Dziecięcy Szpital Kliniczny

Koło Naukowe przy Klinice Onkologii Dziecięcej

Marta Nowakowska

LIMFOCYTY Th1 I Th2

Limfocytopoeza

Limfocyty T powstają z komórki macierzystej pnia, tzw. stem cell (CFU) rodzicielskiej dla linii limfoidalnej (CFU-L), która pojawia się już w pęcherzyku żółtkowym zarodka, a następnie - jeszcze w życiu płodowym - wędruje do grasicy, wątroby, śledziony i szpiku kostnego. Po urodzeniu płodu większość tych komórek osiedla się w szpiku kostnym. Limfoidalna komórka ukierunkowana w szpiku wytwarza komórki rodzicielskie dla limfocytów B. Komórki te dojrzewają w mikrośrodowisku szpikowym i są przenoszone poprzez krew do stref B-komórkowych obwodowej tkanki limfatycznej (pęcherzyki i rdzeń węzłów chłonnych oraz pęcherzyki śledziony). Zarówno wczesne limfoidalne komórki ukierunkowane, jak i pochodzące z nich komórki rodzicielskie T migrują ze szpiku przez krew do grasicy, gdzie następuje dojrzewanie komórki T. Komorki T mające zdolność samorozpoznawania są usuwane. Komórki T migrują następnie do stref T-komorkowych obwodowych narządów limfatycznych (obszar okołokorowy i rdzeń węzłów chłonnych oraz ”osłonki” okołotętnicze naczyń limfatycznych śledziony). Określenia używane do opisywania komórek w różnych stadiach różnicowania limfocytów T w grasicy są następujące:

Komórka pre-T (grasiczy limfoblast) → wczesny tymocyt (duży korowy tymocyt) → tymocyt pośredni (mały korowy tymocyt) → późny tymocyt (tymocyt rdzeniowy) → dojrzała komórka T.

Limfocyty T

Tradycyjnie limfocyty T dzieli się na dwie zasadnicze grupy: pomocnicze (Th) i supresorowe/cytotoksyczne (Ts/Tc). Wcześniej uważano, że podział na limfocyty Th i Ts/Tc pokrywa się z podziałem odpowiednio na limfocyty T CD4+ i limfocyty CD8+. Rzeczywiście tak jest, ale obecność tych cząsteczek nie tyle determinuje funkcję pomocniczą albo supresorową limfocytów, co rozpoznanie antygenów w połączeniu z cząsteczkami MHC klasy II lub klasy I.

Subpopulacja limfocytów T pomocniczych

Limfocyty T pomocnicze wspomagają tak odpowiedź typu komórkowego jak i humoralnego, i to zarówno przez bezpośredni kontakt, jak i poprzez wydzielane cytokiny. Między innymi ułatwiają one aktywację, proliferację i różnicowanie limfocytów B, prekursorów limfocytów T cytotoksycznych, a także pobudzają makrofagi.

Podział limfocytów pomocniczych uwzględnia ich działanie jak i produkcję cytokin. U myszy wyróżnia się dwie subpopulacje:

Th1 - działają pomocniczo w odpowiedzi typu komórkowego; syntetyzują cytokiny: Il-2, INF-γ ;

aktywują makrofagi, uczestniczą w odpowiedzi typu późnego;

Th2 - działają pomocniczo w odpowiedzi typu humoralnego; syntetyzują cytokiny: IL-4 , IL-5, IL-10, IL-13;

pomagają limfocytom B w produkcji przeciwciał (szczególnie IgE), stymulują powstawanie eozynofilów

i komórek tucznych;

Obydwa typy limfocytów Th mają na swej powierzchni cząsteczki CD4 i rozpoznają antygen prezentowany w połączeniu z cząsteczkami MHC klasy II.

Wśród limfocytów Th istnieją komórki , których profil wydzielniczy nie pasuje do ani do Th1 ani Th2:

Th0 - wydzielają cytokiny charakterystyczne dla w/w typów limfocytów Th tj. : IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-10,

INF-γ, GM-CSF.

Th3 - wydzielają duże ilości TGF-β

Limfocyty Th1 wytwarzają interleukinę 2 - stymuluje cytotoksyczność limfocytów, interferon γ aktywujący makrofagi oraz mają wybitny udział we wspomaganiu odpowiedzi typu komórkowego.. Natomiast limfocyty Th2 wytwarzają IL-4 i 5, będące czynnikami wzrostu i różnicowania limfocytów B, i wspomagają głównie odpowiedź humoralną.

Na przykładzie limfocytów Th1 i Th2 można zrozumieć antagonizm obu odpowiedzi. Optymalnemu rozwojowi odpowiedzi typu komórkowego towarzyszy na ogół brak odpowiedzi typu humoralnego i na odwrót. Może to wynikać, między innymi, z tego, że wydzielany przez limfocyty Th1 INF-γ hamuje proliferację i czynność limfocytów Th2, a z kolei uwalniana przez limfocyty Th2 interleukina 10 hamuje wytwarzanie cytokin przez limfocyty Th1 i razem z IL-4 oraz 13 może hamować wspomaganą przez limfocyty Th1 odpowiedź typu komórkowego.

W trakcie funkcjonalnego różnicowania dojrzałe limfocyty Th przechodzą po opuszczeniu grasicy przez trzy etapy rozwoju, różniąc się zakresem cytokin wydzielanych w wyniku aktywacji. Najpierw wydzielają głównie IL-2, potem wiele różnych cytokin, a w przypadku długotrwałej stymulacji antygenem-różnicują się w limfocyty Th1 i Th2.

Interleukina-12 i interferon-γ wydają się ważnym kostymulatorem i czynnikiem różnicowania limfocytów Th1, a IL-1 − kostymulatorem limfocytów Th2. Z kolei IL-4 wydaje się autokrynowym czynnikiem wzrostu i różnicowania limfocytów Th2. W początkowym okresie swego rozwoju limfocyty Th1 mogą pod wpływem IL-4 przejść w limfocyty Th2, a limfocyty stymulowane przez IL-12 i przy braku IL-4 , mogą przekształcić się w limfocyty Th1.

Choroby autoimmunizacyjne

Za rozwój chorób autoimmunizacyjnych, w których patogenezie dominuje odpowiedź typu komórkowego, np. stwardnienia rozsianego, cukrzycy insulinozależnej i reumatoidalnego zapalenia stawów, wydają się odpowiadać głównie limfocyty Th1, natomiast za rozwój chorób wywołanych głównie przez przeciwciała (np. miastenii) odpowiadają limfocyty Th2. W przypadku chorób autoimmunizacyjnych tego pierwszego typu aktywność limfocytów Th2 − przez swój antagonistyczny wpływ na limfocyty Th1 i odpowiedź typu komórkowego − może nawet hamować rozwój choroby.

Alergia

Limfocyty Th2 przez swój wpływ ( produkcja IL-4 i 13) na wytwarzanie przeciwciał IgE i powstawanie komórek tucznych, mogą sprzyjać rozwojowi nadwrażliwości typu I (atopowe zapalenie skóry, astma), natomiast przez antagonistyczny wpływ na przeciwstawiające się rozwojowi trądu limfocyty Th1, mogą sprzyjać rozwojowi tej choroby.

W leiszmaniozie odporność przeciwzakaźna jest związana głównie z odpowiedzią typu komórkowego. Okazuje się, że u organizmów odpornych na zakażenie lub zdrowiejących po przebytym zakażeniu przeważa aktywność limfocytów Th1, natomiast u wrażliwych na zakażenie i chorujących na leiszmaniozę przeważa aktywność limfocytów Th2.

Działanie przeciwnowotworowe

Limfocyty Th1 promują odpowiedź komórkową i przeciwnowotworową, poprzez produkcję cytokin: IL-2, IL-12, INF-γ, TNF,. Przewaga limfocytów Th2 , cytokin przez nie produkowanych może prowadzić do stymulacji odpowiedzi humoralnej i przez to zmniejszać funkcje przeciwnowotworową limfocytów Th1. Interleukina-2 i INF-γ mają decydującą rolę w generowaniu i aktywowaniu limfocytów T cytotoksycznych i NK - głównych komórek efektorowych przeciwko nowotworowi. W/w cytokiny mają zastosowanie w leczeniu białaczki włochatokomórkowej , skórnego chłoniaka T, CML. Natomiast guzy lite nie odpowiadają na tego typu leczenie. Są one mało immunogenne, a dodatkowo produkują czynniki immunosupresyjne np. TGF-β, IL-10. Wcześniejsze badania wykazywały przewagę limfocytów Th2 w guzach.

W momencie rozpoznania czerniaka, colorectal cancer, renal cell carcionoma, malignant melanoma dominują limfocyty Th2 nad Th1.wartości IL-2 i IL-12 w momencie rozpoznania mogą mieć znaczenie rokownicze np. niskie w grupie pacjentów ze wznową choroby.

Wysoki odsetek limfocytów Th2 w porównaniu do Th1 u pacjentów po przeszczepie zdaje się mieć pozytywny wpływ na niewystąpienie GvH disease. U tych osób w 4-10 lat po przeszczepie notuje się przewagę limfocytów Th2, natomiast upośledzoną odpowiedź komórkową.( limfocyty Th1).

---