1

otyłość
zespół metaboliczny
w poszukiwaniu wspólnego
mianownika

Dr hab. n. med. Piotr Białasiewicz

definicja i prewalencja

BMI > 30 (25-30 - nadwaga)

NHANES (USA):

14% - 1980

34% - 2008 (ok. 70% > 20 r.ż. BMI>25)

miary:

wzrost i m.c. → BMI

obwód w talii – surogat tkanki tłuszczowej
trzewnej (stosunek obwodu talii do bioder)

NMR – gold standard

2

fizjologia

pozostałość ewolucyjna – magazynowanie,

przystosowanie do nieregularnego
odżywiania

rozwój cywilizacyjny – jemy regularnie i za
dużo

pojawienie się uwarunkowań kulturowych:

jedzenie jako sposób spędzania wolnego
czasu (biesiadowanie)
jedzenie jako forma aktywności zawodowej
(kolacje biznesowe)

stan równowagi dynamicznej

masa ciała

pożywienie

przychód energii

apetyt
dostępność pożywienia
czynniki kulturowe

wydatkowanie energii

↑

BMI

↓

BMI

BMR – 70%

wysiłek fizyczny – 10-15%

-

-

+

+

3

magazyn

posiłek

glukoza

FFA

magazynowanie glukozy

w komórkach – glikogen

w wątrobie, nerkach, mięśniach,

trójglicerydy w adipocytach

głodówka

uwalnianie glukozy

z magazynów:

glikogenoliza i glukoneogeneza

w wątrobie, nerkach, mięśniach,

hydroliza trójglicerydów w adipocytach

bufor - magazyny

dystrybucja tłuszczu

jabłko i gruszka

4

uczucie głodu i sytości

jądra podwzgórza

boczne podwzgórze

– stymulacja powoduje hiperfagię

neurony oreksygenne

jądro brzuszno-przyśrodkowe

(ventromedial)

– stymulacja powoduje anoreksję

(centrum sytości)

jądro grzbietowo-przyśrodkowe (dorso-medial)

i przykomorowe (paraventricularis)

neurony anoreksygenne

jądro nadskrzyżowaniowe

regulacja cyklu sen/czuwanie

jądro

łukowate

jądra podwzgórza

5

krótkofalowa regulacja przychodu
energii – pojedynczy posiłek

wypełnienie żołądka
– hamuje ośrodek łaknienia

↑

wydzielania GLP i insuliny,

↑

wydzielania

CCK i NYY

↑

glukozy, aminokwasów, FFA

hamuje łaknienie

adipocyt

nie tylko magazyn tłuszczu ale aktywność
hormonalna

adipocyt

prozapalne cytokiny

TNF-α

IL-6

PAI-1

angiotensynogen

FFA

glicerol

adipokiny:

leptyna

rezystyna

adiponektyna

6

leptyna – długofalowa regulacja
przychodu energii

myszy ob/ob – genetycznie uwarunkowana otyłość – brak
leptyny

klinicznie:

otyłość, hiperfagia, insulinooporność

posiłek

leptyna

podwzgórze

adipocyt

receptory

leptynowe

↑

POMC

↓

AgRP

↑α

-MSH

-

+

↑

MC4R

↓

apetyt

regulacja podwzgórzowa

mutacje MCR-4
najczęstsza monogeniczna
przyczyna otyłości
b. rzadkie: wrodzony niedobór leptyny
lub dysfunkcja receptora

↑

wydzielania POMC (MSH)

w zapaleniu, nowotworach
przyczyną anoreksji i kacheksji

7

regulacja podwzgórzowa

insulinooporność

dla utrzymania określonego stężenia glukozy
we krwi potrzebne większe stężenia insuliny
(zwiększona produkcja przez wyspy)

etap w rozwoju T2DM

hipoteza: może jest to mechanizm obronny
komórek przed przeładowaniem składnikami
odżywczymi

8

hipoteza leptynowa

otyli - ↑ leptyny – adipocyty prawidłowo
wysyłają sygnał

stan „leptynooporności” – zwiększone
stężenie leptyny nie wywiera fizjologicznych
efektów w podwzgórzu (analogia do
insulinooporności)

otyłość –

geny

i środowisko

monozygotyczne bliźniaki – BMI podobne,
nawet jeśli wychowywane osobno

BMI dziecka odpowiada BMI rodzica
biologicznego a nie przybranego

głodówka odchudza nawet najbardziej
genetycznie obciążonych

w ubogich społeczeństwach otyłe są
zamożne kobiety; w bogatych odwrotnie -
otyłe są biedne kobiety

9

czy otyli jedzą więcej?

przeciwstawne twierdzenia:

jestem otyły, ponieważ dużo jem i mało
ć

wiczę

nic prawie nie jem, a cały czas tyję

powikłania

niealkoholowe

stłuszczenie

wątroby

IHD, CHF

HA

otyłość

insulinooporność

↑

leptyny, rezystyny, FFA

↑

TNF-α, IL-6, CRP

↓

adiponektyny

choroba

zwyrodnieniowa

stawów

OSAHS

hipowentylacja otyłych

astma oskrzelowa

nowotwory

↑

LDL i TG

↓

HDL

10

powikłania

otyłość wtórna i pseudootyłość

uszkodzenie podwzgórza – zapalne,
urazowe, nowotworowe

zespół Cushinga

hiperinsulinemia: „jatrogenna” w leczeniu DM
i endogenna – insulinoma

niedoczynność tarczycy – obrzęk
ś

luzakowaty (pseudo~)

uogólnione obrzęki lub ascites (pseudo~)

11

zespół metaboliczny

częstsze (niż wynika z prawdopodobieństwa)
współwystępowanie zaburzeń, prowadzących do
zwiększonego ryzyka miażdżycy (choroby
niedokrwiennej) i cukrzycy

centralna otyłość (trzewna)
↑

TG

↓

HDL

IFG lub IGT
nadciśnienie tętnicze

NHANES – 1999-2000 – około 30% dorosłych w USA (nie
chorujących na T2DM)

ZM - definicja

Do rozpoznania ZMet konieczne
potwierdzenie zaburzonego metabolizmu
glukozy (cukrzycy, nieprawidłowej
glikemii na czczo, upośledzonej
tolerancji glukozy lub insulinooporności)
i co najmniej dwóch z czterech
powyższych kryteriów

Do rozpoznania ZMet należy potwierdzić
co najmniej trzy z powyższych kryteriów

1.

Stosunek obwodu talii do obwodu bioder
>0.9 dla mężczyzn i 0.85 dla kobiet

2.

Trójglicerydy w surowicy ≥

≥

≥

≥1.7mM lub

cholesterol HDL <0.9mM
u mężczyzn i <1.0 mM u kobiet

3.

Ciśnienie tętnicze krwi ≥

≥

≥

≥140/90 mmHg

4.

Wydalanie albuminy w moczu
>20µg/min. lub stosunek albuminy do
kreatyniny ≥

≥

≥

≥30mg/g

1.

Obwód brzucha >102cm
u mężczyzn i >88cm u kobiet

2.

Trójglicerydy w surowicy ≥

≥

≥

≥1.7mM

(150mg/dL)

3.

Ciśnienie tętnicze krwi ≥

≥

≥

≥130/85 mmHg

4.

Cholesterol HDL <1mM (40mg/dL)
u mężczyzn i <1.3 mM u kobiet
(50mg/dL)

5.

Glukoza w surowicy ≥

≥

≥

≥5.6mM (100 mg/dl)

na czczo

ZMet wg Światowej Organizacji Zdrowia

ZMet wg NCEP Adult Treatment Panel III

12

ZM - patogeneza

problem badawczy

współwystępowanie chorób, zespołów
chorobowych i zaburzeń metabolicznych oraz
ich wzajemne związki utrudniają badania nad
przyczyną / przyczynami ZM

13

problem badawczy

2 hipotezy patogenetyczne

pierwotny czynnik

predysponujący

nadciśnienie

tętnicze

zaburzenia

metabolizmu

glukozy

rozwój fenotypu ZM

otyłość trzewna

dyslipidemnia

rozwój fenotypu ZM

dyslipidemnia

zaburzenia

metabolizmu

glukozy

otyłość trzewna

nadciśnienie

tętnicze

problem badawczy

nadciśnienie

tętnicze

zaburzenia

metabolizmu

glukozy

dyslipidemnia

otyłość trzewna

14

problem badawczy

nadciśnienie

tętnicze

zaburzenia

metabolizmu

glukozy

dyslipidemnia

otyłość

trzewna

OSAHS

zespół metaboliczny

współzależności

otyłość trzewna

OSAHS

CRP, IL-6, TNF-α

leptyny

katecholamin

kortyzolu

insulinooporność

nadciśnienie tętnicze

15

ZM – hipotezy patogenetyczne

rozrostowi tkanki tłuszczowej nie

towarzyszy adekwatna angiogeneza

wzrost średniej odległości adipocyta od

tętnicy – postępująca hipoksja tkankowa

aktywacja prozapalnych szlaków

metabolicznych poprzez NFkB i HIF-1a

produkcja prozapalnych cytokin –

TNF-a

OSAHS - definicja

występowanie ≥ 5 zaburzeń oddychania

bezdechy - apnoe

okresy spłyconego oddechu - hypopnoe

w przeliczeniu na godzinę efektywnego snu
w połączeniu z typowymi objawami:

nadmierna senność dzienna

uczucie niewyspania rano (non-refreshing
sleep)

16

hipotezy etiopatogenetyczne



anatomiczna



czynnościowa

komplementarne !

hipoteza anatomiczna

niedostatek rusztowania kostnego w okolicy
gardła

niedopasowanie rozmiarów obręczy kostnej
do objętości tkanek miękkich w niej zawartych

czynniki sprzyjające:

nadmiar tkanek miękkich - przerost tkanki
limfatycznej, otyłość, obrzęk tkanek (chrapanie)

małe rozmiary obręczy kostnej – mikrognatia,
retrognatia

17

hipotezy czynnościowe

miejscowa neuropatia (uraz mechaniczny –
chrapanie) – osłabiony odruch z mechanoreceptorów

zaburzona synchronizacja pobudzenia mięśni
obręczy gardła i wdechowych (przepony)

zwiotczenie mięśni obręczy gardła w czasie snu

niski próg pobudzenia dla przebudzeń – pacjent nie
może pogłębić snu i ustabilizować impulsacji
z ośrodka oddechowego

niestabilność ośrodka oddechowego – np. CSA

główny problem

nadciśnienie tętnicze

zawał m. sercowego

udar mózgu

cukrzyca

zaburzenia rytmu serca

niewydolność m. sercowego

?

18

„klasyczne” szlaki patogenetyczne

apnoe

hypopnoe

przebudzenie

kończące

okres

bezdechu

fragmentacja

snu

nocna

nawracająca

hipoksemia

19

otyłość typu centralnego

OSAHS

nadciśnienie tętnicze

upośledzenie

metabolizmu glukozy

?

problem badawczy

20

OSAHS → nadciśnienie tętnicze
i zaburzenia metabolizmu glukozy

pobudzenie układu adrenergicznego

wzrost ciśnienia tętniczego

bezdechy / hypopnoe

nawracająca hipoksja tkankowa

przebudzenia – fragmentacja snu

upośledzenie metabolizmu glukozy

otyłość trzewna

?

meta analiza – czas snu u dorosłych <5h – OR dla
otyłości 1.55 (1.43-1.68)

Cappucino et al. Sleep 2008

ograniczenie czasu snu powoduje ↓ leptyny, ↑greliny i
↑

apetytu

Spiegel et al. Ann Int Med 2004

WSCS – czas snu koreluje ujemnie z greliną

Taheri et al. Sleep 2004

czas snu ujemnie korelował z liczbą kalorii i ilością
tłuszczu w diecie

Grandner et al. Sleep Medicine 2010

OSAHS

i inne zab. snu

21

81 vs. 55% - częstość OSAHS w opornym w porównaniu
z kontrolowanym HA -

Ruttanaumpawan et al., J Hypert 2009

Wisconsin Sleep Cohort Study – 709 uczestników w obserwacji 4-
letniej; im większe AHI tym większe ryzyko zachorowania na
nadciśnienie tętnicze

Peppard et al., N Engl J Med 2000

the Sleep Heart Health Study – 6132 uczestników w obserwacji 3-
letniej; nieznacznie większe (OR 1.37) ryzyko zachorowania na
nadciśnienie tętnicze w grupie z AHI ≥ 30

Nieto et al., JAMA 2000

NHANES – 4500 uczestników, czas snu <5h – OR dla nadciśnienia
1.32 (1.02-1.71)

Gangwisch et al., Hypert 2006

OSAHS

i inne zab. snu

nadciśnienie

tętnicze

?

OSAHS

nadciśnienie

tętnicze

patogeneza

upośledzenie zależnego od endotelium rozszerzania żył i tętnic
(bradykinina, acetylocholina) przy zachowanej odpowiedzi na
nitroglicerynę i nitroprusydek u pacjentów z OSAHS (bez HA)

Duchna et al., Am J Respir Crit Med 2000; Kato et al, Circulation 2000

zwiększona aktywność ACE, zwiększone stężenie angiotensyny II
i aldosteronu u pacjentów z OSAHS

Barceloet et al., Eur Respir J 2001, Moller et al., Am J Hypert 2003

u otyłych pacjentów z OSAHS zwiększona aktywność układu
współczulnego (także w dzień) w przeciwieństwie do otyłych bez OSAS

Narkiewicz et al., Circulation 1998

u pacjentów z OSAHS angiotensyna II wywołuje większą odpowiedź
skurczową naczyń niż w kontroli

Kraiczi et al., J Appl Physiol 2000

22

CPAP a nadciśnienie tętnicze
wnioskowanie ex-iuvantibus

2 m. skutecznego leczenia OSAHS aparatem CPAP
spowodowało obniżenie
S-BP w dzień i w nocy, a D-BP tylko w nocy

Logan et al. Eur Respir J 2003

14 m. leczenia CPAP powodowało obniżenie D-BP w
dzień oraz S-BP i D-BP w nocy; spadek BP korelował
ze spadkami aktywności reninowej osocza,

angiotensyny II i aldosteronu

Moller et al, Am J Hypert 2003

OSAHS a nadciśnienie tętnicze
wynik ujemny

SHHS, kohorta 2470 uczestników (obserwacja 5 letnia):
częstość wystąpienia nadciśnienia tętniczego zależała głównie
od BMI, zależność od AHI na granicy istotności statystycznej

OR 1.5, CI95% 0.93-2.47

O’Connor et al., Am J Respir Crit Care Med 2009

23

OSAHS → fragmentacja snu →
nadciśnienie

fragmentacja snu – względna deprywacja snu

przebudzenia (arousals)

nadciśnienie

otyłość

Czas snu <7 godz. zwiększa ryzyko otyłości i nadciśnienia –

Gangwisch et al.,

Sleep 2005, Hypertension 2006 –

(1st NHANES)

SHHS - czas snu <6 godz. zwiększa ryzyko nadciśnienia –

Gottlieb et al., Sleep

2006

redukcja czasu snu REM niezależnie powiązana z opornym HA –

Ruttanaumpawan et al., J Hypert 2009

pojedyncza noc z ograniczeniem snu zwiększa średnie ciśnienie o 4 mmHg u

zdrowych i 7mmHg u chorych na HA –

Lusardi et al., Am J Hypertens 1996 i

1999

OSAHS → zaburzenia metabolizmu glukozy
→

nadciśnienie

pobudzenie układu adrenergicznego

oporność na insulinę

nawracająca hipoksja tkankowa

hiperinsulinemia

zwiększona retencja sodu w nerkach

nadciśnienie

24

OSAHS a zaburzenia metabolizmu
glukozy

otyłość typu centralnego

OSAHS

insulinooporność / T2DM

?

w obserwacyjnych badaniach populacyjnych OSAHS był czynnikiem
ryzyka upośledzonego metabolizmu glukozy po uwzględnieniu wpływu
BMI

Reichmuth et al., Am J Respir Crit Care Med 2005;

Theorell-Haglow et al., Eur Respir J 2008

77% pacjentów z T2DM miało AHI>5; im wyższe AHI, tym gorsza
kontrola glikemii

Aronsohn et al., AJRCCM 2010

otyłość i OSAHS → przewlekły stan zapalny

rozrost tkanki tłuszczowej bez

adekwatnej angiogenezy

wzrost średniej odległości

adipocyta od tętniczki –

postępująca hipoksja tkankowa

aktywacja prozapalnych szlaków

metabolicznych poprzez NFkB i HIF-1

produkcja prozapalnych cytokin – TNF-a, Il-6

↑

białek ostrej fazy: CRP, fibrynogen

bezdechy / hypopnoe

nawracająca hipoksja tkankowa

Vgontzas et al.,
Endocrinol Metab
Clin North Am 2002

Punjabi et al., Sleep
2007

25

OSAHS a zaburzenia metabolizmu
glukozy

OSAHS

insulinooporność / T2DM

nawracająca hipoksja u zdrowych wywoływała insulinooporność (nie wpływała

na samo wydzielanie insuliny)

Oltmanns et al., Am J Respir Crit Care Med 2004;
Louis et Punjabi, J Appl Physiol 2009

otyłe myszy nie produkujące TNF-alpha nie wykazywały insulinooporności

Uysal et al., Nature 1997

CRP i IL-6 korelowały ze stopniem insulinooporności po uwzględnieniu BMI

Yeste et al., Diabetes Care 2007
Lin et al., Diabetes Metab Res Rev 2009

OSAHS → fragmentacja snu → T2DM

fragmentacja snu – względna deprywacja snu

przebudzenia (arousals)

insulinooporność, DM t.II

otyłość

krótki (ale też długi) czas snu zwiększają ryzyko DM t.II; kohorta 70000
♀

,

- Ayas et al., Diabets Care 2004

redukcja snu głębokiego – na skutek przebudzeń korelowała z
insulinoopornością

– Tasali et al., Proc Natl Acad Sci USA 2008

sztucznie wywołane przebudzenia u zdrowych ochotników powodują
insulinoporność –

Stamatakis et Punjabi, Chest 2010

26

OSAHS → ROS → insulinooporność

zwiększona produkcja ROS

zjawisko hipoksji i reoksygenacji

insulinooporność, DM t.II

ROS powiązane przyczynowo z insulinoopornością niezależnie od
modelu (TNF-alpha, dexametason) -

Houstis et al., Nature 2006

nadmierna produkcja anionorodnika ponadtlenkowego w łańcuchu
oddechowym prowadzi do insulinooporności i zmniejszonego napływu
glukozy -

Hoehn et al., Proc Natl Acad Sci U S A 2009

OSAHS

T2DM

?

u szczupłych pacjentów z neuropatią w przebiegu cukrzycy
znamiennie częściej występuje OSAHS (vs. szczupli z cukrzycą
bez neuropatii)

Bottini et al., ERJ, 2003

27

szlaki patogenetyczne

apnea

hypopnea

przebudzenia

fragmentacja

snu

nocna

nawracająca

hipoksemia

↑

katecholaminy

↑

kortyzol

↑

ROS

↑

Il-6 i TNF-alfa

↑

leptyny

↓

adiponektyny

T2DM

nadciśnienie

Zespół Z?

nadciśnienie

tętnicze

zaburzenia

metabolizmu

glukozy

dyslipidemnia

otyłość

trzewna

OSAS

zespół metaboliczny

Wilcox et al. Thorax 1998

Nock et al. Sleep 2008

Nieto et al. WMJ 2009

28

przemiana materii - fizjologia

całkowity wydatek energetyczny TEE:

BMR - podstawowa - zależy od
beztłuszczowej masy ciała (ang. lean body
mass)

wydatek energetyczny (termogeneza)
związany z przyjmowanym pokarmem

aktywność ruchowa

stan równowagi dynamicznej

energia w pożywieniu

wydatkowanie energii

↑

BMI - otyłość

↓

BMI - głodzenie

>

energia w pożywieniu

wydatkowanie energii

<

29

niedożywienie, głodzenie -
fizjologia

1 kcal = 1 Cal

dzienne zapotrzebowanie na białko: 30 - 50 g (1g ≈
1Cal)

100g białka zawiera ok. 16 g azotu, stąd:
azot (mocznik, kwas moczowy, kreatynina) z dobowej
zbiórki moczu + 10% (wydalany ze stolcem) x 6.25 =
dzienny katabolizm białek

~ pierwotne: za mało energii z pożywieniem

~ wtórne: zaburzenia trawienia i wchłaniania, wzrost
zapotrzebowania energetycznego (głodzenie
względne)

jak policzyć katabolizm białka u
pacjenta

azot mocznika w dobowej zbiórki moczu [g]
(7/15 mocznika) pomnożyć przez 6.25 (średni
stosunek azotu w białku do białka)

30

głodzenie częściowe

niedożywienie jakościowe i ilościowe

protein-energy malnutrition – niedożywienie

białkowo-energetyczne:

marazm (stadium końcowe kacheksji)

kwashiorkor

zespoły kliniczne - dwa ekstrema

marazm (charłactwo)

dominuje przewlekły niedobór energii

niedożywienie ilościowe

kwashiorkor

dominuje niedobór białka

niedożywienie jakościowe

31

zespoły kliniczne

całkowity lub częściowy

niedobór pożywienia

bez wzrostu zapotrzebowania (↔ lub ↓ TEE)

anorexia nervosa

marazm

przewlekły stan zapalny

lub ch. nowotworowa

ograniczenie spożycia energii wobec

zwiększonego zapotrzebowania - ↑TEE

kacheksja

uraz, posocznica

ograniczenie spożycia energii wobec

zwiększonego zapotrzebowania ↑TEE

nieprzytomny pacjent otrzymuje węglowodany (5% glukozę iv)

kwashiorkor

patogeneza

marazm

↓

BMR (10-30%)

mechanizmy oszczędzajace białko

12-18 g / d

główny materiał energetyczny – tłuszcze

(po wyczerpaniu glikogenu)

ketoza

kwashiorkor

↑

BMR (do 100% w oparzeniach)

podaż węglowodanów hamuje

mechanizmy oszczędzania białko

nasilony katabolizm białek

nawet do 170 g/d
hipoproteinemia:

hipoalbuminemia – edema

hipogamaglobulinemia

niedobory odporności

limfopenia

32

klinicznie

marazm

wygląd - wyniszczenie
BMI<80%
grubość fałdu skóry
nad m. trójgłowym < 3 mm
obwód ramienia < 15 cm

kwashiorkor

wygląd – bez cech niedożywienia

wypadanie włosów

obrzęki

odleżyny

albuminy < 2.8 g/ dL

klinicznie

marazm

kwashiorkor

33

klinicznie

↓

BMI