Opornosc bakterii na antybiotyki

Oporność bakterii na antybiotyki

Związki o działaniu antybiotycznym

Antybiotyk

- substancja przeciwdrobnoustrojowa

- produkowana przez mikroorganizmy

lub uzyskiwana na drodze

półsyntetycznej czy syntetycznej

- posiada naturalny wzorzec

Chemioterapeutyk

- substancja przeciwdrobnoustrojowa

- uzyskiwana na drodze syntezy

chemicznej

- nie posiada naturalnego wzorca

Mechanizmy działania antybiotyków

Hamowanie syntezy ściany komórkowej

Hamowanie syntezy białek

Hamowanie syntezy DNA/RNA

Uszkodzenie błony cytoplazmatycznej

Hamowanie syntezy metabolitów komórkowych

(

sulfonamidy)

Podstawowe cechy antybiotyku

Wybiórcza toksyczność

Działanie bakteriobójcze (MBC) lub bakteriostatyczne (MIC)

Spektrum antybiotyku

MBC - Minimal Bactericidal Concentration

MIC – Minimal Inhibitory Concentration

Spektrum antybiotyku

 zakres aktywności antybiotyku przeciw bakteriom

(grupy drobnoustrojów, na które działa dany antybiotyk) np.

- antybiotyk o szerokim spektrum

- antybiotyk o wąskim spektrum

Grupa

Podział

Ziarniaki

Pałeczki

Inne

Penicyliny

• naturalne

Gram (+),

Gram (-)

Beztlenowce

• półsyntetyczne
oporne na penicylinazy

Gram (+)

• półsyntetyczne
szerokowachlarzowe

Gram (+),

Gram (-)

Gram (-),

Gram (+)

Beztlenowce

β – laktamy - spektrum

Grupa

Podział

Ziarniaki

Pałeczki

Inne

Penicyliny

jak wyżej

Cefalosporyny

I generacja

Gram (+)

± Gram (-)

II generacja

Gram (+)

Gram (-)

± Gram (-)

Beztlenowce

III generacja

Gram (+)

Gram (-)

Beztlenowce

IV generacja

Gram (+)

Gram (-)

Beztlenowce

Monobaktamy

Gram (-)

Karbapenemy

Gram (+)

Gram (-)

Gram (+)

Beztlenowce

Dzierżanowska D. „Antybiotykoterapia praktyczna”

Inne grupy antybiotyków – spektrum

(1)

Grupa

Ziarniaki

Pałeczki

Inne

Aminoglikozydy

± Gram (+)

Gram (-)

Tetracykliny

Gram (+)

Gram (-)

Beztlenowce

Bakterie atypowe

Makrolidy

Gram (+)

Gram (-)

Bakterie atypowe

Linkozamidy

Gram (+)

Beztlenowce

Dzierżanowska D. „Antybiotykoterapia praktyczna”

Inne grupy antybiotyków – spektrum

(2)

Grupa

Ziarniaki

Pałeczki

Inne

Glikopeptydy

Gram (+)

Beztlenowce

(Clostridium difficile)

Nitroimidazole *

Beztlenowce

Chinolony*

Gram (+)

Gram (-)

Bakterie atypowe

Sulfonamidy*

(Kotrimoksazol–prep. skojarzony)

Gram (+)

Gram (-)

Dzierżanowska D. „Antybiotykoterapia praktyczna”

* chemioterapeutyki

Inne grupy antybiotyków – spektrum

(3)

Grupa

Ziarniaki

Pałeczki

Inne

Polimyksyny

Gram (-)

Nitrofurany *

Gram (+)

Gram (-)

Beztlenowce

Streptograminy

Gram (+)

Gram (-)

Gram (+)

Gram (-)

Beztlenowce

Bakterie atypowe

Oksazolidynony*

Gram (+)

Dzierżanowska D. „Antybiotykoterapia praktyczna”

* chemioterapeutyki

Inne antybiotyki – spektrum

(4)

Grupa

Ziarniaki

Pałeczki

Inne

Chloramfenikol

Gram (+)

Gram (-)

Beztlenowce

Bakterie atypowe

Ryfampicyna *

Gram (+)

Gram (-)

Gram (+)

Gram (-)

Beztlenowce

Bakterie atypowe

Dzierżanowska D. „Antybiotykoterapia praktyczna”

* chemioterapeutyki

Bakterie atypowe – aktywność leków

(5)

Chlamydia

Mycoplasma

Legionella

Rickettsia

Tetracykliny

Makrolidy

Chinolony

Streptograminy

Chloramfenikol

Ryfampicyna

Dzierżanowska D. „Antybiotykoterapia praktyczna”

Uboczne skutki antybiotykoterapii:

 eliminacja naturalnej flory bakteryjnej

 hypowitaminoza (wit. K i B)

 grzybice

 biegunki poantybiotykowe

 nadkażenia bakteriami opornymi

 selekcja szczepów opornych

(mikrobiologiczne)

Rodzaje oporności

Oporność

naturalna

Oporność

nabyta

- występuje u bakterii, które nie miały kontaktu

z antybiotykiem

- stała cecha gatunku, rodzaju, rodziny

- Np.. Mycoplasma i oporność na β-laktamy

- powstaje u bakterii pierwotnie wrażliwych

- nowa cecha szczepu , powstająca w wyniku

procesów genetycznych (mutacje, nabycie genów

oporności od innych bakterii)

- Np.. Staphylococcus aureus i oporność na metycylinę (MRSA)

Bakterie atypowe (Mycoplasma, Chlamydia, Rickettsia,

Legionella) – oporne na antybiotyki β – laktamowe

Enterococcus sp.– oporne na cefalosporyny, niskie stężenia

aminoglikozydów, linkozamidy

Listeria sp. – oporna na cefalosporyny

Pałeczki Gram (-) – oporne na glikopeptydy, makrolidy (wyjątek

Azitromycyna)

Bakterie beztlenowe – oporne na aminoglikozydy

Oporność naturalna

Procesy genetyczne a lekooporność

• Mutacje

• Horyzontalny transfer genów:

A – transformacja

B – transdukcja

C – koniugacja

Mechanizmy lekooporności bakterii

Produkcja enzymu

Modyfikacja receptora

Czynne wypompowanie leku

Zaburzenie barier przepuszczalności

Wzmożona synteza PABA

(oporność na sulfonamidy

)

Mechanizmy lekooporności bakterii

– produkcja enzymów

β-laktamazy

- inaktywacja antybiotyków β-laktamowych

- główny mechanizm oporności na antybiotyki β-laktamowe

- różny profil substratowy

- geny β-laktamaz na chromosomie lub plazmidzie

- produkowane konstytutywnie lub indukcyjnie

β-laktamazy ESBL

 β –laktamazy o poszerzonym spektrum substratowym
(ang. Extended Spectrum β – Lactamase)
 hydrolizują: - penicyliny,
- cefalosporyny (z wyjątkiem cefamycyn),

- monobaktamy

 Szczepy ESBL + zazwyczaj są wrażliwe jedynie na karbapenemy

 u pałeczek z rodziny Enterobacteriaceae

(Klebsiella pneumoniae ESBL +, Escherichia coli ESBL +)

 wrażliwe „ in vitro” na cefalosporyny III i IV generacji*

 hamowane przez inhibitory β-laktamaz*

* ryzyko niepowodzenia terapeutycznego!

Metalo-β-laktamazy (MBL)

Występują:

 u pałeczek niefermentujących (Pseudomonas aeruginosa),

 u pałeczek fermentujących (Enterobacteriaceae)

 Wg EUCAST:

„Szczepy MBL+ należy traktować z definicji jako niewrażliwe na

karbapenemy i inne β-laktamy z wyjątkiem monobaktamów”

Karbapenemazy

Klebsiella pneumoniae (KPC+)

Oporne na wszystkie grupy antybiotyków β-laktamowych!!!!

Często oporne na inne grupy leków

Kodowane przez geny plazmidowe

Wymagają najostrzejszych działań w kontroli zakażeń

Mechanizmy lekooporności bakterii

– produkcja enzymów

Transferazy

(modyfikacja cząsteczki antybiotyku)

Np.. u niektórych szczepów Enterococcus sp.

enzymy modyfikujące aminoglikozydy (wysoki stopień oporności)

tzw. szczepy Enterococcus HLAR*

geny zlokalizowane na plazmidach

możliwy międzygatunkowy transfer genów

*High Level Aminoglikoside Resistant

Leczenie zakażeń HLAR

- brak możliwości stosowania terapii skojarzonej

aminoglikozydów z β-laktamami!

Mechanizmy lekooporności bakterii

- modyfikacja receptora

Zmiany w białkach PBP

(Penicillin Binding Protein)

- różna liczba białek PBP u bakterii (PBP1 - PBP8)

- aktywność enzymatyczna (transpeptydazy)

Przykład:

PRSP (Penicillin Resistant Streptococcus pneumoniae)

geny kodujące zmienione PBP przekazane od Streptococcus mitis

- „geny mozaikowe”

Penicylino-oporność w szczepach PRSP nie jest wynikiem
wytwarzania β-laktamaz !

Mechanizmy lekooporności bakterii

- modyfikacja receptora

Nowe białko PBP

- Np.. w szczepach MRSA (Methicillin Resistant Staphylococcus aureus)

Obecność nowego białka PBP 2a o zmniejszonym powinowactwie do

antybiotyków β-laktamowych (gen mecA na chromosomie bakterii)

Szczepy MRSA są z definicji oporne na wszystkie antybiotyki β-laktamowe

oraz preparaty z inhibitorami β-laktamaz!

Metycylina – pierwsza półsyntetyczna penicylina oporna na działanie β-laktamaz gronkowcowych

MRSA – grupy szczepów

HA-MRSA - hospital acquired MRSA

- Oporne na ogół na różne grupy antybiotyków

(w tym na antybiotyki β-laktamowe)

- Grupy ryzyka:

- pacjenci długo hospitalizowani

- pacjenci w wieku podeszłym

- pacjenci poważnie chorzy (z chorobami przewlekłymi)

- pacjenci z ranami pooperacyjnymi, z posocznicą

MRSA – grupy szczepów

CA-MRSA - community acquired MRSA

- Wrażliwe na ogół na różne grupy antybiotyków, z wyjątkiem

antybiotyków β-laktamowych !

- Występowanie:

- pacjenci pozaszpitalni

- pacjenci młodzi (dzieci, młodzież)

- pacjenci bez czynników ryzyka

- Zakażenia:

- ciężkie, martwicze zapalenia skóry, tkanki podskórnej,

- ropnie

- martwicze zapalenie płuc (leukocydyna PVL)

MRSA – antybiotyki

stosowane w terapii zakażeń

Makrolidy (zwykle oporne)

Linkozamidy (zwykle oporne)

Fluorochinolony (mogą być oporne)

Kotrimoksazol

Tetracykliny

Gentamycyna (zwykle oporne)

Glikopeptydy (aktywne)

Daptomycyna (aktywna)

Linezolid (aktywny)

10. Chinupristina/dalfopristina (aktywne)
11. Mupirocyna (zwykle aktywna)

D. Dzierżanowska „Antybiotykoterapia praktyczna” α-medica press, 2009

Oporność na glikopeptydy

- Staphyloccus aureus

(

VRSA)

• VRSA – Vancomycin Resisrant Staphylococcus aureus (MIC>32 μg/ml)
• Mechanizm oporności:

- zmiany strukturalne w ścianie komórkowej

(pogrubienie peptydoglikanu , wzrost liczby prekursorów ściany

komórkowej i wiązanie przez nie wankomycyny na zewnątrz

komórki bakteryjnej)

• VRSA są głównie szczepami MRSA wielolekoopornymi!

Oporność na glikopeptydy

– Enterococcus sp.

Naturalna – szczepy z pentapeptydowym końcem:

D-Ala-D-Lac (Leuconostoc, Lactobacillus, Pediococcus )

D-Ala-D-Ser (E. gallinarum, E. casseliflavus)

Nabyta – modyfikacja końca peptydoglikanu z D-Ala-D-Ala do

D-Ala-D-Lac (Enterococcus)

VRE - Vancomycin Resistant Enterococcus (E. faecium, E. faecalis)

Stosowanie antybiotyków do leczenia

- terapia empiryczna

Oparta o domniemanie najbardziej prawdopodobnego czynnika

etiologicznego (na podstawie objawów klinicznych,

danych epidemiologicznych).

Wyboru dokonuje lekarz spośród leków, które są aktywne wobec

przypuszczalnego czynnika etiologicznego.

Inna jest w zakażeniach szpitalnych i pozaszpitalnych.

Terapia empiryczna - wskazania

Można przewidzieć co jest przyczyną zakażenia i jaka jest

wrażliwość drobnoustroju na dany antybiotyk na danym

terenie

Drobnoustroju nie można wyhodować (np..Treponema,

Chlamydia, Rickettsia, Borelia)

Pacjent jest w ciężkim stanie (należy potwierdzić badaniem)

Nie powinna:

• indukować oporności

• selekcjonować szczepów opornych

Terapia skojarzona - stosowanie

Spotęgowanie efektu bakteriobójczego

Poszerzenie spektrum

Zmniejszenie ryzyka selekcji szczepów opornych

Terapia skojarzona często jest stosowana w terapii empirycznej:

- u pacjentów z ciężkimi zakażeniami o etiologii mieszanej

- u chorych z upośledzonym układem odpornościowym

Stosowanie antybiotyków

do leczenia - terapia celowana

Wyboru antybiotyku dokonuje lekarz spośród leków, które

w wyniku badania mikrobiologicznego okazały się aktywne

wobec wyizolowanego czynnika etiologicznego zakażenia

Terapia celowana - wskazania

W zakażeniach u pacjentów przebywających w szpitalu

W przypadku trudności w ustaleniu prawdopodobnego czynnika

etiologicznego choroby na podstawie objawów klinicznych

W przypadku braku poprawy po leczeniu empirycznym

Etapy terapii celowanej

Identyfikacja czynnika etiologicznego

Antybiogram - badanie wrażliwości jakościowo (S-I-R)

Antybiogram – badanie wrażliwości ilościowo (MIC)

Właściwa interpretacja

Wykrywanie oporności bakterii

Metoda dyfuzyjno- krążkowa (metoda jakościowa)

Metoda E-testów (metoda ilościowa)

Metoda rozcieńczeń antybiotyku w podłożu stałym lub

płynnym (metoda ilościowa)

MRSA

Wykrywanie mechanizmu oporności krążkiem z cefoksytyną (FOX)

Problemy diagnostyczne:

– różny poziom fenotypowej ekspresji oporności na metycylinę

u szczepów MRSA (HoMRSA, HeMRSA)

Wykrywanie genu mecA, białka PBP2a

ESBL – wykrywanie

ESBL (-) ESBL (+)

Klebsiella pneumoniae

CAZ

AMC

ATM

CTX

Test dwóch krążków

Lekooporność bakterii

Oporność mikrobiologiczna a kliniczna oporność

Oporność krzyżowa a wielolekooporność

Oporność krzyżowa – jeden mechanizm oporności na

antybiotyki określonej grupy (ten sam mechanizm działania)

Wielolekooporność – wiele mechanizmów oporności na

antybiotyki z różnych grup.

Antybiogram – wyniki

S - sukces kliniczny jest bardzo prawdopodobny

I - przy zwiększeniu dawki lub częstości podawania istnieje szansa

na wyleczenie, ale sukcesu klinicznego nie możemy przewidzieć

R - sukces kliniczny jest mało realny

J Antimicrob Chemother, 2001; 48, 17

Antybiogram

• Ceftazydym - S

• Imipenem - S

• Piperacylina/tazobaktam - S

• Tobramycyna - S

• Ciprofloksacyna - S

• Kolistyna - S

Który lek wybrać?

„

S” nie zawsze oznacza „sukces”….

Upośledzona funkcja układu immunologicznego:

- stan biologiczny, wiek, odżywienie, schorzenia współistniejące,

Niedostępność antybiotyku w odpowiednim stężeniu w

miejscu zakażenia:

- zła penetracja wynikająca z właściwości antybiotyku,

- zagęszczenie patogenów w miejscu zakażenia – inoculum;

Stężenia subterapeutyczne :

- niewłaściwa dawka „trafionego” antybiotyku

Dawkowanie leku

- niesystematyczne, zbyt krótka terapia

Przyczyny niepowodzeń

w terapii cd. ……

Zbyt późne podjęcie leczenia

Inny czynnik etiologiczny

Wtórne zakażenie drobnoustrojem opornym

Zakażenie mieszane

Selekcja szczepów opornych (długa terapia)

Antybiogram- metody ilościowe

MIC - Minimal Inhibitory Concentration (μg/ml)

- najmniejsze stężenie hamujące wzrost i procesy życiowe bakterii

MBC - Minimal Bactericidal Concentration (μg/ml)

- najmniejsze stężenie bakteriobójcze (potrzebne do zabicia bakterii)

4-5 x MIC = MBC

Pea F et al. Clin Pharmacokinet 2005; 44: 1009-1034

Oznaczanie MIC - wskazania

Leczenie zakażeń inwazyjnych takich jak:

- zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych

- zapalenie wsierdzia

- zapalenie płuc

- posocznica

- zapalenie kości i stawów

Prowadzenie terapii u pacjentów z obniżoną odpornością

(oddziały hematologiczne, onkologiczne)

Monitorowanie leczenia zakażeń u pacjentów poddanych

immunosupresji

Antybiogram MIC

• ceftazydym - 1
• imipenem - 4
• piperacylina/tazobaktam - 4
• tobramycyna - 1
• ciprofloksacyna - 0,5
• kolistyna - 2

Który lek wybrać?

MIC

- narzędzie diagnostyczne,

terapeutyczne i ekonomiczne

Odpowiedni ANTYBIOTYK dla danego PACJENTA

w odpowiednim CZASIE i DAWCE !

Patogeny alarmowe ze względu

na oporność na antybiotyki

 Staphyloccus aureus (MRSA, VRSA)

 Streptococcus pneumoniae (PRSP)

 Enterococcus spp (HLAR, VRE)

 Enterobacteriaceae (ESBL, MBL, KPC)

 Pałeczki niefermentujące (ESBL, MBL)

Główna ich cecha to wielolekooporność

tj. oporność na co najmniej 3 grupy terapeutyczne (MDR)*

*Multidrug Resistance

Problemy

współczesnej antybiotykoterapii

 Pojawianie się nowych mechanizmów oporności

 Rozprzestrzenianie się znanych już mechanizmów oporności

 Coraz krótszy czas od pojawienia się oporności do jej

globalnego rozprzestrzenienia się

 Coraz mniej skutecznych leków o dobrych parametrach

efektywności i bezpieczeństwa

Przyczyny powstania i szerzenia się

lekooporności

Niewłaściwe i nadmierne stosowanie antybiotyków w medycynie



zbyt niska dawka leku



przerywanie przyjmowania leku



leczenie infekcji wirusowych

Niewłaściwe i nadmierne stosowanie antybiotyków w rolnictwie



w hodowli zwierząt (terapia, profilaktyka, przyspieszenie wzrostu)



w sadownictwie (opryskiwanie drzew owocowych)

Przenoszenie szczepów opornych poprzez odchody zwierząt, wodę,

warzywa, mięso itp.

Jak ograniczyć narastanie oporności?

Ograniczyć konsumpcję zarówno szpitalną jak i pozaszpitalną

stosowanych leków

Używanie antybiotyków o raczej wąskim spektrum

Wdrażać odpowiednie procedury kontroli zakażeń

Wprowadzać szczepienia (S. pneumoniae)

Poszukiwać i badać nowe substancje

Grupy antybiotyków

Przykłady antybiotyków

Penicyliny

penicylina, metycylina, kloksacylina, piperacylina

Cefalosporyny

cefoksytyna, cefuroksym, cefotaksym, ceftriakson

Monobaktamy

aztreonam

Karbapenemy

imipenem

Penicyliny z inhibitorem

augmentin

Aminoglikozydy

gentamycyna, streptomycyna

Tetracykliny

doksycyklina

Makrolidy

erytromycyna, azytromycyna

Polimyksyny

kolistyna

Glikopeptydy

wankomycyna

Sulfonamidy

kotrimoksazol (prep. skojarzony)

Chinolony

ciprofloksacyna, norfloksacyna

Nitrofurany

nitrofurantoina

Oksazolidynony

linezolid

Nitroimidazole

metronidazol

Linkozamidy

klindamycyna

Wyszukiwarka

Podobne podstrony:

więcej podobnych podstron