LEKI UKŁADU KRĄśENIA

UKŁAD RENINA-ANGIOTENSYTNA

I LEKI PRZECIWSTRZĄSOWE

Katedra Biochemii Farmakologii i
Toksykologii Wydział Medycyny
Weterynaryjnej Uniwersytetu
Przyrodniczego we Wrocławiu

I LEKI PRZECIWSTRZĄSOWE

opracował prof. dr hab. Marcin

Ś

witała

Materiały

ć

wiczeniowe z przedmiotu

Farmakologia weterynaryjna (

ć

w.10a/2008)

Układ renina-angiotensyna

i leki wpływające na funkcje tego układu

Nadaktywność tego układu jest przyczyną

wielu chorób układu krążenia

przebiegających najczęściej z nadciśnieniem

tętniczym.

Renina

jest proteazą produkowaną w nerce przez komórki aparatu

przykłębkowego.

Czynniki stymulujące wydzielanie reniny:

spadek stężenia jonów Na+ w kanaliku dalszym nefronu,

spadek ciśnienia perfuzji nekowej

wzrost napięcia współczulnego (przez rec. β)

przez podanie β adrenomimetyków i prostacyklinę (PGI

2

)

przez podanie β adrenomimetyków i prostacyklinę (PGI

2

)

Czynniki stymulujące wydzielanie reniny:
 angiotensynę II (ujemne sprzężenie zwrotne)
 przedsionkowy peptyd natriuretyczny

Angiotensyna II jest peptydem wykazującym kluczową aktywność
w tym układzie.

Kurczy naczynia krwionośne, co prowadzi do podniesienia ciśnienia tętniczego
krwi. Jest pod tym względem ok. 40 razy aktywniejsza od noradrenaliny.
Angiotensyna wpływa silnie na naczynia skórne, trzewne i nerkowe, natomiast
słabiej na naczynia mózgowe oraz mięśni szkieletowych.

Angiotensyna działa głównie przez specyficzne receptory AT1. Systemowe
pobudzenie receptorów AT1prowadzi do:

•

skurczu naczyń krwionośnych najbardziej wyraźnego w tętniczkach

•

skurczu naczyń krwionośnych najbardziej wyraźnego w tętniczkach

odprowadzających w nerkach

•

pobudzenia układu współczulnego

•

pobudzenia wydzielania aldosteronu z kory nadnerczy

•

wzrostu resorpcji zwrotnej sodu w kanalikach bliższych

•

przerostu mięśniówki serca i ścian tętnic

Istnieją także receptory AT2, które są obecne w mózgu podczas życia płodowe-
go i prawdopodobnie mogą być związane z procesami wzrostu i rozwoju. Są też
obecne w naczyniach gdzie hamują wzrost komórek i nieznacznie obniżają
ciśnienie krwi.

Renina działa proteolitycz-
nie na globulinę osoczową –
angiotensynogen odszczepia-
jąc od niego nieaktywny dzie-
sięciopeptyd angiotensynę I.

Angiotensyna II jest okta-
peptydem powstającym w

N

Y

H

P

I

V

R

N

Aminopeptydaza N

Aminopeptydaza A

an

g

io

te

n

sy

n

o

g

en

an

g

io

te

n

sy

n

a I

an

g

io

te

n

sy

n

a I

I

an

g

io

te

n

sy

n

a

II

I

an

g

io

te

n

sy

n

a

IV

Schemat powstawania angiotensyn

peptydem powstającym w
osoczu z angiotensyny I pod
wpływem enzymu konwerta-
zy (ACE).
Angiotensyna II pod wpły-
wem aminopeptydazy A lub N
rozpada się do angiotensyny
III i angiotensyny IV.

L

L

H

F

P

V

RENINA

C

ACE

an

g

io

te

n

sy

n

o

g

en

an

g

io

te

n

sy

n

a I

Angiotensyna III podobnie jak angiotensyna II pobudza
wydzielanie aldosteronu a ponadto pobudza ośrodek
pragnienia.

Angiotensyna IV uwalnia poprzez specyficzny receptor
inhibitor -1 aktywatora plazminogenu (PAI-I)

Enzym konwertujący angiotensynę (ACE) jest białkiem
związanym z powierzchnią komórek śródbłonka
naczyniowego głównie płuc. Obecny jest także w sercu,
mózgu, mięśniach poprzecznie prążkowanych i w nerce.

Leki hamujące układ renina-angiotensyna-(aldosteron)

 Leki hamujące uwalnianie reniny: β-adrenoantagoniści

Inhibitory reniny : enalkiren

Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę: kaptopril,

Antagoniści receptora AT1 : salarazin, losartan

Antagoniści receptora AT1 : salarazin, losartan

Antagoniści receptora aldosteronowego: spironolakton

Wazodilatacyjną aktywność wykazują głównie inhibitory enzymu
konwertującego angiotensynę i antagoniści receptora AT1

Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACEI):

kaptopril,

enalapril

enalapril

i wiele innych

Mechanizm działania:

Inhibitory ACE wiążą się z enzymem w jego aktywnym miejscu, w
którym w normalnych warunkach następuje odszczepienie dwupeptydu
z C-końca angiotensyny I. Inhibitory są analogami tego dwupeptydu i
wiążą się w tych samych 3 miejscach co dwupeptyd blokując
aktywność enzymu.
W wyniku tego wiązania zahamowana zostaje konwersja angiotensyny
I do angiotensyny II.

Hamując wytwarzanie angiotensyny II wywołują efekty stanowiące
impuls do wydzielania reniny, której stężenie w osoczu po podaniu tych
leków wzrasta (brak ujemnego sprzężenia zwrotnego.)

Farmakokinetyka
Leki z tej grupy różnią się znacznie właściwościami farmakokinetycz-
nymi zwłaszcza dystrybucją , a co za tym idzie czasem działania.
Wydalają się przez nerki

Efekty farmakologiczne ACEI

1.

Wywołują silny spadek ciśnienia krwi podczas nadciśnienia
tętniczego, zwłaszcza u osobników z wysokim poziomem reniny
(podczas stosowania diuretyków), natomiast u zwierząt z
normalnym ciśnieniem działają słabo.

2.

Wpływają na pojemność i opór naczyń obwodowych redukując
obciążenie serca. Szczególnie wrażliwe na działanie tej grupy leków
są naczynia nerek, serca i mózgu.

3.

Zapobiegają zmianom przerostowym serca

3.

Zapobiegają zmianom przerostowym serca

Zastosowanie inhibitorów ACEI

1.

Nadciśnienie tętnicze

2.

Niewydolność serca

3.

Stany pozawałowe i inne stany o wysokim ryzyku niedotlenienia
serca

4.

Postępująca niewydolność nerek

5.

Nefropatie cukrzycowe

Działania niepożądane ACEI

1.

Niedociśnienie

2.

Kaszel

3.

Hyperkaliemia

4.

Ostra niewydolnośc nerek, szczególnie u pacjentów ze
zwężeniem tętnic nerkowych

5.

Uszkadzanie płodu

5.

Uszkadzanie płodu

6.

Obrzęk naczynioruchowy oraz

7.

Białkomocz, cukromocz

8.

Wysypki skórne

9.

Neutropenia

10. Zaburzenia smaku

Inhibitory receptora AT1

- peptydowe saralasin
- niepeptydowe losartan, walsartan

Jak dotąd nie udowodniono wyższości tej grupy leków
nad ACEI. Leki te u ludzi nie wywołują kaszlu i są

nad ACEI. Leki te u ludzi nie wywołują kaszlu i są
stosowane u pacjentów w przypadku złego tolerowania
ACEI pod tym względem.

Wstrząs

i leki przeciwwstrząsowe

Wstrząs to stan, w którym praca serca jest niedostateczna
dla prawidłowego ukrwienia tkanek i narządów, w następ-
stwie czego rozwija się niedotlenienie tkanek, kwasica,
niewydolność nerek, zaburzenia funkcji ośrodkowego
układu nerwowego oraz innych układów kontrolujących
homeostazę.

U podstaw zagrażających życiu następstw wstrząsu leży
zawsze ostra niewydolność układu sercowo-naczyniowego
połączona ze zmniejszeniem przepływu obwodowego.

W zależności od przyczyn wyróżnia się
następujące rodzaje wstrząsu:

1. kardiogenny
2. hypowolemiczny
3. septyczny
4. anafilaktyczny

4. anafilaktyczny
5. neurogenny

Objawami wstrząsu najczęściej są:
hypotensja, tachykardia, zaburzenia świadomości,
skąpomocz lub bezmocz, u ludzi ponadto blada,
zimna spocona skóra.

1. Wstrząs kardiogenny wywołany najczęściej przez
ostrą niewydolność serca prowadzącą do zmniejszenia
objętości wyrzutowej krwi. Wywołać go może choroba
wieńcowa, zapalenie mięśnia sercowego, zawał, zator
tętniczy, tamponada serca, wystąpić może także podczas
zabiegu operacyjnego na sercu.

zabiegu operacyjnego na sercu.

2. Wstrząs hypowolemiczny spowodowany dużą utratą
krwi, osocza lub płynu zewnątrzkomórkowego.
Spowodować go może np. krwotok zewnętrzny lub
wewnętrzny spowodowany urazem, pęknięciem
wrzodów lub skazą krwotoczną.

3. Wstrząs septyczny wywołany jest najczęściej działaniem
endotoksyn bakteryjnych np. w czasie zakażeń popoperacyj-
nych .

4. Wstrząs anafilaktyczny jest wynikiem działania alergenów
np. po podaniu surowic, penicylin, po ukąszeniu owadów itp.

5. Wstrząs neurogenny wywołany nagłym zmniejszeniem

5. Wstrząs neurogenny wywołany nagłym zmniejszeniem
napięcia naczyń w wyniku uszkodzenia lub wyłączenia funkcji
ośrodka naczynioruchowego np. po udarze mózgu, uszkodzeniu
rdzenia przedłużonego, po podaniu silne działających leków
neurodepresyjnych.

krwotok

uszkodzenie serca

endo-

urazy

oparzenia

objętości krwi

krążącej

pojemności

minutowej

ciśnienia

tętniczego

przepuszczalności

włośniczek

przepływu nerkowego

wyrzut reniny

wyrzut

katecholamin

Schemat patogenezy wstrząsu i miejsca działania leków przeciwwstrząsowych

dobutamina

adrenalina

transfuzja krwi lub koloidów

alergen

endo-

toksyny

bakteryjne

skurcz

naczyń

niedotlenienie

tkanek

wyrzut

mediatorów

rozszerzenie

naczyń

wyrzut reniny
i angiotensyny

uszkodzenie

nerek

kwasica

śmierć

glikokortykoidy

+/-

prostacyklina (?)

Czynniki przyczynowe

Efekty: krążeniowe,

hormonalne,

naczyniowe

tkankowe

spadek wzrost hamowanie

Leki stosowane we wstrząsie działają głównie przeciwobjawowo.

Leki stosowane przeciw hypowolemii :

dekstran - (głównie wielkocząsteczkowy - m. cz. 70.000)
polipeptydy żelatynowe (m. cz. 30.000-35.000)
hydroksyetyloskrobia (m. cz. 450.000)
mrożone suche osocze,
płyny wieloelektrolitowe - w pierwszej fazie leczenia tylko

płyny wieloelektrolitowe - w pierwszej fazie leczenia tylko
hypertonicze, gdyż tylko takie mogą przywrócić prawidłowe
mikrokążenie

Uwaga: podawanie płynów krwiozastępczych może być
niebezpieczne we wstrząsie kardiogennym, gdyż dodatkowo
obciążąją krążenie

lek przeciw kwasicy - dożylnie 6% wodorowęglan sodowy

leki przeciw niedomodze sercowej (wstrząs kardiogenny)

adrenalina
dopamina (zwiększa także przepływ nerkowy )
dobutamina

rzadziej - glikozydy nasercowe : strofantyna (przy
niedomodze lewokomorowej),

glukagon - hormon trzustkowy o silnym wpływie ino- i
chronotropowo- dodatnim

Środki hamujące syntezę lub uwalnianie mediatorów
rozszerzających naczynia (np. kinin, histaminy) oraz
substancji zwiększających przepuszczalność naczyń takich
jak TNF, PAF (głównie przy wstrząsie septycznym i
anafilaktycznym )

- glikokortykoidy- hemibursztynian hydrokortyzonu - i.v.

- glikokortykoidy- hemibursztynian hydrokortyzonu - i.v.

inne: deksametazon, metyloprednizolon, prednizolon- i.v.

- NSAIDs - hamowanie syntezy prostanoidów

leki hamujące bronchospastyczne i skórne działanie
histaminy (wstrząs anafilaktyczny):
- adrenalina
- metyloksantyny - pentoksyfilina, aminofilina,
- l. przeciwhistaminowe - difenhydramina i.v.,
klemastyna + cymetydyna

klemastyna + cymetydyna

środki hamujące wazo- i kardiodepresyjne działanie B-
endorfiny

nalokson (wstrząs hypowolemiczny np . u psa)