowych jamy ustnej i narządów płciowych. Zespół ten pojawia się najczęściej po stosowaniu sulfonamidów o przedłużonym działaniu. Może też wystąpić zespół Lyella, w którym występuje martwicze oddzielenie się naskórka. Oba te zespoły mogą zakończyć się śmiertelnie.

Sulfonamidy podawane w dawkach terapeutycznych przez dłuższy czas mogą wywołać: zaburzenia przewodu pokarmowego, skórne objawy uczuleniowe i uszko­dzenia układu krwiotwórczego w postaci granulocytopenii.

Oddzielnym zagadnieniem jest wpływ sulfonamidów na nerki. Niektóre sulfonamidy, a zwłaszcza ich acetylopochodne, są trudno rozpuszczalne w moczu i mogą krystalizować w kanalikach krętych, prowadząc do uszkodzenia miąższu nerek.

LEKI PRZECIWBÓLOWE, PRZECIWGORĄCZKOWE, I PRZECIWZAPALNE

Ból powstaje na skutek podrażnienia receptorów czuciowych. Związkami wywołującymi uczucie bólu są m.in. histamina, serotonina, bradykinina i prostaglandyny. W terapii stosowane leki można podzielić na 2 grupy. Do pierwszej grupy należą opioidowe silnie działające leki o ośrodkowym mechanizmie działania. Ich nadużywanie może prowadzić do przyzwyczajenia i wystąpienia narkomanii.

Do drugiej grupy zalicza się nienarkotyczne leki przeciwbólowe. Wśród nich podstawową grupę stanowią niesteroidowe leki przeciwzapalne wywierające działa­nie przeciwbólowe, przeciwzapalne i przeciwgorączkowe.

Opioidowe leki przeciwbólowe

Do grupy tej należą alkaloidy opium i ich pochodne oraz syntetyczne narkotyczne leki przeciwbólowe.

Morfina jest to narkotyczny lek przeciwbólowy z grupy alkaloidów fenantrenowych opium. Szybko wchłania się z przewodu pokarmowego. Łatwo przenika do wszystkich tkanek, sprzęga się z kwasem glukuronowym i wydala przez nerki.

W zatruciu ostrym, które jest najczęściej spowodowane próbami samobój­czymi, dochodzi do utraty przytomności. Obserwuje się: zwolnienie i spłycenie oddechu, szpilkowate źrenice, sinicę, skurcz błony mięśniowej przewodu pokar­mowego i dróg żółciowych oraz spadek ciśnienia tętniczego krwi. Zgon, z powodu niewydolności oddechowej, może nastąpić w 2-4 h po zatruciu. Dawka śmiertelna morfiny wynosi ok. 200 mg, ale obserwowano zgony po dawce 130 mg podanej podskórnie.

W zatruciach przewlekłych występują nudności, wymioty, zaparcie, trudności w oddawaniu moczu, zawroty głowy i zmiany nastroju. Zatrucia te są wynikiem uzależnienia (narkomanii). Podstawowym bowiem niebezpieczeństwem podawania morfiny jest rozwój uzależnienia z występującym po podaniu leku stanem euforii. Po dłuższym stosowaniu morfiny dochodzi do rozwoju tolerancji i chory przyjmuje coraz większe dawki, dochodzące nawet do kilku gramów dziennie.

U osób uzależnionych, oprócz wymienionych już powyżej objawów, dochodzi do uszkodzenia i zwyrodnienia narządów miąższowych. Występuje przewlekły nieżyt błony śluzowej przewodu pokarmowego i związane z tym utrudnione wchłanianie pokarmów, prowadzące do niedożywienia chorego. Wskutek zmniej­szonego wydzielania gruczołów dochodzi do wysuszenia skóry i zaniku błony śluzowej dróg oddechowych. Rozwija się też bezpłodność u kobiet oraz impotencja u mężczyzn. Występują także zmiany psychofizyczne oraz charakteropatie.

Nagłe odstawienie morfiny prowadzi do wystąpienia objawów abstynencji. Występują ostre objawy żołądkowo-jelitowe, wymioty, biegunka, gorączka, dresz­cze, łzawienie, pocenie, zwiększenie częstości oddechowej i rozszerzenie źrenic. Może także wystąpić zapaść sercowo-naczyniowa. Wyjątkowo odstawienie morfiny może prowadzić do śmierci

Antagonistą morfiny jest nalokson. Znosi on objawy zatrucia środkami opioidowymi. W przypadku uzależnienia podanie naloksonu wywołuje objawy abstynencji. Podobne objawy występują także po syntetycznych narkotycznych środkach prze­ciwbólowych (petydyna, metadon, fentanyl, pentazocyna). Do zatrucia doprowadzić też mogą interakcje morfiny z pochodnymi fenotiazyny oraz lekami przeciw-depresyjnymi.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne

Niesteroidowe leki przeciwzapalne wykazują słabsze działanie farmakologicz­ne niż narkotyczne leki przeciwbólowe. Wykazują natomiast dodatkowo działanie przeciwzapalne i przeciwgorączkowe.

Mechanizm działania przeciwbólowego i przeciwgorączkowego niesteroidowych leków przeciwzapalnych wiązany jest z hamowaniem syntezy prostaglandyn.

Mechanizm działania przeciwzapalnego natomiast związany jest z hamowa­niem aktywności cyklooksygenazy, co zapobiega syntezie cyklicznych nadtlenków, które są prekursorami prostaglandyn.

W terapii stosowane są liczne preparaty niesteroidowych środków przeciw­zapalnych z różnych grup chemicznych. Wykazują one jednak liczne podobne działania niepożądane. Leki te drażnią błonę śluzową przewodu pokarmowego. Występują nudności i wymioty oraz biegunki. Mogą wywołać także owrzodzenie żołądka i dwunastnicy. Doprowadzić też mogą do uszkodzenia wątroby, wywołać zapalenie nerek. Występuje także hamowanie agregacji płytek krwi, co powodować może wydłużenie czasu krwawienia.

Szeroko stosowane są pochodne kwasu salicylowego. Wchłaniają się bardzo dobrze z przewodu pokarmowego. Po 10 min od podania doustnego we krwi znajduje się ok. 50% podanej dawki. Wiążą się dobrze z albuminami (ok. 70%). Przenikają łatwo do tkanek i płynów ustrojowych. Przechodzą przez łożysko do tkanek płodu. Są metabolizowane w wątrobie, wydalają się głównie przez nerki (ok. 80%). Szybkość wydalania nie jest duża, ponieważ w ciągu 24 h z moczem wydala się ok. 40-50% dawki, pozostała ilość wydala się w ciągu następnych 4-5 dni. Istnieje więc niebezpieczeństwo kumulacji salicylanów. Alkalizacja moczu przyspiesza wydala­nie prawie 3-krotnie.

Objawy toksycznego działania salicylanów pojawiają się przeważnie wów­czas, gdy stężenie ich we krwi jest większe niż 30 mg/cm³, co odpowiada dziennej dawce 12 mg. Dawka śmiertelna salicylanów wynosi 0,3-0,5 g/kg mc.

Mechanizm działania toksycznego salicylanów jest stosunkowo dobrze po­znany. Po dawkach toksycznych następuje bezpośrednio pobudzenie o.u.n. (tzw.encefalopatia salicylowa), czego efektem jest pobudzenie czynności ośrodka oddechowego. Oddech staje się głębszy i przyśpieszony, co powoduje utratę znacznych ilości dwutlenku węgla z wydychanym powietrzem i związane z tym zjawiskiem podwyższenie pH krwi (zasadowica oddechowa).

Z salicylanów stosowany jest przede wszystkim kwas acetylosalicylowy (Polopiryna, Aspirin). Stosowane też są: salicylan sodu i salicylamid. Oprócz typowych dla niesteroidowych leków przeciwzapalnych objawów długotrwałe podawanie tych preparatów wywołać może zatrucie przewlekłe, w którym występują bóle i zawroty głowy, osłabienie, nudności i wymioty oraz zaburzenia słuchu i wzroku. U osób uczulonych wystąpić może astma aspirynozależna. U dzieci do 12 roku życia można obserwować wystąpienie zespołu Reya charakteryzującego się encefalopatią oraz stłuszczeniem i powiększeniem wątroby.

Dawki śmiertelne niektórych leków przeciwbólowych po podaniu doustnym

Lek	Dawka śmiertelna
Salicylany	25 -35 g
Pochodne pirazolonu	5-30g
Fenacetyna	15-70 g
Paracetamol	15 g
Kolchicyna	20 mg
Apomorfina	100 mg (podskórnie)
Etylomorfina (Dionina)	500 mg
Hydrokodon (Dicodid)	100 mg
Hydromorfon (Dilaudid)	100 mg
Kodeina	800 mg
Lewalorfan	100 mg
Morfina	200 mg (podskórnie)
Petidyna (Dolargan)	1 g (podskórnie)

W lekkich zatruciach następuje mobilizacja kwasów organicznych prowadząca do pewnej rekompensacji. Organizm, w celu zachowania równowagi, wydala dodatkowe ilości jonów sodowych i potasowych z moczem. Utrata jonów zasado­wych, gromadzenie się kwasów organicznych oraz ketonemia, spowodowana rozpadem tkanek i utratą wody wskutek pocenia się, powodują wystąpienie kwasicy metabolicznej, szczególnie szybko u dzieci.

Pobudzenie przez salicylany metabolizmu komórkowego zwiększa zapotrze­bowanie na tlen i prowadzi do nadmiernego magazynowania w organizmie kwa­sów organicznych (acetylooctowego, hydroksymasłowego). Salicylany powodują przedłużenie czasu krzepnięcia krwi, zmniejszają bowiem stężenie protrombiny w surowicy krwi oraz wiążą jony wapniowe. Po podaniu dużych dawek zaburzają czynności nerek, ponieważ uszkadzają nabłonek kanalików nerkowych. Wynikiem tego działania jest m.in. pojawienie się patologicznych składników moczu. W bezpośrednim zetknięciu salicylanów z błoną śluzową żołądka następuje jej uszkodzenie, prowadzące do krwawień, bardzo niebezpiecznych u osób z chorobą wrzodową żołądka.

Ostre zatrucia salicylanami są często spotykane u dzieci. W tych przypadkach notuje się także największą liczbę zgonów. U dorosłych rzadko dochodzi do ostrego zatrucia tymi preparatami. Wśród objawów ciężkiego zatrucia dominują: znaczne pobudzenie oddechu, sinica, wymioty, zawroty głowy. Pojawiają się wybroczyny. Mogą wystąpić drgawki. Powodem zgonu jest zazwyczaj niewydolność oddechowa.

Niekiedy jednorazowa dawka 500 mg-1 g kwasu acetylosalicylowego może wywołać reakcje alergiczne z zapaścią i zaburzeniami oddychania, aż do wstrząsu anafilaktycznego włącznie.

W zatruciach ostrych o lżejszym przebiegu obserwuje się bóle w jamie brzusznej, pobudzenie oddechu, wymioty, zawroty głowy, senność, gorączkę, zaburzenia koordynacji i wybroczyny.

W zatruciu przewlekłym występują nudności i wymioty. Dochodzi do krwawień z przewodu pokarmowego. Może rozwinąć się choroba wrzodowa. Występuje szum w uszach. Obserwować też można objawy zaburzeń psychicznych.

W wyniku interakcji salicylanów z doustnymi lekami hipoglikemizującymi oraz przeciwzakrzepowymi dojść może do niedocukrzenia i krwawień.

Z pochodnych aniliny stosowany jest powszechnie acenol (Paracetamol) jako środek przeciwbólowy i przeciwgorączkowy, często w mieszankach przeciw­bólowych. Zalecany jest także u dzieci. Toksyczność tego związku jest związana przede wszystkim z jego działaniem hepatotoksycznym. Może wystąpić methemoglobinemia i niedokrwistość niedobarwliwa.

Liczne pochodne pirazolonu, jak metamizol (Pyralgina) czy oksyfenbutazon (Tanderil) stosowane są bardzo często także w mieszankach przeciwbólowych. Oprócz typowych dla niesteroidowych działań niepożądanych mogą wywołać agranulocytozę i niedokrwistość aplastyczną. Dojść może też do uszkodzenia wątroby i nerek. Obserwowane są też liczne objawy uczuleniowe, w tym złuszczające zapalenie skóry.

Pochodne kwasów arylooctowych, jak diklofenak (Voltaren) lub indometacyna (Metindol) stosowane są przede wszystkim jako leki przeciwbólowe i przeciwzapalne. Dużą toksyczność wykazuje przede wszystkim indometacyna. Podobnie jak pochodne pirazolonu może doprowadzić do wystąpienia niedokrwistości aplastycznej. Mniejszą toksyczność wykazuje diklofen. Z pochodnych kwasu fenylopropionowego zastosowanie w terapii znajduje najczęściej ibuprofen oraz naproksen. Leki te wykazują jedynie typowe dla tej grupy leków działania niepożądane. Również niewielką toksyczność wykazuje piroksykam (Felden) będący pochodną kwasów enolowych.

LEKI NASENNE

Pochodne kwasu barbiturowego

Barbiturany są na świecie nadal najczęstszą przyczyną zatruć rozmyślnych i przypadkowych. W Anglii ostre zatrucia tymi związkami stanowią ok. 70% wszystkich hospitalizowanych zatruć ostrych. Powodują ok. 2000 zgonów rocznie. W USA liczbę tę w skali rocznej ocenia się na ok. 3000 przypadków śmiertelnych. W Polsce zatrucia barbituranami w 1984 r. wynosiły 17,1 % wszystkich zatruć lekami.

Barbiturany są to pochodne kwasu barbiturowego, który jest ureidem o łań­cuchu zamkniętym, jest otrzymywany przez kondensację mocznika z kwasem malonowym. Chemicznie jest to więc malonylomocznik (4,4,6-triketoheksahyd-ropirymidyna).

Obecnie w lecznictwie stosuje się ok. 50 pochodnych kwasu barbiturowego. Barbiturany ze względu na czas działania, dzielą się na 3 podstawowe grupy:

1) długo działające — biologiczny okres półtrwania 24-96 h,

2) średnio i krótko działające — biologiczny okres półtrwania 14-24 h,

3) ultrakrótko działające — biologiczny okres półtrwania 3-8 h.

Powyższy podział odnosi się głównie do zastosowań leczniczych i nie może być przenoszony wprost do oceny działania toksycznego.

W układzie zależności dawka-działanie barbiturany, w miarę zwiększania dawki, wykazują narastający wpływ depresyjny na o.u.n. — od uspokajającego, nasennego, przez znieczulenie ogólne przechodzące w zapaść, do snu narkotycznego po przedawkowaniu. Większość barbituranów wykazuje dobrą korelację między stężeniem w osoczu, okresem półtrwania w mózgu (zwierzęta), a czasem działania.

W lecznictwie są one wykorzystywane jako leki uspokajające, nasenne, środki stosowane do znieczulenia ogólnego i przeciwdrgawkowe.

Barbiturany łatwo wchłaniają się z przewodu pokarmowego. Szybkość wchłaniania zależy od lipofilnego charakteru związku, powinowactwa do białek organizmu oraz stężenia formy niezdysocjowanej leku. Właściwości te warunkują także zdolność penetracji w organizmie, charakter dystrybucji oraz stopień przesą­czania i wchłaniania zwrotnego w kanalikach nerkowych. Wchłonięte barbiturany prawie równomiernie rozmieszczają się we wszystkich tkankach. Większe ilości gromadzą się w wątrobie (duże ukrwienie) i w mózgu (dobra rozpuszczalność w lipidach). Mają zdolność przenikania przez barierę łożyskową oraz do mleka.

Pochodne dobrze rozpuszczalne w lipidach szybko wchłaniają się z przewodu pokarmowego. W dużym stopniu wchłaniają się zwrotnie w nerkach. Źle rozpusz­czalne zachowują się odmiennie i są usuwane z moczem. Barbital i fenobarbital są najmniej lipofilne, dlatego w 80-90% wydalają się w formie nie zmienionej z moczem i nie wchłaniają się zwrotnie. Około 60% wprowadzonej dawki fenobarbitalu występuje w organizmie w formie zjonizowanej.

Barbiturany, przenikając do krwi, wnikają do wnętrza krwinek czerwonych ze względu na dużą zawartość w nich lipidów, osiągając ok. 2-krotnie większe stężenie niż w osoczu. Wiążą się łatwo z albuminami osocza, skąd jednak mogą być konkurencyjnie wypierane przez inne leki (np. sulfonamidy). Podany równocześnie alkohol etylowy ułatwia wchłanianie barbituranów, m.in. zwiększa ich stężenie w mózgu. Pochodne tiobarbiturowe są dobrze rozpuszczalne w lipidach — w więk­szych ilościach i szybciej przenikają do o.u.n.

W organizmie barbiturany ulegają biotransformacji. Powstające metabolity są pozbawione aktywności biologicznej, jednak po­chodne N-metylowe i tiobarbiturany tworzą po utlenieniu metabolity o działaniu nasennym.

Barbiturany hamują w wątrobie przemianę wielu leków i związków chemicz­nych, także steroidów endogennych, wiążąc się bezpośrednio z cytochromem P-450 i upośledzając przez to funkcje fizjologiczne. Mają one także zdolność indukowania systemu enzymów mikrosomalnych, przyspieszając w ten sposób własną przemianę oraz biotransformację innych związków. Procesy te, obserwowane głównie in vivo, mają istotne znaczenie w wyjaśnieniu mechanizmu rozwijającej się tolerancji, uzależnienia od barbituranów i licznych występujących interakcji z innymi lekami.

Biotransformacja barbituranów zachodzi pod wpływem enzymów frakcji mikrosomalnej wątroby NADPH2-zależnych, częściowo także przy udziale en­zymów frakcji rozpuszczalnej, korzystających zarówno.z NADP, jak i NAD.

Niezwykle niebezpieczna jest interakcja barbituranów z etanolem. W jej wyniku dochodzi do zaburzenia czynnności o.u.n.

Barbiturany wydalają się głównie z moczem. Długo działające, o krótkich podstawnikach alifatycznych przy C5 i małym powinowactwie do tkanki tłusz­czowej, są stosunkowo wolno eliminowane w postaci nie zmienionej, np. barbital 2% dawki wydala się w ciągu 8 h, 16% w ciągu 32 h, a wykrywalne ilości leku wydalają się z moczem, jeszcze w ciągu 6 dni. Około 5% dawki wydala się w kale.

Krótko działające barbiturany łatwo ulegają przemianie w wątrobie i szybko wydalają się z moczem w postaci metabolitów wolnych lub związanych.

Alkalizacja moczu sprzyja jonizacji cząsteczek, zmniejsza wchłanianie zwrot­ne i przyspiesza wydalanie przez nerki.

Współczynnik terapeutyczny leków pochodnych kwasu barbiturowego nie jest duży. Kilkakrotne przekroczenie dawki nasennej może prowadzić do silnego zatrucia. Dawka 10-krotna może być dawką śmiertelną. Dawka śmiertelna wynosi bowiem 1-2 g.

Barbiturany powodują zatrucia ostre i przewlekłe. Ostre zatrucia mają najczęściej charakter działań zamierzonych (samobójcze) lub wynikają z przedaw­kowania przy nadużywaniu.

W obrazie klinicznym zatrucia ostrego dominujące są objawy depresyjnego działania barbituranów na o.u.n. Stałym objawem są zaburzenia świadomości, od oszołomienia do ciężkiej śpiączki. Obserwuje się ponadto zaburzenia czynności oddechowej, układu sercowo-naczyniowego, pokarmowego oraz termoregulacji.

W lekkich zatruciach, poza zaburzeniami świadomości i kilkugodzinną śpiączką, mogą nie wystąpić inne objawy chorobowe. Po kilku godzinach zatruty budzi się samoistnie, z objawami oszołomienia, i po dalszych 12 h najczęściej powraca do stanu normalnego.

Działanie toksyczne połączone ze śpiączką występuje przy stężeniu leku w surowicy powyżej 3 mg/100 cm³. Dla barbituranów długo działających stężenie w surowicy 5 mg/100 cm³ jest uważane jeszcze za terapeutyczne. Objawy działania toksycznego pojawiają się przy stężeniach powyżej 8 mg/100 cm³.

W ciężkich zatruciach barbituranami z reguły występują zaburzenia oddechowo-krążeniowe oraz hipotermia. W tych przypadkach zatruty w krótkim czasie zapada w sen narkotyczny, z wygaszeniem odruchów rogówkowych i ścięgnistych. Następuje zwolnienie i spłycenie oddechu, spadek ciśnienia tętniczego krwi, co łącznie prowadzi do zapaści i niedotlenienia mózgu. Postępuje uszkodzenie naczyń włosowatych, upośledzenie funkcji nerek. Zanik odruchu gardłowego i kaszlowego powoduje gromadzenie się płynów zastoinowych w płucach i rozwój niedoczynności oddechowej. Pojawia się sinica oraz zmiany zastoinowe krwi żylnej, głównie w kończynach dolnych. W bardzo ciężkich przypadkach ustaje perystaltyka jelit i rozwija się hipotermia powyżej 30°. Na skórze zatrutego pojawiają się pęcherze. Zatrucie przyjmuje obraz ciężkiego wstrząsu. Śmierć następuje w wyniku porażenia ośrodka oddechowego i naczynioruchowego, często z objawami obrzęku płuc.

Gwałtowny rozwój objawów oraz szybkie przemieszczenie pochodnych barbituranów z krwi do frakcji lipidowej stanowi ważną przeszkodę w usuwaniu ich z organizmu drogą forsownej diurezy czy alkalizacji moczu.

Ratowanie zatrutych barbituranem opiera się na leczeniu objawowym i pod­trzymującym podstawowe czynności życiowe — krążenie krwi i oddychanie oraz na możliwie szybkim usuwaniu trucizny z organizmu.

W usuwaniu trucizny z organizmu decydujące znaczenie mają obecnie: forsowna diureza oraz zabiegi dializy otrzewnowej, pozaustrojowej i hemoperfuzji. Inne zabiegi lecznicze, jak: zwalczanie hipotermii, wyrównywanie bilansu płynów ustrojowych i elektrolitów, antybiotykoterapia, zapobiegająca wtórnemu zakażeniu, są uzależnione od indywidualnego stanu zatrutego.

W nadużywaniu barbituranów dochodzi do wystąpienia zależności lekowej. Występują wtedy zaburzenia czynności umysłowych. Dochodzi do uszkodzenia wątroby i nerek. W przypadkach tych nagłe odstawienie barbituranów prowadzi do wystąpienia objawów abstynencji. Pojawiają się nudności i wymioty, drżenia mięśniowe, niedociśnienie, częstoskurcze a nawet drgawki.

Pochodne benzodiazepiny

Leki anksjolityczne znoszą niepokój, napięcie emocjonalne i uczucie lęku. Działają także uspokajająco i nasennie, przeciwdrgawkowo, zwiotczają mięśnie szkieletowe. Ze względu na szeroki zakres działania i częste stosowanie istnieją duże możliwości zatruć i działań szkodliwych.

Znamy obecnie ok. 2000 związków czynnych pochodnych benzodiazepiny. Zarejestrowanych i stosowanych jest ok. 100, natomiast 35 jest wyselekcjonowanych i zalecanych przez WHO do stosowania kontrolowanego.

Aktywność farmakologiczną i toksyczność warunkują podstawniki w pozycji C7 (R5) — zwiększa się ona po wprowadzeniu chloru lub grupy nitrowej. Istotne znaczenie ma także obecność pierścienia fenylowego w pozycji C5. Podstawienie chloru w tym pierścieniu zwiększa siłę działania (lorazepam).

Pochodne benzodiazepiny, w wyniku przemiany metabolicznej, tworzą aktywne metabolity o właściwościach leczniczych (oksazepam — metabolit chlordiazepoksydu i diazepamu). W lecznictwie są stosowane także w połączeniu z innymi lekami nasennymi w preparatach złożonych, np. Reladorm (diazepam + cyklobarbital).

Pochodne benzodiazepiny wchłaniają się dobrze z przewodu pokarmowego, a także po podaniu pozajelitowym. Maksymalne stężenie we krwi osiągają po 1-2 h (w zależności od rodzaju leku). Po wchłonięciu wiążą się odwracalnie z białkami krwi, przemieszczają się do tkanek. Wykazują powinowactwo do tkanki lipidowej, łatwo przenikają przez barierę krew-mózg. Związane z tkanką tłuszczową wolno uwalniają się do krwi i wydalają się różnie. Okres półtrwania w organizmie dla poszczególnych przedstawicieli jest na ogół długi i wynosi dla chlordiazepoksydu 62 h, a diazepamu 48 h.

Pochodne benzodiazepiny w ok. 60% wydalają się z moczem w postaci nie zmienionej i w postaci metabolitów. Metabolity niektórych pochodnych mają dłuższe okresy półtrwania w organizmie niż substancje macierzyste, ponieważ silniej wiążą się z frakcją lipidową tkanek i są wolno uwalniane do krwi.

Większość leków tej grupy wydala się w ciągu 24-48 h. Małe ilości metabolitów można wykryć jeszcze po 10-14 dniach w moczu. Z kałem może wydalać się 10% dawki (diazepam).

Pochodne benzodiazepiny są lekami o małej toksyczności. Często zdarzają się zatrucia o różnym stopniu ciężkości, rzadko jednak kończą się zgonem. Dawki śmiertelne dla ludzi nie są wyraźnie sprecyzowane. Uważa się, że dawka 50-500 mg/kg mc. jest śmiertelna. Opisano przypadki zażycia 500 mg-1,5 g jednorazowo bez wystąpienia wyraźnych objawów zatrucia.

Objawami zatrucia ostrego są: senność, osłabienie, oczopląs, podwójne widzenie, zaburzenia koordynacji ruchowej, znużenie, śpiączka z możliwą sinicą i zaburzeniami oddychania oraz drgawki. Nawet po znacznym przekroczeniu dawki leczniczej nie dochodzi do zgonów. Opisano przypadki odczynów alergicznych w postaci dermatoz, wysypki itp. Możliwym powikłaniem jest żółtaczka mechanicz­na, uszkodzenie wątroby, leukopenia i agranulocytoza, np. dawki 25 mg/24 h podawane przez 6 tygodni lub 30 mg/24 h podawane przez 12 dni powodowały wystąpienie żółtaczki.

W zatruciu przewlekłym obserwuje się senność, depresje, niepokój, ataksję, bóle głowy, niewyraźne widzenie, dolegliwości żołądkowe, wysypkę. Może wy­stąpić zależność o mniejszym nasileniu niż po barbituranach, pojawiająca się po kilkunastomiesięcznym stosowaniu leków.

Po przerwaniu przyjmowania leku obserwowano objawy abstynencji w postaci niepokoju, splątania myślowego i zaburzeń psychoruchowych. Około 0,5-0,7% leczonych wykazuje objawy paradoksalne (dotyczy to większości pochodnych tej grupy), tj. niepokój ruchowy, napięcie, bezsenność, stany napięcia i wzmożonej agresji, drgawki, majaczenie.

Duże dawki leków tej grupy mogą hamować czynności ośrodka oddechowego w pniu mózgu. Podane przed porodem grożą upośledzeniem oddechu u płodów w związku z przenikaniem przez łożysko. Przenikają także do gruczołów sutkowych.

Benzodiazepiny dają interakcje z innymi związkami i lekami. Do znaczących, z punktu widzenia toksykologicznego, zalicza się interakcje:

1) z innymi lekami nasennymi i uspokajającymi — synergizm addycyjny,

2) z etanolem — zwiększenie depresji ośrodkowej,

3) z lekami zwiotczającymi mięśnie szkieletowe.

LEKI PSYCHOTROPOWE

Leki neuroleptyczne

Leki neuroleptyczne działają także uspokajająco. Znoszą objawy psychoz i stosowane są przede wszystkim w leczeniu schizofrenii. Znoszą niepokój i zmniejszają wrażliwość na bodźce płynące z otoczenia. Wykazują też działanie przeciwwymiotne, przeciwhistaminowe i hipotensyjne. Nasilają działanie leków przeciwbólowych i nasennych.

Podstawową grupą leków neuroleptycznych są pochodne fenotiazyny. W za­leżności od podstawnika przy azocie pierścienia wyróżnia się pochodne: alifatyczne (chlorpromazyna, promazyna), piperydynowe (tiorydazyna) i piperazynowe (perfenazyna, flufenazyna, triflupenazyna). Związki te różnią się właściwościami farmakologicznymi i toksycznością.

Pochodne fenotiazyny łatwo wchłaniają się z przewodu pokarmowego. We krwi ponad 90% substancji występuje w połączeniu z białkami osocza. Przenikają łatwo przez barierę krew-mózg i łożyskową oraz do mleka. Eliminacja metabolitów utrzymuje się jeszcze w ciągu kilku miesięcy od odstawienia leku.

Przedawkowanie pochodnych fenotiazyny wywołuje bóle głowy, suchość błony śluzowej jamy ustnej, obrzęk błony śluzowej nosa, zaburzenia rytmu serca, ortostatyczny spadek ciśnienia tętniczego krwi, zaburzenia orientacji, narastającą senność, przechodzącą w śpiączkę, drgawki o charakterze parkinsonoidalnym, sinicę powłok. Zgon następuje w wyniku porażenia ośrodka oddechowego lub powikłań związanych z długotrwałą śpiączką. Dawka śmiertelna pochodnych fenotiazyny dla człowieka wynosi 15-150 mg/mc.

Przy długotrwałym przyjmowaniu pochodnych fenotiazyny może dojść do zaburzenia ze strony układu pozapiramidowego. Występują one w postaci objawów zespołu parkinsonowskiego (wzmożenie napięcia mięśni, spowolnienie ruchów, drżenie kończyn i głowy), dystonii i dyskinezji (przymusowe ruchy głowy i szyi, mięśni mimicznych twarzy, języka, skręty tułowia, utrudnione połykanie), akatyzji (niepokój ruchowy z koniecznością częstych zmian pozycji ciała). Dochodzi także do zaburzeń układu krwiotwórczego (leukopenia, eozynofilia), w tym bardzo rzadko (1:10000 przypadków) do agranulocytozy. Pochodne fenotiazyny wywołują skórne odczyny alergiczne (pokrzywka, zapalenie kontaktowe, reakcje fotoalergiczne). Długotrwałe przyjmowanie dużych dawek może prowadzić do zmian pigmentacji skóry oraz odkładania się barwnika w rogówce i siatkówce oka.

Pochodne fenotiazyny wzmagają działanie środków wpływających depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy — etanolu, leków nasennych, uspokajających i narkotycznych.

Dawki śmiertelne niektórych leków psychotropowych po podaniu doustnym

Lek	Dawka śmiertelna
Fenobarbital (Luminal)	1,5 g
Allobarbital	2g
Pentobarbital (Nembutal)	lg
Tiopental (Penthotal)	lg
Barbital (Veronal)	2g
Glutetimid (Glimid)	5g
Difenylohydantoina	5g
Diazepam (Relanium)	7-35 g
Hydroksyzyna (Atarax)	2-15g
Chloropromazyna	1-10 g
Haloperydol	1-10 g
Lewomepromazyna	1-10 g
Prometazyna (Diphergan)	l-10g

Leki anksjolityczne

Leki anksjolityczne, zwane też przeciwlękowymi, znalazły zastosowanie w leczeniu różnego typu psychonerwic. Wywierają działanie uspokajające i przeciwlękowe. Wykazują też działanie zwiotczające mięśnie szkieletowe oraz działanie przeciwdrgawkowe. Leki tej grupy podawane przez dłuższy czas mogą wywołać przyzwyczajenie i uzależnienie.

Najczęściej stosowane są pochodne benzodiazepiny, które są największą stale rozwijającą się grupą leków przeciwlękowych. Wśród nich główną rolę odgrywają takie preparaty, jak diazepam (Relanium), chlordiazepoksyd (Elenium), oksazepam i temazepam (Signopam).

Leki przeciwdepresyjne

Preparaty trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych należą do pochod­nych dibenzoazepiny i cykloheptadienu. Leki te stosowane są w depresji endogennej. Powodują poprawę nastroju i pobudzenie psychomotoryczne. Do podstawowych leków tej grupy należą imipramina, nortriptylina, amitriptylina, doksepina.

Z działań niepożądanych wywoływanych przez te leki należy wymienić ich kardiotoksyczność, polegającą na zaburzeniach rytmu serca i ortostatycznych spadkach ciśnienia tętniczego. Działają także cholinolitycznie, wywołują suchość w jamie ustnej, zaparcia i zaburzenia widzenia. Sporadycznie mogą wystąpić uszkodzenie wątroby i układu krwiotwórczego. Częste są skórne objawy uczulenio­we. W zatruciach ostrych mogą wystąpić śpiączka, drgawki i zaburzenia rytmu serca.

Liczne interakcje mogą wystąpić podczas stosowania trójpierścieniowych le­ków przeciwdepresyjnych z innymi lekami. Nasilają one działanie epinefryny i atro­piny, barbituranów i leków kojących. Hamują działanie leków przeciwzapalnych.

Podobne działania niepożądane i toksyczność występuje po czteropierścieniowych lekach przeciwdepresyjynch, jak mianseryna. Wśród leków o innej budowie chemicznej należy wymienić fluoksetynę (Prozac). Przy jego stosowaniu mogą wystąpić nudności i wymioty, bóle głowy oraz stany lękowe. Pojawia się czasem duża agresywność.

LEKI CUCĄCE

W grupie tej znajdują się leki pobudzające ośrodki naczynioruchowy i od­dechowy, jak też pobudzające korę mózgową i ośrodki rdzenia przedłużonego.

Niketamid (Cardiamidum) pobudza ośrodek naczynioruchowy w rdzeniu przedłużonym, wywołując skurcze naczyń krwionośnych w jamie brzusznej, co prowadzi do wzrostu ciśnienia tętniczego. Stosowany jest w omdleniach, zapaści, podciśnieniu i objawach osłabienia.

Ostre zatrucie zdarza się po pozajelitowym podaniu leku. Po kilku minutach występują nudności, wymioty, bóle głowy, przyspieszenie czynności serca i od­dechu, a następnie dochodzi do wystąpienia drgawek i rozwoju śpiączki. Po doustnym długotrwałym podaniu preparatu obserwuje się niepokój psychoruchowy oraz stany lękowe.

Kofeina działa pobudzająco na ośrodkowy układ nerwowy. Hamuje stany zmęczenia i senności, poprawia procesy kojarzenia, działa pobudzająco na ośrodek oddechowy, układ bodźcoprzewodzący i kurczliwość mięśnia sercowego, wywołuje zaburzenia rytmu i zwiększa zapotrzebowanie serca na tlen. Działa rozszerzające na naczynia. Zwiększa przemianę materii, działa również pobudzająco na wydzielanie soku żołądkowego, zwiększa również diurezę. Miolitycznie działa na mięśnie gładkie.

Kofeina rzadko powoduje zatrucia śmiertelne u ludzi. Odnotowano przypadki zatrucia śmiertelnego po spożyciu 500 mg kofeiny i po dożylnym jej podaniu w dawce 3,2 g. Uważa się, że 10 g kofeiny podanej doustnie może być śmiertelne dla człowieka. Bardzo niebezpieczna może być kofeina dla dzieci.

Mutagenne działanie kofeiny nie zostało potwierdzone, pomimo stwierdzenia pod jej wpływem pewnych zaburzeń chromosomów. Badanie działania rakotwór­czego i teratogennego nie wykazały szkodliwego działania kofeiny. Stwierdzono natomiast, że spożywanie dużych ilości kofeiny (powyżej 600 mg dziennie) powodowało u 23 kobiet z 29 badanych powikłania w czasie ciąży. Wypijanie większej ilości kawy, powyżej 8 filiżanek dziennie, powodowało występowanie większej liczby zniekształceń płodów.

Ostre zatrucie kofeiną powoduje znaczne pobudzenie psychoruchowe, przy­spieszenie czynności pracy serca, zaburzenia rytmu serca, wzrost ciśnienia tętniczego krwi i drgawki. Zgon może nastąpić w wyniku podrażnienia ośrodka oddechowego.

Nadmierne zażywanie kofeiny prowadzi do zatrucia przewlekłego, charak­teryzującego się nadmiernym pobudzeniem psychoruchowym, gonitwą myśli, niepokojem, przyspieszoną czynnością serca oraz nadmierną diurezą.

Teofilina, podobnie jak kofeina, jest to alkaloid purynowy. Działa silnie miolitycznie na mięśnie gładkie naczyń krwionośnych i oskrzeli. Dlatego znalazła zastosowanie w leczeniu choroby wieńcowej i dychawicy oskrzelowej. Najczęściej stosowane są jej pochodne — aminofilina i diprofilina. Głównym objawem zatrucia ostrego jest zapaść i spadek ciśnienia tętniczego krwi. Po podaniu dożylnym aminofiliny może nastąpić nawet zgon po kilku minutach od podania leku, szczególnie u dzieci. Bardzo niebezpieczne jest także podanie aminofiliny choremu uczulonemu, może bowiem wystąpić natychmiastowa zapaść i zgon.

LEKI DZIAŁAJĄCE NA UKŁAD NERWOWY AUTONOMICZNY

Leki pobudzające układ współczulny

Aminy katecholowe pobudzają układ współczulny. Adrenalina pobudza alfa-i beta-receptory, noradrenalina przede wszystkim alfa-receptory, dopamina zaś pobudza, oprócz alfa-receptorów, także receptory dopaminergiczne. Z innych leków duże zastosowanie w lecznictwie znalazły leki pobudzające beta-receptory: izoprenalina, orcyprenalina, salbutamol i fenoterol.

Ostre zatrucie aminami katecholowymi wywołuje nudności, wymioty, dresz­cze, gorączkę, przyspieszenie czynności serca i oddechu oraz drgawki. Epinefryna może wywołać zaburzenia rytmu serca, zwłaszcza podczas znieczulania ogólnego, o charakterze migotania komór. Nagły wzrost ciśnienia tętniczego krwi po szybkim dożylnym wstrzyknięciu leku może doprowadzić także do wylewów krwi do mózgu. Egzogenne aminy katecholowe podane dożylnie działają na mięśnie gładkie i czynności serca oraz metabolizm tkanek.

Norepinefryna wywołuje wzrost ciśnienia tętniczego krwi, epinefryna zwięk­sza przede wszystkim czynności i siłę skurczu mięśnia sercowego. Rozszerza mięśnie gładkie oskrzeli. Uczynnią też procesy glikogenolizy i lipolizy.

Dawki śmiertelne niektórych leków działających na autonomiczny układ nerwowy, środków znieczulenia

ogólnego i środków zwiotczających

Lek	Dawka śmiertelna	Droga podania
Epinefryna	100 mg	podskórnie
Efedryna	2g	doustnie
Norepinefryna	100 mg	podskórnie
Fizosty gmina	6 mg	doustnie
Prostygmina	60 mg	doustnie
Pilokarpina	60 mg	doustnie
Atropina	0,5 -5 g	podskórnie
Eter etylowy	30 ml	doustnie
Chloroform	10 ml	doustnie
Halotan	10 ml	doustnie
Gallamina (Flaxedil)	25 -50 mg	dożylnie
Chlorek tubokuraryny	6 mg	dożylnie
Bromek dekametonium	1 mg	dożylnie
Chlorek suksametonium	10 mg	dożylnie

Leki pobudzające układ przywspółczulny

Wśród leków pobudzających układ przywspółczulny można wyróżnić leki działające bezpośrednio na receptor muskarynowy, których przykładem jest acetylocholina, oraz leki działające pośrednio. Są to związki hamujące aktywność hydrolazy acetylocholiny.

Pobudzenie układu przywspółczulnego charakteryzuje się zwolnieniem czyn­ności serca, skurczem mięśni gładkich przewodu pokarmowego, rozszerzeniem naczyń krwionośnych i zwężeniem źrenic. Leki tak działające mogą być stosowane przede wszystkim w atonii pooperacyjnej, w celu pobudzenia perystaltyki jelit, w celu obniżenia ciśnienia śródocznego.

Ostre zatrucie alkaloidami cholinomimetycznymi powoduje trudności w od­dychaniu, z powodu skurczu mięśni gładkich oskrzeli, wymioty, zwiększoną perystaltykę jelit, z bezwiednym oddawaniem kału i moczu, skurcze mięśniowe, zwolnienie częstości pracy serca. Zgon jest wynikiem zatrzymania czynności serca.

Doustne dawki śmiertelne tych związków wynoszą dla: muskaryny 10 mg, pilokarpiny 60 mg, fizostygminy 6 mg oraz prostygminy 60 mg. Objawy zatrucia przewlekłego są podobne do występujących w zatruciu ostrym.

Leki hamujące układ przywspółczulny

Leki te blokują cholinergiczny receptor muskarynowy. Są konkurencyjnymi antagonistami acetylocholiny. Głównym przedstawicielem tej grupy leków jest atropina. Stosowane są także w lecznictwie półsyntetyczne i syntetyczne związki o działaniu podobnym do atropiny.

Pod ich wpływem dochodzi do przyspieszenia czynności serca oraz zmniej­szenia napięcia mięśni gładkich, wzrostu ciśnienia tętniczego oraz rozszerzenia źrenic. Zahamowana zostaje też czynność wydzielnicza gruczołów potowych, łzowych oraz śluzowych w drogach oddechowych.

Leki te są stosowane w chorobie wrzodowej żołądka, dwunastnicy w celu zmniejszenia wydzielania soku żołądkowego oraz jako leki spazmolityczne w napa­dach kolki żółciowej, nerkowej i jelitowej. Stosowane są także w zaburzeniach przewodnictwa w układzie bodźcowoprzewodzącym serca.

W ostrym zatruciu atropiną przeważają objawy ośrodkowe. Występuje rozszerzenie źrenic, zaburzenie widzenia, wzrost ciśnienia śródocznego, znaczne pobudzenie psychomotoryczne, gorączka i halucynacje. Obserwuje się także suchość i zaczerwienienie skóry, utrudnienie mowy i połykania. Może dojść do śpiączki i zgonu w wyniku porażenia ośrodka oddechowego. W przypadku skopolaminy dochodzi do depresji układu nerwowego. Dawka śmiertelna atropiny wynosi dla dorosłych ok. 100 mg, dla dzieci 10 mg. Dawka śmiertelna syntetycznych leków pochodnych atropiny wynosi ok. 100 mg/1 g.

ŚRODKI ZNIECZULAJĄCE MIEJSCOWO

Są to preparaty porażające zakończenia i włókna nerwów czuciowych, co uniemożliwia przewodzenie bodźców dośrodkowych. Napływające z obwodu sygnały bólowe nie docierają wskutek tego do ośrodków kory mózgu. Mechanizm tego działania polega na wywoływaniu depolaryzacji włókien nerwowych, co uniemożliwia jego repolaryzację.

Znieczulenia miejscowe mogą być powierzchniowe i głębokie (nasiękowe, przewodowe i rdzeniowe). Wśród środków znieczulających miejscowo najważniej­sze to pochodne amidów (lidokaina), kwasu p-aminobenzoesowego (prokaina) oraz kokaina.

Kokaina. Jest stosowana wyłącznie do znieczuleń powierzchniowych błony śluzowej. Oprócz działania depresyjnego na zakończenia czuciowe, alkaloid ten wywołuje pobudzenie o.u.n. i zakończeń nerwów współczulnych. Kokaina wchłania się bardzo szybko z błony śluzowej i jest także szybko metabolizowana.

W zatruciu ostrym, będącym wynikiem np. wchłonięcia przez uszkodzoną skórę, dochodzi najpierw do pobudzenia, a następnie do porażenia o.u.n. Można obserwować niepokój, pobudliwość, przyspieszenie czynności serca, wymioty, gorączkę. W okresie późniejszym występują drgawki, śpiączka i niewydolność krążenia. Śmierć może nastąpić już po dawce 30 mg podanej na błonę śluzową.

Zatrucie przewlekłe związane jest zazwyczaj z nadużywaniem kokainy jako narkotyku. Alkaloid ten zażywany jest bowiem w celu wywołania euforii, często w postaci proszku na błonę śluzową nosa, co może powodować perforację przegrody nosowej. Z objawów towarzyszących przewlekłemu zażywaniu kokainy należy wymienić przede wszystkim otępienie, zmiany charakterologiczne, utratę masy ciała i wyniszczenie. Występuje także zwyrodnienie narządów miąższowych.

Leki działające na układ krążenia

Glikozydy nasercowe

Glikozydy nasercowe stosowane są przede wszystkim w niewydolnościach krążenia pochodzenia sercowego, w których występuje duszność, sinica, obrzęki, przesięki i zastój żylny, oraz pomocniczo w zaburzeniach rytmu.

W lecznictwie zastosowanie znalazły przede wszystkim glikozydy naparst­nicy wełnistej (Digitalis lanata) strofantusa (Strophantus gratus i S. Kombe) oraz glikozydy cebuli morskiej (Scilla maritima). Pomocnicze znaczenie wykazują glikozydy konwalii (Convalaria majalis) oraz miłka wiosennego (Adonis Vernalis).

Glikozydy naparstnicy wchłaniają się dobrze z przewodu pokarmowego. Do­tyczy to takich preparatów, jak: digitoksyna, lanatozyd A, digoksyna i lanatozyd C. Nie wchłania się z przewodu pokarmowego strofantyna. Większość glikozydów łączy się w znacznym stopniu z białkami krwi, natomiast lanatozyd C, digoksyna, a zwłaszcza strofantyna w mniejszym stopniu. Glikozydy wydalają się z żółcią i moczem.

W ostrym zatruciu glikozydarni naparstnicy, podanej doustnie, występują: bóle głowy, nudności, wymioty, biegunka, zaburzenia widzenia, zwłaszcza barwnego, zwolnienie tętna, spadek ciśnienia tętniczego krwi i zaburzenia rytmu serca. Zgon spowodowany jest zazwyczaj migotaniem komór.

Zatrucia przewlekłe charakteryzują się podobnymi objawami, z których na początku występują przede wszystkim zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Toksyczność glikozydów zwiększa niedobór potasu w organizmie.

W przypadku dożylnego podania glikozydów strofantusa nie stwierdza się działania toksycznego preparatów. Niebezpieczne staje się jednak podanie zbyt dużej dawki lub zbyt szybkie wstrzyknięcie. Może wtedy dojść do nagłego zgonu z powodu migotania komór. Może także dojść do oderwania się zalegających w sercu zakrzepów przyściennych i wystąpienia zatorów tętniczych.

INSULINA I DOUSTNE LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE

Trzustka oprócz czynności zewnątrzwydzielniczej jest również gruczołem wydzielania wewnętrznego. Hormony trzustki występują w komórkach wysp trzustkowych (Langerhansa). Komórki beta tych wysp wydzielają insulinę, która zmniejsza stężenie sacharydów we krwi, natomiast komórki alfa wydzielają glukagon, który zwiększa stężenie sacharydów we krwi.

Insulina. Farmakokinetyka egzogennych insulin zależy od rodzaju prepara­tów. Insulina podawana jest wyłącznie pozajelitowe, gdyż jako białko jest trawiona w przewodzie pokarmowym.

Wskazaniem do podawania insuliny jest przede wszystkim cukrzyca insulinozależna. Groźnym powikłaniem jest niedocukrzenie krwi, występujące naj­częściej wskutek przedawkowania insuliny. Pojawia się ono wówczas, gdy stężenie sacharydów we krwi zmniejszy się poniżej 2,22 mmol/dm (40 mg/100 cm³). Objawia się ono silnymi potami, pobudzeniem emocjonalnym, uczuciem głodu, wzrostem ciśnienia tętniczego krwi. Może się zakończyć wystąpieniem drgawek i śpiączką hipoglikemiczną. Jeżeli natomiast nie poda się glukozy, to może dojść do zgonu.

Ponieważ insulina jest preparatem białkowym, często powoduje występowanie uczuleń. Mniejsze działanie antygenowe wykazują preparaty lepiej oczyszczone, monokomponentne, ludzkie. W miejscu wstrzyknięć insuliny występuje często lipodystrofia. Jest to miejscowy zanik tkanki tłuszczowej, który dość często występuje przy stosowaniu insulinoterapii preparatami konwencjonalnymi.

Doustne leki przeciwcukrzycowe. Stosowane są w cukrzycy występującej przede wszystkim u ludzi w wieku podeszłym. Wyróżnić można związki pochodne sulfonylomocznika, których przedstawicielami są tolbutamid (Diabetol), chloropropamid (Diabinese), glibenklamid i gliklazyd oraz pochodne biguanidu, których przedstawicielem jest fenformina (Phenformin). Preparaty te wchłaniają się dobrze z przewodu pokarmowego. We krwi pojawiają się po 2-3 h.

Spożycie bardzo dużej liczby tabletek preparatów przeciwcukrzycowych może spowodować rozwój hiperglikemii, aż do wystąpienia drgawek i śpiączki hipoglikemicznej.

Wszystkie preparaty mogą wywoływać nudności, wymioty, utratę łaknienia i ból w jamie brzusznej. Obserwuje się skórne objawy uczuleniowe. Rzadko zdarza się uszkodzenie układu krwiotwórczego. W przypadku pochodnych sulfonylomocz­nika występuje nietolerancja alkoholu etylowego, objawiająca się zaczerwienieniem skóry, nudnościami i wymiotami oraz wzrostem ciśnienia tętniczego krwi (zespół antabusowy). Obserwowano też wolotwórcze działanie tych leków. W przypadku fenforminy istnieje natomiast niebezpieczeństwo rozwoju kwasicy mleczanowej. Dochodzi do upośledzenia wchłaniania z przewodu pokarmowego cyjanokobalaminy i kwasu foliowego, co może doprowadzić do rozwoju niedokrwistości megaloblastycznej.

INTERAKCJE ALKOHOLU ETYLOWEGO Z LEKAMI

Rozpowszechnione używanie i nadużywanie alkoholu etylowego w naszym społeczeństwie sprawia, że dochodzi często do jego interakcji z równocześnie przez chorego zażywanymi lekami. Alkohol etylowy działa przede wszystkim depresyjnie na o.u.n. Po wypiciu alkoholu dochodzi do depresji tworu siatkowatego pnia mózgu, kory mózgowej i ośrodków podkorowych. We wstępnej fazie dochodzi do pobudze­nia psychoruchowego, wywołanego odhamowaniem ośrodków podkorowych. Zabu­rzeniu ulegają procesy kojarzenia, pamięć, zdolność do pracy. Po kolejnej fazie działania alkoholu etylowego dochodzi do zaburzenia koordynacji ruchów, senności i ostatecznie śpiączki.

Alkohol etylowy wchłania się bardzo szybko z przewodu pokarmowego. Przenika do wszystkich tkanek. W 98% ulega biotransformacji i jest wydalany z moczem. Metabolizm alkoholu etylowego rozpoczyna się od jego utleniania przy udziale dehydrogenazy alkoholowej. Powstaje aldehyd octowy, który prawdopodob­nie jest czynnikiem wywołującym działanie toksyczne. Zablokowanie dalszego metabolizmu przez hamowanie utleniania aldehydu octowego powodują niektóre leki. Zjawisko to wykorzystuje się w leczeniu odwykowym alkoholików. Leki te, np. disulfiram, wywołują wskutek swojego działania silne objawy zatrucia po wypiciu nawet małych dawek alkoholu.

Interakcje alkoholu etylowego z lekami prowadzą często do niebezpiecznych i groźnych następstw. Przede wszystkim dotyczy to leków działających na o.u.n. Alkohol etylowy nasila toksyczne działanie leków uspokajających i nasennych, a zwłaszcza pochodnych kwasu barbiturowego oraz morfiny. Potęguje działanie leków hipotensyjnych, stosowanych w leczeniu choroby nadciśnieniowej. W przy­padku stosowanych w leczeniu choroby wieńcowej azotanów i azotynów może dojść do znacznego obniżenia ciśnienia tętniczego krwi. Nasileniu ulec mogą działania niepożądane leków neuroleptycznych, a zwłaszcza objawy parkinsonizmu. W zatruciu izoniazydem równoczesne spożycie alkoholu etylowego doprowadza z re­guły do zgonu.

Alkohol etylowy zwiększa drażniące działanie leków, a zwłaszcza pochodnych kwasu salicylowego, na błonę śluzową przewodu pokarmowego. Nasileniu ulega działanie leków hipoglikemizujących, a ograniczeniu wchłanianie doustnie poda­nych antybiotyków beta-laktamowych.

Niektóre leki przyjmowane równocześnie z alkoholem etylowym mogą nasilić jego toksyczne działanie i prowadzić do wystąpienia upojenia patologicznego. Do leków tych należą m.in. pochodne benzodiazepiny, leki blokujące receptory beta-adrenergiczne, leki przeciwhistaminowe blokujące receptor H₂, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne oraz niektóre chemioterapeutyki.

1

---