Glikokortykosteroidy. Leki hamujące korę nadnerczy. Osteoporoza.

15.12.2014


prof. Robert Krysiak

Nadnercza to parzysty narząd składający się z
dwóch części: kory (80-90%) i rdzenia. Kora jest
pochodzenia mezodermalnego, a rdzeń wywodzi się
z cewy nerwowej i zbudowany jest z komórek chro-
mochłonnych (chromocytów) i zawiera komórki uk-
ładu współczulnego (sympatocyty).
Rdzeń wytwarza katecholaminy: adrenalinę, nora-
drenalinę i dopaminę, które są również wytwarzane
przez zakończenia nerwowe układu współczulnego i
przywspółczulnego oraz w innych włóknach nerwo-
wych. Kora wytwarza hormony steroidowe i jest
strukturą niehomogenną.
Kora nadnerczy zbudowana jest z 3 warstw:

-

warstwa kłębkowata wytwarza mineraloko-
rtykoidy

-

warstwa pasmowata jest najgrubsza, wyt-
warza glukokortykoidy

-

warstwa siatkowata wytwarza tzw. androgeny
nadnerczowe, które działanie androgenne naby-
wają dopiero po konwersji do silnie działających
androgenów: testosteronu i DHT. Rola DHEA i
androstendionu jest stosunkowo niewielka.

Glikokortykosteroidy

Najbardziej znany jest kortyzol, występujący fizjo-
logicznie w organizmie. Stanowi on końcowy szlak
syntezy glukokortykoidów w warstwie pasmowatej.
Jest najważniejszym GKS, o czym świadczy że fakt,
że pełni on funkcję czynnika hamującego na pozio-
mie podwzgórza wydzielanie kortykoliberyny oraz
na poziomie przysadki wydzielanie ACTH.
Zespół nadnerczowo-płciowy (wrodzony prze-
rost nadnerczy) to zespół chorobowy, w którym nie
dochodzi do syntezy kortyzolu wskutek defektu en-
zymatycznego. W warunkach niskiego poziomu
kortyzolu dochodzi do odhamowania aktywności
osi podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej
(HPA) powyżej kortyzolu i powstawania tego, co
znajduje się powyżej miejsca bloku. Te zjawiska
obserwuje się nawet wówczas, gdy klinicznie nie ma
cech niewydolności nadnerczy. Przykładami są
niedobór 11- lub 17-hydroksylazy, gdzie może wys-
tępować nadciśnienie tętnicze
GKS działają na poziomie dwóch receptorów. Ist-
nieją dwie różne nomenklatury tych receptorów:

-

receptor mineralokortykoidowy (MR), czyli
GR-1. Jest pobudzany przez MKS i kortyzol

-

receptor glukokortykoidowy (GR), inaczej
GR-2. Jest pobudzany wyłącznie przez GKS

Powyższe informacje pochodzą z badań nad hodo-
wlami komórkowymi, gdzie wprowadzenie kortyzo-
lu powodowało pobudzenie receptora MR (GR-1).
Synteza GKS jest wielokrotnie większa od syntezy
MKS. Produkcja kortyzolu jest 100-400 razy więk-
sza większa od syntezy aldosteronu. W związku z
tym, że kortyzolu jest znacznie więcej niż aldoste-
ronu, zastanawiano się w jaki sposób organizm po-
trafi reagować na pobudzenie aldosteronem oraz
dlaczego przy braku aldosteronu dochodzi do ob-
jawów niewydolności mineralokortykoidowej.
W latach 80-tych okazało się, że w narządach, w
których występuje receptor MR (nerki, ale też jelito
grube, ślinianki i gruczoły potowe) występuje 11β-
dehydrogenaza hydroksysteroidowa typu 2,
która przekształca kortyzol do kortyzonu. W prze-
ciwieństwie do kortyzolu, kortyzon działa prawie
wyłącznie na receptor GR-2 (glukokortykoidowy).
Wykrycie tego enzymu po części zawdzięcza się ba-
daniom nad karbenoksolonem sodu, stosowanego w
przeszłości w chorobie wrzodowej żołądka. Rzeczy-
wiście hamował powstawanie owrzodzeń, ale powo-
dował przy tym wzrost ciśnienia tętniczego krwi i
zasadowicę hipokalemiczną. Preparat zawierał kwas
glicerytynowy, który hamuje działanie 11β-HSD.
Podobna sytuacja ma miejsce w chorobie zwanej
pozornym nadmiarem minieralokortykoidów, gdzie
stwierdza się niedobór tego enzymu.
DZIAŁANIE GLUKOKORTYKOIDÓW. Kora
nadnerczy jest niezbędna do życia. Kiedyś, gdy nie
było możliwości suplementacji hormonalnej, choro-
ba Addisona doprowadzała do śmierci.
Działania GKS:

-

gospodarka cukrowa, lipidowa i białkowa

-

zmniejszenie stężenia wapnia

-

działanie akwaretyczne

-

wzrost erytropoezy

-

działanie przeciwzapalne

Wpływ na gospodarkę węglowodanową: nasila-
ją glikolizę (zwiększenie wykorzystania glukozy) i
glukoneogenezę; zwiększają insulinooporność, do-
prowadzając do podwyższenia glikemii (objaw ze-
społu Cushinga i efekt podawania egzogennego).
Wpływają na gospodarkę lipidową nasilając
lipolizę, i zwiększając wskutek insulinooporności
stężenia WKT. Powodują remodeling tkanki tłuszc-
zowej (odkładanie tłuszczu na twarzy, brzuchu,
rozwój otyłości centralnej). Hamują wchłanianie
aminokwasów z przewodu pokarmowego i wni-
kanie ich do komórek. Obniżają stężenie aminok-

z

1

8

wasów wskutek zwiększenia glukoneogenezy (pow-
stawanie glukozy ze źródeł niewęglowodanowych) i
obniżają stężenie białka. Dochodzi do zmniejszenia
aktywności większości enzymów, za wyjątkiem tych,
które są przez nie pobudzane.
Wapń. Hamowanie wchłaniania wapnia ze światła
przewodu pokarmowego i działanie kalciuretyczne
doprowadzają do zmniejszenia stężenia wapnia w
organizmie. Nie jest to korzystne, sprzyja mobiliza-
cji rezerw wapniowych, ale z drugiej strony może
znaleźć zastosowanie w leczeniu hiperkalcemii.
Indukują wydalanie wody przez nerki (działanie
akwaretyczne). To działanie było kiedyś wykorzysty-
wane w diagnostyce niewydolności kory nadnerczy,
której objawem jest zatrzymanie wody. Podawano
litr wody i oceniano diurezę w ciągu kolejnych 3-4
godzin. Zdrowe osoby reagowały wzrostem diurezy,
czego nie obserwowano u chorych. U tych osób
zamiast około 600 ml diureza wynosiła poniżej 200-
300 ml. Tendencja do zatrzymania wody powoduje,
że może dojść do hipernatremii i rozwoju obrazu
podobnego do zespołu Schwartza-Barttera.
Obecnie przy diagnostyce niewydolności nadnerczy
opiera się na ocenie klinicznej, stężeniu kortyzolu
czy testu z tetrakozaktydem.
Erytropoeza. Indukcja wytwarzania erytropoety-
ny i uwrażliwienie erytrocytów na jej działanie.
Zwiększa się liczba krwinek czerwonych. Może do-
chodzić do powstawania rumienia na twarzy, czer-
wienicy wtórnej (objawy choroby Cushinga). W
farmakologii wykorzystywano dawniej GKS celem
zwiększenia erytropoezy np. u osób z hipoplazją
szpiku. Teraz, gdy są dostępne czynniki wzrostowe
(np. EPO) ich znaczenie w tym wskazaniu zmalało.
Działanie przeciwzapalne objawia się zanikiem
grasicy w wyniku ich stosowania, zmniejszeniem
liczby limfocytów, a wzrostem leukocytozy. Typowy
obraz morfologiczny podczas stosowania GKS to
wzrost erytrocytów i Hb oraz leukocytoza z limfo-
penią. Hamują tworzenie cytokin: IL-1b, TNFa, IL-
6, 4, 5, molekuł adhezyjnych, CRP. Działanie prze-
ciwzapalne koreluje z poprawą stanu klinicznego
pacjenta.
ZASTOSOWANIE. Obecnie glikokortykoidy obok
hormonów tarczycy, leków antykoncepcyjnych i
przeciwcukrzycowych są najistotniejszą grupą leków
w endokrynologii. Są jednymi z najsilniej działają-
cych leków przeciwzapalnych. Trzeba pamiętać, że
typowy pacjent z przewlekłym stanem zapalnym,
który nie daje się leczyć (bo nie istnieje leczenie
przyczynowe np. w chorobach układowych i innych
procesach autoimmunologicznych) ma niezmienio-
ną funkcję nadnerczy. Nie ma u niego niedoboru

hormonów nadnerczy. Tylko u nielicznej grupy
chorych chodzi o przywrócenie prawidłowej funkcji
gospodarki węglowodanowej, białkowej, wapniowej
i innych, a najczęściej w praktyce chodzi o działanie
przeciwzapalne i immunosupresyjne.
Glukokortykoidy znajdujące zastosowanie w terapii
można podzielić na dwie grupy:

-

naturalne: kortyzol (hydrokortyzon*) i kortyzon

-

syntetyczne mają zmienione właściwości, na-
jczęściej osłabione działanie metaboliczne i wz-
mocnione działanie przeciwzapalne

* - w patofizjologii kory nadnerczy posługuje się
nazwą kortyzol, a farmakologicznie lek odpowiada-
jący kortyzolowi nazywa się hydrokortyzon (oz-
naczają ten sam związek). Nie stosuje się niezmie-
nionego hydrokortyzonu tylko jego sole.
Syntetyczne glukokortykoidy zostały stworzone
tak, aby zmniejszyć ich działanie metaboliczne, nie
zmieniając działania przeciwzapalnego. Stosowane
najczęściej w terapii są prednizon, prednizolon,
metyloprednizolon, betametazon, deksametazon,
parametazon i triamcynolon. Niestety żaden z nich
nie jest pozbawiony działania metabolicznego i ha-
mującego oś HPA. Mają zastosowanie jako leki o
działaniu przeciwzapalnym
Sterydy naturalne preferuje się w przywracaniu
funkcji kory nadnerczy.
Sterydy stosowane miejscowo: budezonid, flu-
tikazon, cyklezonid, beklometazon i in. Mają zas-
tosowanie wziewnie w leczeniu POChP, astmy.
Krople do oczu do użytku w chorobach autoim-
munologicznych gałki ocznej, a maści w chorobach
skóry. W chorobie Crohna podaje się sterydy doust-
nie (prednizon, metyloprednizolon, budezonid).
DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE przypominają
obraz zespołu Cushinga o mniejszym nasileniu:
1) przyrost masy ciała
2) rozstępy skórne
3) skóra cienka, połyskliwa, podatna na urazy
4) zwiększenie glikemii
5) zwiększenie LDL-C, TG i zmniejszenie HDL-C
6) wzrost ciśnienia tętniczego
7) objawy hiperandrogenizacji
8) choroba wrzodowa
9) osteoporoza
10) zaburzenia psychiczne
Tkanka tłuszczowa odkłada się przede wszystkim na
twarzy, karku i brzuchu. Rozwija się otyłość trzew-
na, czyli najgroźniejsza metabolicznie. Kończyny
pozostają względnie cienkie.
Rozstępy skórne lokalizują się typowo na pod-
brzuszu i pośladkach, mają czerwono-fioletowe

z

2

8

zabarwienie i są większe niż normalnie. Istotne
znaczenie w ich powstawaniu odgrywa przyrost
masy ciała i działanie kataboliczne na białka w
skórze i tkance podskórnej. W zespole Cushinga na
tle nowotworowym (ektopowe wydzielanie hor-
monów) często nie ma otyłości, a są rozstępy, co
dowodzi że nie zależą one tylko od przyrostu m.c.
Skóra staje się cienka, połyskliwa z prześwitującymi
naczyniami i podatna na urazy. Ważną wskazówką
kliniczną jest siniaczenie, które u osoby z otyłością i
nadciśnieniem sugeruje zespół Cushinga.
Działanie na gospodarkę węglowodanową (zwięk-
szenie glikemii) powoduje zwiększone ryzyko roz-
woju stanu przedcukrzycowego i cukrzycy. Ustrój
broni się obniżeniem progu nerkowego dla glukozy
na poziomie cewki proksymalnej. Glikozuria jest
typowym objawem dla kobiet w ciąży (występuje u
~ 25-33% ciężarnych) na podłożu zwiększonego
wydzielania endogennych GKS. Glikozuria jest
większa niż wynikałoby to z glikemii.
GKS prowadzą do wzrostu ciśnienia tętniczego
krwi w dwóch mechanizmach. Hydrokortyzon w
dużych dawkach wysyca 11β-HSD i pobudza re-
ceptor MR. Glukokortykoidy (nie tylko hydroko-
rtyzon) działają na poziomie naczyń krwionośnych
obkurczająco, upośledzają funkcję śródbłonka,
zwiększają przerost miocytów, nasilają kurczliwość
serca, upośledzają syntezę substancji wazorelak-
sacyjnych
Objawy hiperandrogenizacji wynikają ze słabego
działania niespecyficznego na receptory androgeno-
we. Może rozwinąć się hirsutyzm, trądzik, łojotok, a
rzadko pełna wirylizacja.
Jeśli chodzi o powstawanie wrzodów, trzeba pamię-
tać, że znacznie silniejsze działanie ulcerogenne
mają niesteroidowe leki przeciwzapalne. Bardzo
rzadko jest to efekt dominujący GKS, a znacznie
częściej występuje przy stosowaniu NLPZ. Owrzo-
dzenia nie należą do typowego obrazu zespołu
Cushinga
Do rozwoju osteoporozy dochodzi na kilku dro-
gach. Hamowanie wchłaniania i zwiększenie wyda-
lania wapnia z moczem powodują obniżenie jego
stężenia we krwi, co indukuje wytwarzanie PTH i
zwiększenie mobilizacji wapnia z tkanki kostnej.
GKS zwiększają aktywność osteoklastów przez ha-
mowanie ich apoptozy. Najważniejszy mechanizm
działania to hamowanie aktywności osteoblastów
bezpośrednio na poziomie tkanki kostnej (występuje
przy niższych stężeniach leku). Zmniejsza się ak-
tywacja i dojrzewanie osteoblastów oraz synteza
przez nie osteokalcyny i kolagenu. Hamowanie ak-
tywności osi podwzgórzowo-przysadkowo-gonadal-

nej jest szczególnie istotne u kobiet. Kobiety po
menopauzie są najbardziej narażone na osteoporo-
zę, ponieważ dla nich hamowanie osi HPO obniża
wyjściowo niski poziom estrogenów. Hamowanie
aktywności osi HPA powoduje zmniejszenie wyt-
warzania dehydroepiandrosteronu (DHEA) i an-
drostendionu, czyli prekursorów estrogenów. Ich
rola jako prekursorów estrogenów jest zwłaszcza
istotna gdy funkcja jajników wygasa. Zmniejsza się
wytwarzanie kalcytoniny itd.
Osteoporoza posteroidowa to najważniejszy
i najczęstszy typ jatrogennej osteoporozy.
WSKAZANIA. Naturalne glukokortykoidy stosuje
się przy obniżonej ich produkcji: ostra lub przewle-
kła niewydolność kory nadnerczy.

-

choroba Addisona gdy pochodzenia nadnerc-
zowego (proces autoimmunologiczny, gruźlica
nadnerczy, HIV)

-

niedoczynność wtórna gdy zmiany dotyczą pod-
wzgórza lub przysadki (nowotwory OUN, urazy
głowy, poporodowe zapalenie tarczycy, zespół
Sheehana, po radioterapii).

Wrodzony przerost nadnerczy. Najczęściej jest
to niedobór 21-hydroksylazy, rzadziej 11β-hydro-
ksylazy, dehydrogenazy 3β-hydroksysteroidowej, 17-
hydroksylazy czy białka STAR. Choroba występuje
z częstością 1:50 tys. w postaci klasycznej, 0,1-0,5%
w postaci nieklasycznej.
W jednostkach charakteryzujących się niedoborem
kortyzolu dąży się do odtworzenia naturalnego
rytmu wydzielania hormonów (największe stężenie
rano, najmniejsze po południu i wieczorem). Korty-
zol podaje się w dwóch lub trzech dawkach. Pier-
wsza rano, a druga około 14-15 albo trzy dawki w
godzinach np. 7:00, 12:00 i 16:00. Nie podaje się
go na noc. Hydrokortyzon ma działanie pobudza-
jące i może doprowadzić do bezsenności, pobudzeń
i psychoz.
Terapia. Nie ma dobrego markera oceniającego
efektywność terapii hydrokortyzonem. O ile łatwo
rozpoznać niewydolność kory nadnerczy lub WPN,
to nie ma markera pozwalającego ocenić czy dawka
jest dobrze dobrana. To, co ma zastosowanie w dia-
gnostyce niewydolności nadnerczy wykazuje duże
słabości w ocenie skuteczności terapii. ACTH jest
bardzo łatwo hamowany przez niewielkie dawki
hydrokortyzonu, które mogą klinicznie być niewys-
tarczające do wyrównania niedoboru. Kortyzol
szybko wzrasta po przerwaniu terapii (u większości
osób stosujących 2-3 dawki kortyzolu rano jest
nieprawidłowo wysoki poziom kortyzolu). Ocena w
dobowej zbiórce moczu też nie jest dobra, bo oce-
nia stężenie wolnego kortyzolu. Farmakologiczna
dawka hydrokortyzonu często przekracza zdolność

z

3

8

wiązania przez CBG, dlatego DZM jest dobra do
oceny nie tego, czy dawka jest skuteczna, tylko czy
pacjent stosuje się do leczenia. Efektywność terapii
kortyzolem ocenia się na ocenie klinicznej.
Fizjologicznie aktywność kory nadnerczy zwięk-
sza się pod wpływem stanu zapalnego i in-
nych czynników stresowych. W sytuacjach naraże-
nia na stres (zabiegi chirurgiczne, stomatologiczne,
zapalenie płuc) należy dawkę GKS zwiększyć, cza-
sem nawet 2-3-krotnie. Zmniejszenie dawki grozi
rozwojem niewydolności nadnerczy.
PRZECIWWSKAZANIA. Gdy podaje się GKS
ze wskazań substytucyjnych, nie ma przeciw-
wskazań do ich podawania. Nie jest przeciwwska-
zaniem miażdżyca, niewyrównane NT, obecność
infekcji (np. gruźlicy, która może być przyczyną
niewydolności kory nadnerczy) itp. Hipotetycznie
przeciwwskazaniem mogłoby być uczulenie, ale
wtedy należałoby podawać związki syntetyczne.
Nie ma również przeciwwskazań do podawania
glukokortykoidów w stanach pilnych, pozasubsty-
tucyjnych, np. wstrząs anafilaktyczny, stan astmaty-
czny.
Przeciwwskazania dotyczą tylko sytuacji podawania
przewlekłego glukokortykoidów ze wskazań poza-
substytucyjnych. Należy tu wymienić:
1) ciężkie infekcje grzybicze, wirusowe
2) niewyrównane nadciśnienie tętnicze
3) niewyrównana cukrzyca
4) rozległe zmiany miażdżycowe
5) pobudzenie psychomotoryczne (psychozy)
6) hipokalcemia
BIOEKWIWALENTNOŚĆ DAWEK GKS to
bardzo istotne zagadnienie z punktu widzenia prak-
tyki i egzaminu (!).

Pytanie może brzmieć: pacjent bierze x mg sterydu
I, ile mg powinien dostawać sterydu II? Przykłady:
A. 20 mg hydrokortyzonu → prednizon
B. 10 mg prednizonu → prednizolon
C. 10 mg prednizonu → metyloprednizolon
D. 20 mg hydrokortyzonu → kortyzon

Odpowiedzi:
A) 4-5 mg, B) 10 mg, C) 8 mg, D) 25 mg = 20/0,8
Często również są pytania na testach co zrobić gdy
pacjent leczony np. 20 mg prednizolonu dostaje
zapalenia płuc. Odpowiedź: trzeba dawkę zwięk-
szyć 2-3 krotnie (i dodać antybiotyk). Inne pytanie
to np. pacjent ma wstrząs anafilaktyczny albo na-
pad astmy oskrzelowej i co byłoby przeciwwskaza-
niem do zastosowania sterydu? To samo np. przy
pacjencie z chorobą Addisona.

Mineralokortykoidy

Aldosteron jest fizjologicznie najważniejszy, ale
ma znikome zastosowanie w farmakoterapii ze
względu bardzo krótki czas biologicznego półtrwa-
nia oraz wysoki koszt syntezy. Dezoksykortykos-
teron to jeden z prekursorów aldosteronu. Ma
pewne właściwości zbliżone do niego pod względem
siły działania na receptor MR, jest dostępny w
postaci octanu w roztworach do wstrzykiwań. Ma
długi czas działania, co jest jego cechą niekorzystną.
Fluorohydrokortyzon (fludrokortyzon) to naj-
ważniejszy lek o działaniu mineralokortykoidowym,
wykorzystywany w terapii. Jest pochodną kortyzolu.
Preparat handlowy Cortineff jest dostępny w posta-
ci tabletek 0,1 mg; podaje się go 1x dz. w dawce
0,05-0,2 mg (dawniej podawano go 3x w tygodniu).
Zastosowanie. Leki te są stosowane w niewydol-
ności mineralokortykoidowej: uszkodzenie całych
nadnerczy (proces autoimmunologiczny, gruźlica,
grzybica, HIV) albo gdy pacjent ma niskie ciśnienie
tętnicze krwi bez uszkodzonej funkcji nadnerczy
(stany hipotonii).
Monitorowanie terapii. Efektywność działania
ocenia się na podstawie aktywności reninowej
osocza (ARO), która powinna być w normie (w
hipoaldosteronizmie pochodzenia nadnerczowego
jest wysoka). W praktyce pomiar reniny wykonuje
się rzadko. Uważa się, że cechami przemawiający-
mi za nadmiarem fluorohydrokortyzonu mogą być
przyrost masy ciała, wzrost obwodu brzucha i za-
sadowica hipokalemiczna. Jeśli masa się obniża,
obwód brzucha zmniejsza lub występuje kwasica
hiperkalemiczna to świadczy o zbyt małej dawce.
Hydrokortyzon ma słabe działanie mineralo-
kortykoidowe. Dawka 40 mg odpowiada 0,05 mg
fludrokortyzonu, więc przy dawkach 15-30 mg (ty-
powe dla terapii niewydolności kory nadnerczy) to
działanie jest bardzo niewielkie. Jednak stosowanie
dawek 200-400 mg (np. w przełomach nadnerc-
zowych) daje wyraźny efekt mineralokortykoidowy.
Z tego powodu w przełomach nadnerczowych
wystarczy podawanie tylko hydrokortyzonu i nie

Bioekwiwalentność dawek glukokortykoidów

hydrokortyzon

1

kortyzon

0,8

prednizon i prednizolon

4-5

metyloprednizolon,
triamcynolon

5-6

betametazon

20-30

deksametazon

10-100 (30)

z

4

8

trzeba podawać fludrokortyzonu (nawet w praktyce
byłoby to trudne, bo jest dostępny głównie w postaci
doustnej).

Hormony warstwy siatkowatej

Wytwarzane są tu dwa związki: dehydroepiandros-
teron (DHEA) i androstendion. Ich synteza w miarę
rozwoju człowieka podlega istotnym zmianom. Jest
bardzo wysoka w okresie płodowym (występuje wte-
dy przejściowa warstwa płodowa kory nadnerczy),
później poziom tych hormonów zwiększa się ok. 6-7
r.ż. (dochodzi wtedy do adrenarche), a obniża się od
20-30 r.ż.
Warstwa siatkowata jest obok osi hormon wzrostu-
IGF-1 i osi podwzgórzowo-przysadkowo-gonadal-
nej, jedną z trzech osi, której aktywność zmniejsza
się z wiekiem. Stąd wzięła się myśl, że HTZ u kobi-
et, a terapia androgenowa u mężczyzn mogą spo-
walniać starzenie. Wykazano, że podawanie DHEA
powoduje zwiększenie siły i masy mięśniowej, ob-
niżenie zawartości tłuszczu, działa korzystnie na
mineralizację i gęstość kości, ale dotyczy to nielicz-
nych badań. Tak więc stosowanie DHEA jako „hor-
monu młodości” nie sprawdziło się.
Dehydroepiandrosteron znajduje zastosowanie
w sytuacji niedoboru tego związku, czyli niewydol-
ności kory nadnerczy, choroby Addisona (dawkowa-
nie 25-50 mg 1x/dz. rano). W przeciwieństwie do
hydrokortyzonu i fludrokortyzonu, podawanie tego
leku w niewydolności kory nadnerczy nie jest oblig-
atoryjne. Niektórzy stosują go wtedy, gdy pacjenci
odczuwają ogólne zmęczenie i osłabienie. Czynnoś-
cią która najbardziej poprawia się po podaniu
DHEA (u kobiet i u mężczyzn) jest poprawa funkcji
seksualnych i libido. Ocena opiera się na podsta-
wie efektywności klinicznej.
DHEA może wykazywać działanie immunomodu-
lujące, dlatego próbuje się go wykorzystać w lecze-
niu twardziny układowej i tocznia (na poziomie
eksperymentalnym).

Sytuacje nadmiaru hormonów

Nadmiar aldosteronu to hiperaldosteronizm, a glu-
kokortykoidów to zespół Cushinga (uwarunkowany
patologią przysadki, najczęściej gruczolakiem lub
ektopowym wydzielaniem ACTH albo rakiem, gru-
czolakiem kory nadnerczy).

Warstwa kłębkowata (MKS)

Działanie mineralokortykoidów mogą blokować
SPIRONOLAKTON i EPLERENON. Wykazują
powinowactwo do receptora MR, blokując go.

Zastosowanie. Hiperaldosteronizm pierwotny:
gruczolak lub przerost kory nadnerczy, związane ze
zwiększonym wydzielaniem aldosteronu (wzrost
RR, hipokalemia).
Hiperaldosteronizm wtórny:

-

niewydolność krążenia (najczęściej),

-

marskość wątroby (zmniejszenie metabolizmu
hormonu oraz zmniejszenie efektywnej wolemii
stymulujące reninę i wytwarzanie aldosteronu),

-

choroby nerek: zespół nerczycowy.

Spironolakton ma działanie antyandrogenowe, a
eplerenon tylko śladowo wpływa na receptory dla
androgenów i progesteronu. Z tego powodu eplere-
non jest stosowany w leczeniu niewydolności krąże-
nia i nadciśnienia tętniczego opornego. Nie trzeba
przy nim się obawiać krwawień z dróg rodnych,
rozrostu guzków sutka czy impotencji u mężczyzn.
Spironolakton ma zastosowanie w nadmiarze an-
drogenów. Jest to rzadkie u mężczyzn, a u kobiet
ma miejsce w zespole policystycznych jajników i
WPN. W tych stanach nie ma zastosowania eplere-
non.

Warstwa pasmowata (GKS)

MITOTAN to lek o działaniu adrenolitycznym.
Uszkadza mitochondria poprzez zaburzenie proce-
su utleniania komórkowego w obrębie kory nadner-
czy (dość wysoka specyficzność tkankowa) i
powoduje ich destrukcję. Blokuje wiele różnych en-
zymów szlaku steroidogenezy, np. desmolazy, 21-
hydroksylazy, dehydrogenazy 11β-hydroksysteroid-
owej i innych. Jest pochodną DDD, stosowanego w
latach 40-tych jako środek owadobójczy.
Posiada wiele działań niepożądanych, dlatego
powinno się prowadzić terapię monitorowaną
(stężenie 15-20 ng/ml). Uszkadza korę nadnerczy,
więc może po-wodować niedoczynność u pacjenta z
wyjściowo prawidłową ich funkcją. Uszkadza też
szpik kostny, wątrobę, nerki. Może powodować
reakcje skórne alergiczne. Jeśli u pacjenta trzeba
podawać hydrokortyzon (a najczęściej trzeba), to
wskutek nasilenia jego metabolizmu (indukcja
CYP450) wymagane są większe dawki hydrokorty-
zonu niż w niewydolności nadnerczy.
Mitotan znajduje zastosowanie w leczeniu raka
kory nadnerczy oraz znacznie rzadziej w łagodnych
gruczolakach.
KETOKONAZOL to lek przeciwgrzybiczy, hamu-
jący aktywność 11β-hydroksylazy i 17β-liazy (enzy-
mu o podwójnej aktywności). Wpływ na aktywność
liazową jest większy niż na aktywność hydroksyla-
zową, więc w większym stopniu zaburza pow-
stawanie androgenów i estrogenów niż hydrokorty-

z

5

8

zonu i aldosteronu. Dawkowanie 400-1200 mg/dz.
Stosowany w leczeniu nieoperacyjnych postaci ze-
społu Cushinga (gdy zabieg jest nieradykalny), w
leczeniu przygotowawczym do zabiegu opera-
cyjnego. Obecnie niedostępny.
METYRAPON (metopiron) to inhibitor 11β-hy-
droksylazy. Miał zastosowanie w diagnostyce kory
nadnerczy (tzw. „test z metopironem”). Jako bloker
11β-hydroksylazy może spowodować wzrost ciśnie-
nia tętniczego. Wydaje się być bezpieczny w czasie
ciąży, dlatego jest to lek z wyboru w leczeniu
zespołu Cushinga u kobiet ciężarnych.
TRILOSTAN to inhibitor dehydrogenazy 3β-hy-
droksysteroidowej, a zatem hamuje konwersję stero-
idów Δ5 do Δ4. Jest rzadko stosowany w terapii.
ETOMIDAT to inhibitor 11β-hydroksylazy. Jest
przeznaczony do leczenia dożylnego jako środek
anestetyczny. Ma zastosowanie praktyczne w cięż-
kich postaciach zespołu Cushinga, gdy pacjent nie
współpracuje lub u pacjentów nieprzytomnych. Są
stosowane nie tylko u osób z nadczynnością gluko-
kortykoidową, ale też u osób z prawidłową funkcją
nadnerczy np. do znieczulenia ogólnego. Może do-
prowadzić u nich do niedoczynności kory nadner-
czy.
MIFEPRISTON to antagonista receptorów dla
progesteronu i glukokortykoidów. Ma działanie
poronne (działanie na receptor progesteronowy),
dlatego na Polskim rynku pozostaje niezareje-
strowany, natomiast w wielu krajach jest stosowany
w zespole Cushinga. Działa w innym mechanizmie:
blokuje receptor glukokortykoidowy, hamując
wiązanie się z nim kortyzolu, dzięki czemu funkcja
kory nadnerczy ulega normalizacji. Problem terapii
polega na działaniu poronnym i niechęci do rejes-
tracji w Polsce oraz trudności monitorowania. Sko-
ro działa na poziomie receptorowym, to nie można
monitorować działania w oparciu o stężenie korty-
zolu (lek nie powoduje obniżenia jego stężenia jak
powyższe leki). Dla mifepristonu ocena opiera się
na podstawie oceny klinicznej.
AMINOGLUTETYMID hamuje 20,22-desmo-
lazę, 21-hydroksylazę, 11β-hydroksylazę. Stosowany
bardzo rzadko z uwagi na liczne działania niepożą-
dane, szczególnie ze strony OUN: zwiększona sen-
ność, apatia, trudności w koncentracji.

Stany zwiększonego wydzielania PRL

Nadmiar prolaktyny może występować w takich
chorobach jak:
1) gruczolak prolaktynowy (częstość 5:10 tys.)
2) pseudoprolactinoma*,
3) akromegalia (30% przypadków),

4) niewydolność wątroby lub nerek,
5) zespół PCO;
6) hiperprolaktynemia idiopatyczna.
* - pseudoprolactinoma to inne zmiany przysadki,
które uciskając na szlaki nerwowe zaburzają trans-
port dopaminy z podwzgórza do przysadki.
Objawy hiperprolaktynemii: zaburzenie mie-
siączkowania, mlekotok; trudności z zajściem w
ciążę.
Podstawową grupą leków stosowanych tutaj są ag-
oniści dopaminy: bromokryptyna, kwinagolid i
kabergolina. W USA dostępny jest jeszcze Lizurid,
ale ma znikome wykorzystanie w praktyce. Leki te
wiążą się z receptorem D2, który odpowiada na
działanie dopaminy w przysadce. Pobudzenie go
hamuje wydzielanie PRL.
BROMOKRYPTYNA jest spośród powyższych
najtańsza, ale ma najwięcej działań niepożądanych.
Wynika to z niespecyficznego pobudzania przez
bromokryptynę receptorów D2 w innych ośrodkach
OUN: spadek ciśnienia tętniczego, hipotonia, su-
chość w ustach, pobudzenie psychomotoryczne
(szczególnie u młodych kobiet). Lek jest podawany
2-3x/dz. Pierwsza dawka powinna być mała i za-
żywana zaraz przed położeniem się do snu (zm-
niejszenie ryzyka hipotonii ortostatycznej). Z cza-
sem stopniowo zwiększa się dawki.
KABERGOLINA to również pochodna sporyszu.
Ma długi okres półrwania (65 godzin) i charak-
teryzuje się większego stopnia selektywnością wobec
receptora D2 niż bromokryptyna. Podawana jest
raz lub dwa razy w tygodniu w dawce 0,25-2,0
mg. Stopień obniżenia poziomu PRL jest większy,
dlatego jest stosowana nie tylko jako alternatywa do
bromokryptyny, ale też ta okazuje się nieskuteczna
(zwłaszcza w przypadku guza prolaktynowego).
Działania niepożądane są podobne. Dodatkowo
może powodować niewydolność zastawek i ich nie-
domykalność, często ze zwłóknieniem. Dotyczy to
głównie zastawek prawej połowy serca i jest zwią-
zane z działaniem na receptory 5-HT. Występuje
częściej po kabergolinie niż po bromokryptynie, ale
znacznie częściej niż w leczeniu samej hiperprolak-
tynemii pojawia się w terapii choroby Parkinsona.
Stosowane tam dawki leku są znacznie wyższe, rzę-
du 20-30 mg kabergoliny.
Oba powyższe leki mogą dawać objawy zespołu
Reynauda, a praktycznie nie wywołuje tego kwina-
golid, ponieważ nie jest pochodną sporyszową.
KWINAGOLID może zwiększać ryzyko wad roz-
wojowych u płodu, więc nie powinien być stosowa-
ny u kobiet planujących zajście w ciążę.

z

6

8

Analogi somatostatyny.

Somatostatyna jest wytwarzana w ośrodkowym
układzie nerwowym w obrębie podwzgórza i w
układzie limbicznym oraz w trzustce i dwunastnicy.
Ma uniwersalne działanie hamujące. Nazwa
wynika z hamowania wytwarzania hormonu wzros-
tu. Hamuje również: w trzustce wydzielanie insuli-
ny, glukagonu, polipeptydu trzustkowego, a w
przysadce oprócz hormonu wzrostu wydaje się
hamować oś podwzgórzowo-przysadkowo-gonadal-
ną i nadnerczową. Somatostatyna działa na 5
typów receptorów (SSTR 1-5).
Hamuje wydzielanie zarówno insuliny jak i gluk-
agonu, ale wpływ na komórki β wydaje się silniejszy
niż na komórki α i trwa dłużej. Ponadto w orga-
nizmie nie ma równowagi między licznymi hor-
monami, które zwiększają poziom glukozy i jednym
hormonem który go zmniejsza (insulina). Hamowa-
nie wytwarzania insuliny jest zatem klinicznie
bardziej istotne. Somatostatyna ma krótki okres
półtrwania, więc powinna być podawana w
postaci pompy (dożylnej lub podskórnej), więc jest
rzadko stosowana. W klinice schorzeń endokryno-
logicznych zastosowanie znajdują jej analogi.
Obecnie stosowane są przede wszystkim

-

oktreotyd działa na SSTR-2 i 5

-

lanreotyd działa na SSTR-2 i 5,

-

pasyreotyd (nowy) działa na SSTR-1, 2, 3 i 5

Zastosowanie. Analogi SST są stosowani w lecze-
niu guzów przysadki wytwarzających GH. U około
70-80% pacjentów powodują normalizację, a u 40-
50% zmniejszają rozmiar gruczolaka (przygotowa-
nie do leczenia chirurgicznego). Oktreotyd i lanreo-
tyd są stosowani w leczeniu guzów neuroendokryn-
nych (NET), za wyjątkiem guzów wytwarzających
insulinę lub somatostatynę. Pasyreotyd, który do-
datkowo działa na receptory 1 i 3, ma podobne
wskazania oraz może mieć zastosowanie w leczeniu
ACTH-zależnej postaci zespołu Cushinga przez
blokowanie wydzielania ACTH.
Analogi somatostatyny próbuje się wykorzystać w
leczeniu krwawień ze światła przewodu pokar-
mowego i leczenia nadciśnienia wrotnego.

Osteoporoza.

Osteoporoza to schorzenie szkieletu, które charak-
teryzują obniżenie gęstości kostnej i zwiększenie
kruchości/łamliwości kości. Przekłada się to na
zwiększone ryzyko złamań niskoenergetycznych
(złamanie po upadku z wysokości jednego metra lub
wysokości własnego ciała).

T-Score to odchylenie w gęstości kości od wartości
referencyjnej, którą jest gęstość tkanki kostnej w
wieku 23 lat. Na jego podstawie wyróżnia się:

-

powyżej -1 to norma,

-

od -1 do -2,5 to osteopenia,

-

poniżej -2,5 to osteoporoza.

Wszystkie komórki tkanki kostnej są stale akty-
wowane. Kość wskutek ciągłego narażenia na drob-
ne urazy ulega drobnym uszkodzeniom i gdyby nie
ulegała odnowieniu, byłaby krucha i łamliwa. Ma to
miejsce w przypadku rzadkiej choroby określanej
osteosklerozą lub osteogenesis imperfecta, gdzie
kość ma obniżoną jakość. Odnowa polega na tym,
że osteoklasty resorbują kości, a napływające osteo-
blasty wytwarzają nową tkankę.
Aby zwiększyć gęstość można:

-

hamować aktywność osteoklastów: estrogeny,
SERM, bisfosfoniany, kalcytonina, denozumab

-

zwiększać aktywność osteoblastów

Leki hamujące resorpcję kości

ESTROGENY. To działanie estrogenów stwierd-
zono na podstawie obserwacji kobiet w okresie po-
menopauzalnym. Stężenie estrogenów zmniejsza
się, w ciągu kilku lat przyspiesza obrót kostny i
rozwija się osteoporoza. Terapia hormonalna za-
stępcza (HTZ) jest metodą uznaną i efektywną w
leczeniu osteoporozy, ale ze względu na wzrost
ryzyka raka sutka i działanie niekorzystne na układ
sercowo-naczyniowy jej użycie uległo zmniejszeniu.
Podobne obserwacje są widoczne w stanach hipo-
gonadyzmu (niedobór androgenów lub estroge-
nów). Obecnie HTZ jest stosowana rzadko, u kobi-
et, które mają przedwczesną menopauzę (przedw-
czesne wygasanie czynności jajników). Gdy meno-
pauza występuje o czasie, HTZ stosuje się tylko w
ciężkich postaciach osteoporozy.
BISFOSFONIANY. To związki mające w budowie
atom węgla między dwoma atomami fosforu (P-C-
P), a więc inaczej niż w ATP i hydroksyapatycie (P-
O-P). Bisfosfoniany ulegają wbudowaniu w struk-
turę hydroksyapatytu i hamują aktywność osteo-
klastów. Obecnie na rynku dostępne są: alendron-
ian, rizendronian, ibandronian i zolendronian.
Dodatkowy mechanizm działania polega na hamo-
waniu syntazy farnezylowej (zmniejszenie syntezy
farnezylopirofosforanu, który jest inhibitorem apop-
tozy osteoklastów; indukują apoptozę osteoklastów).
Działanie. Zwiększenie gęstości mineralnej kości,
zmniejszenie ryzyka złamań kręgosłupa i pozakrę-
gosłupowych (z wyjątkiem ibandronianu). Nie ma
znaku równości między wpływem na gęstość kości i
redukcją ryzyka złamań (zdarzają się złamania przy

z

7

8

dużej gęstości i odwrotnie). Łatwiej hamować zła-
mania kręgosłupa niż poza nim (np. szyjka kości
udowej).
Bisfosfoniany źle wchłaniają się ze światła przewodu
pokarmowego, na poziomie 1%. W przypadku po-
dawania doustnego dawka jest 100-krotnie większa
niż podawana dożylnie. Powinno się je brać na czc-
zo, w pionowej pozycji i popijać szklanką wody.
Działania niepożądane:
1) podrażnienie przewodu pokarmowego (owrzo-

dzenia przełyku)

2) niewydolność nerek
3) odczyny gorączkowe i objawy rzekomogrypowe
4) martwica szczęki
5) zwiększenie ryzyka złamań przezkrętarzowych

kości udowej

Niewydolność nerek występuje zwłaszcza przy
szybkim podawaniu bisfosfonianów drogą dożylną.
PChN jest przeciwwskazaniem do ich stosowania.
Martwica szczęki to rzadkie powikłanie. Dotyczy
częściej pacjentów przyjmujących duże dawki leku i
cierpiących z powodu próchnicy zębów.
Bisfosfoniany znajdują zastosowanie w leczeniu os-
teoporozy, hiperkalcemii (w USA pamidronian) i w
chorobie Pageta.
KALCYTONINA. Hormon komórek C tarczycy,
obniżający poziom wapnia. Zwiększa gęstość tkanki
kostnej w kręgosłupie i poza nim, ale ten wpływ jest
słabszy niż bisfosfonianów. Redukuje ryzyko złamań
tylko kręgosłupowych. Ma działanie przeciwbólowe.
Działa szybciej niż bisfosfoniany, dlatego jest
przydatna stanach hiperkalcemii. W leczeniu osteo-
porozy ma działanie słabe i stosowana jest rzadko.
SERM (selektywne modulatory receptora
estrogenowego) w jednych tkankach działają jak
estrogeny, a w innych jako antyestrogeny. Istnieją
między nimi różnice, dotyczące zwłaszcza endomet-
rium. Tamoksyfen i toremifen działają tam jak ago-
niści, a raloksyfen jak antagonista. Działanie proe-
strogenowe w endometrium jest związane z ryzy-
kiem raka.
Zastosowanie znajdują: raloksyfen (Europa, USA),
bazedoksyfen, lazofoksyfen (Europa).
Działanie. Zmniejszają ryzyko złamań, głównie
kręgosłupa. Raloksyfen jest stosowany od 20-30 lat,
a pozostałe dwa są nowe, dlatego ilość danych jest
niewielka. W przeciwieństwie do estrogenów ralo-
ksyfen nie wykazał niekorzystnego działania kardio-
logicznego.
DENOZUMAB. Jest to przeciwciało anty-RANK,
indukujące apoptozę osteoklastów. Blokuje działa-
nie układu RANKL-RANK-osteoprotegeryna.

Leki zwiększające osteogenezę

Związki indukujące aktywność osteoblastów są
trudniej dostępne na rynku, ale są bardziej obiecu-
jącą formą terapii. Parathormon i teryparatyd (34-
aminokwasowy fragment PTH), przeciwciała anty-
sklerostynowe, przeciwciała przeciw katepsynie K.
PTH i TERIPARATYD. W nadczynności przy-
tarczyc znaczne i stałe podwyższenie stężenia PTH
powoduje nadmierną resorpcję kości. Podawanie
PTH pulsacyjnie w fizjologicznych dawkach zwięk-
sza aktywność osteoblastów i ich liczbę. Zwiększa
się synteza osteokalcyny, kolagenu i innych skład-
ników macierzy kostnej.
Teryparatyd jest zarejestrowany do leczenia os-
teoporozy. Powoduje znacznie większe od leków
antyresorpcyjnych zwiększenie gęstości tkanki kost-
nej. Leczenie teryparatydem jest bardzo drogie i
ograniczone do 18-24 miesięcy (brakuje danych
na temat bezpieczeństwa dłuższej terapii). W bada-
niach na zwierzętach wykazano, że mogą induko-
wać rozwój osteosarcoma. Stosowana w osteoporo-
zie opornej lub nie idącej na inne leki.
STRONT ma podwójne działanie. Ranelinian
strontu hamuje aktywność osteoklastów, a z
drugiej strony aktywuje osteoblasty. Jest dopuszc-
zony do leczenia osteoporozy również u osób po 80
roku życia oraz w leczeniu osteopenii (T-score od -1
do -2,5). Są wątpliwości co do redukcji ryzyka zła-
mań pozakręgosłupowych i bezpieczeństwa kardio-
logicznego. Trzeba pamiętać o podawaniu wapnia i
witaminy D (800-2000 j.m) lub jej czynnych ana-
logów (hydroksylowane w pozycji 1).

KS

z

8

8