Agregacja nieprawidłowo sfałdowanych białek

Agregaty białek wywołują przede wszystkim choroby neurodegeneracyjne.
Między innymi chorobę Huntingtona i Alzheimera.

APP (transmembrane protein
amyloid precursor)

↓

A

β (amyloid beta)

↓

Włókna (amyloid fibryls)

złożone z licznych łańcuchów

białkowych ułożonych jako
stos

β-harmonijek.

Usieciowane włókna są bardzo

oporne na proteolizę (cross-β-
filament

). Są one gromadzone

pomiędzy neuronami jako tzw.

płytki starcze (senile plaques).

Molekularne podłoże choroby Alzheimera

Innym wariantem są choroby prionowe, które mogą się

przenosić na inne organizmy po zjedzeniu tkanki

zawierającej agregaty białka prionowego (PrP*)

• Creutzfeldt-Jacob (CJD) –

człowiek

• Scrapie – owce

• BSE (bovine spongiform encephalopathy) -

bydło

Choroby prionowe

PrP

C

PrP

Sc

Agregacja białek

DEGRADACJA BIAŁEK

•

powiązanie metabolizmu białek z metabolizmem
energetycznym

•

zapewnienie odpowiedniej jakości białek w komórce

przez usuwanie białek o nieprawidłowej strukturze

• dopasowanie metabolizmu do aktualnych potrzeb przez

rozkładanie enzymów i innych czynników regulujących

• regulacja wydzielania hormonów

Funkcje proteolizy wewnątrzkomórkowej:

Okresy półtrwania wybranych enzymów

Enzym

t

1/2

(dni)

Dh mleczanowa

6.0

Aldolaza

4.9

Dh glukozo-6-fosforanu

1

Glukokinaza

1

Karboksykinaza
fosfoeneolopirogronianowa

0.3

Kinaza tymidynowa

0.1

Proteazy

• Proteazy serynowe

(trypsyna, chymotrypsyna,

elastaza)

Proteazy

• Proteazy cysteinowe (papaina, katepsyny, kaspazy,

kalpainy)

• Proteazy aspartylowe (pepsyna, renina, proteaza HIV-1)

Proteazy

• Proteazy cynkowe( metaloproteazy)

- karboksypeptydazy (karboksypeptydaza A)
- kolagenazy (MMPs- matrix metalloproteases)

Główne systemy proteolityczne w komórce

•

Zależny od ubikwityny i ATP

• Lizosomalny

•

Zależny od jonów wapniowych

Rola komórkowych systemów proteolitycznych

Białka zmutowane lub
uszkodzone
Krótko żyjące białka -
regulatorowe, enzymy
kluczowe

Długo żyjące normalne białka
(np. kurczliwe)

Białka błonowe (receptory,

kanały, transportery)

B

iałka po endocytozie - białka

osoczowe, hormony,
lipoproteiny
Białka mitochondrialne

Proteasomy -

zależne od
ubikwityny i
ATP,
cytosolowe

Kalpainy,

zależne od
Ca,
cytosolowe

Katepsyny,

lizosomalne

Proteazy
mitochondrialne

Wolne
aminokwasy

Struktura ubikwityny

Poliubikwitynacja

Lizosomy

-

trawienie materiału zewnątrzkomórkowego

-

trawienie materiału wewnątrzkomórkowego

(autofagia)

Autofagia

Trzy typy autofagii

Cuervo i wsp. Autophagy, 1, 131-140 (2005)

Makroautofagia

Mizushima, Gens and Dev. 21, 2861-2873 (2007

Kondo i wsp, Nature, 5, 726 -734 (2005)

Autofagia

zależna od białek opiekuńczych (CMA)

Dice, Autophagy, 3, 295-299 (2007)

KFERQ

Znaczenie autofagii

•

dostarczanie aminokwasów podczas głodzenia
komórek

•

eliminacja makromolekuł i organelli

• transport z cytoplazmy do lizosomów

• sekwestracja/ pakowanie

Zmiany autofagii

związane z wiekiem

Cuervo i wsp. Autophagy, 1, 131-140 (2005)

Kalpainy

(CANP, Ca-activated neutral protease)

Występują w dwóch izoformach:
-m (II) milimolowe wymagania Ca

2+

-µ (I) mikromolowe wymagania Ca

2+

Choroby związane z podwyższoną aktywnością

kalpain

• Choroba Alzheimera

• Katarakta

•

Dystrofia mięśni - choroba Duchenne

•

•

Zawał mięśnia sercowego