Leczenie systemowe nowotworów,Terapie ukierunkowane molekularnie

Leczenie systemowe nowotworów

Terapie ukierunkowane

molekularnie

Aby można rozpocząć leczenie

konieczne jest uzyskanie:

ROZPOZNANIA

HISTOPATOLOGICZNEGO

Rozpoznanie histopatologiczne

Metody uzyskania materiału:



BAC



BACC



pobranie wycinków z guza



pobranie węzła chłonnego



materiał pooperacyjny



badanie szpiku kostnego

Rozpoznanie choroby
nowotworowej

WYNIK BADANIA CYTOLOGICZNEGO



Zmiana łagodna



Cellulae suspectae



Rak

– carcinoma



Rzadko mięsak , chłoniak

Współdziałanie



Leczenie onkologiczne jest procesem
złożonym w którym zwykle biorą udział
lekarze:

histopatolodzy

chirurdzy

onkolodzy kliniczni

radioterapeuci

LECZENIE ONKOLOGICZNE

Kontrola miejscowa

procesu
nowotworowego:
CHIRURGIA
RADIOTERAPIA

Leczenie

systemowe:

CHEMIOTERAPIA

HORMONOTERAPI
A

TERAPIA

BIOLOGICZNA

CHIRURGIA

Jest najstarszą metodą leczenia

nowotworów.

Już w starożytności stosowano wypalanie,

przyżeganie, a następnie wycinanie jako
metodę leczenia.

Rodzaje zabiegów chirurgicznych



Operacje diagnostyczne: biopsja

chirurgiczna węzłów chłonnych lub guza
nowotworowego



Operacje radykalne



Operacje oszczędzające (bez konieczności

usuwania całego narządu)



Operacje paliatywne



Inne zabiegi: endoskopowe, laserowe,
elektro-resekcja, elektrokoagulacja,
krioterapia,

ROZPOZNANIE HISTOPATOLOGICZNE



Jest kluczem do :

określenia rokowania
ustalenia dalszej terapii

Np:

Rodzaj materiału pooperacyjnego: sutek prawy,

Wynik badania hist.-pat.:
Carcinoma ductale infiltrans II stopień wg Blooma
Znaleziono 13 (5+2+6) węzłów chłonnych sine signis meta

ER 50%

PR 30%

HER2 3+

LECZENIE SYSTEMOWE

CHEMIOTERAPIA

leczenie cytostatykami czyli związkami

niszczącymi komórki

HORMONOTERAPIA

tylko w leczeniu nowotworów hormono-

zależnych (rak piersi, trzonu macicy,

gruczołu krokowego)

TERAPIA UKIERUNKOWANA

MOLEKULARNIE

Prekursorem leczenia systemowego był Tomas

Beatson. Zauważył, ze samice królików przestają

produkować mleko po usunięciu jajników.

Zainteresowała go zależność funkcji jednego narządu od

innego, znajdującego się w zupełnie innym miejscu
organizmu. Następnie odkrył, że usunięcie jajników

powoduje remisję u pacjentek z zaawansowanym rakiem

piersi.

Historia chemioterapii rozpoczyna się po II wojnie

światowej. W 1946 u chorych na chłoniaki

zastosowano związek alkilujący chlormetynę-

pochodną stosowanego w czasie I wojny światowej

gazu musztardowego, który u ofiar uszkadzał m.in.

układ krwiotwórczy.

Trochę historii...

Cytostatyki hamują podziały komórkowe i powodują rozmaite

uszkodzenia subletalne (np. poprzez uszkadzanie DNA lub powstawanie

wolnych rodników tlenowych), które wprowadzają komórkę w proces

apoptozy.

Rodzaje chemioterapii



Radykalna -

celem jest całkowite wyleczenie:

•

Wstępna (neoadiuwantowa) – stosowana u
pacjentów z miejscowo zaawansowanym
nowotworem, mająca umożliwić leczenie
radykalne

•

Uzupełniająca (adiuwantowa) – podawana
celem zniszczenia mikroprzerzutów po
radykalnym zabiegu operacyjnym



Paliatywna -

niekiedy przedłużająca życie,

poprawiająca komfort życia

Skuteczność leczenia nowotworów
cytostatykami

Nowotwory w których można

uzyskać wyleczenie:



ostre białaczki (ALL, AML)



kosmówczak



chłoniaki o wysokim stopniu
złośliwości



ziarnica złośliwa



nowotwory jądra



guz Wilmsa

Skuteczność leczenia cytostatykami

W zaawansowanej chorobie

nowotworowej można przedłużyć

życie:



szpiczak mnogi



chłoniaki o niskim stopniu

złośliwości



białaczki przewlekłe (CLL, CML)



drobnokomórkowy rak płuca



rak piersi



rak jajnika



niektóre mięsaki

Skuteczność leczenia cytostatykami cd.



W niektórych nowotworach
skuteczność jest dyskusyjna i
wymaga potwierdzenia
randomizowanymi badaniami
klinicznymi (np. rak żołądka,
czerniak złośliwy)

Zasady chemioterapii



podawanie kilku leków

jednocześnie



podawanie leków w ściśle

określonych, maksymalnych
dawkach



zachowanie określonego czasu

między cyklami chemioterapii (nie
wydłużanie przerw)

Powikłania po chemioterapii



Powikłania hematologiczne – uszkodzenie
szpiku kostnego



Nudności i wymioty, działanie mukotoksyczne,
uszkodzenie przewodu pokarmowego



Uszkodzenie skóry, łysienie



Uszkodzenie mięśnia sercowego



Działanie nefrotoksyczne, hepatotoksyczne,
pulmonotoksyczne

Powikłania chemioterapii cd.



Zaburzenie czynności narządów
płciowych, uszkodzenie gonad



Uszkodzenie naczyń krwionośnych



Uszkodzenie narządu wzroku



Reakcje nadwrażliwości

Łysienie czyli alopecja

W skórze głowy ok. 90% komórek cebulek

włosowych ulega bardzo szybkim procesom

podziałowym, zaledwie 10% pozostaje w fazie
spoczynkowej. Wypadanie lub przerzedzenie

włosów w trakcie chemioterapii, zjawisko

całkowicie odwracalne, jeśli wystąpi może

dotyczyć wszystkich okolic owłosionych – także

brwi i rzęs.

Leki najbardziej toksyczne dla cebulek

włosaowych to doksorubicyna, cyklofosfamid,
ifosfamid, preparaty platyny...

Paznokcie

Zaburzenia troficzne i grzybica paznokci,

szkodzenia płytki paznokciowej
łamliwość, pękanie odwarstwienia, zmiany ropne
pod płytką paznokciową, „schodzenie paznokci”.

Szczególnie po cyklofosfamidzie, doksorubicynie,

fluorouracylu, docetakselu, kapecytabinie.

Leczenie przewiduje odpowiednią pielęgnację oraz

terapię przeciwgrzybiczą (lakiery do paznokci,
maści, leki doustne).

Uszkodzenia skóry



Odczyny skórne po ekspozycji na działanie

promieni słonecznych (szczególnie metotreksat,
winblastyna, fluorouracyl), zaburzenia troficzne,

podrażnienie, ściemnienie skóry.



Pigmentacja skóry jak w chorobie Addisona
(doksorubicyna, busulfan, fluorouracyl,
karmustyna)



Smugowate przebarwienia na skórze tułowia

przypominające ślady drapania (bleomycyna)

Uszkodzenia skóry cd.



Alergiczne odczyny skórne, pokrzywka –
u 1/3 chorych leczonych asparaginazą,
bleomycyną, taksoidami



Świąd, zmiany grudkowo-plamiste,
odbarwienie skóry, nadmierne
rogowacenie po taksoidach

Układ krążenia i serce



Dożylne podanie cytostatyków wybitnie uszkadza
naczynia

krwionośne, zapalenie żył jest zjawiskiem

niemal stale

towarzyszącym chemioterapii



Choroba nowotworowa wybitnie uspasabia do

powikłań

zakrzepowo- zatorowych (kliniczne objawy u 15%
pacjentów)



Niektóre leki stosowane w onkologii wykazują działanie
kardiotoksyczne

(antracykliny,

trastuzumab,

cyklofosfamid, 5-fluorouracyl, amsakryna, cytozyna,
arabinozyna,

winkrystyna,

cisplatyna,

duże dawki

metotreksatu)

Powikłania hematologiczne



Spadek poziomu białych krwinek
(leukopenia) i neutrofili (neutropenia)

objawy: gorączka neutropeniczna,
osłabienie, infekcje bakteryjne i
grzybicze

leczenie: antybiotyki, czynniki wzrostu
dla neutrofili, w ciężkich przypadkach
hospitalizacja

Powikłania hematologiczne cd.



Spadek poziomu płytek krwi
(trombocytopenia)

Objawy: krwawienie z dziąseł, z nosa,
liczne siniaki, skaza krwotoczna, krwotok

Jeśli występują objawy skazy krwotocznej
– hospitalizacja, przetaczanie koncentratu
płytkowego

Powikłania po chemioterapii

NADIR

Spadek parametrów hematologicznych,

Rozwój powikłań śluzówkowych,

Infekcje

zwykle między 8 a 12 dniem po
chemioterapii

Terapie celowane w onkologii

–

„magic bullet”?

Mają działać swoiście na komórki nowotworowe,

a dokładnie ingerować w szlak molekularny, który
odpowiada za potencjał nowotworowy klonu
komórkowego. Dzięki temu możliwe będzie
unikniecie powikłań charakterystycznych dla
chemioterapii.

Czy mamy „lekarstwo na raka”?

Komórka nowotworowa z ekspresja receptorów HER2

http://www.biooncology.com/bioonc/images/her-main-lg.jpg

Przeciwciała

monoklonalne

Inhibitory

kinaz

Terapie „celowane” w onkologii -

przykłady



Przeciwciała monoklonalne (trastuzumab,
rituksymab, cetuksymab, bawacyzumab)



Drobnocząsteczkowe inhibitory kinaz (imatynib,
gefitynib, erlotynib)



Inhibitor proteasomu 20S (bortezomib)



Inhibitory PARP

Przeciwciała monoklonalne



Skierowane są przeciw specyficznym antygenom obecnym
na komórce nowotworowej



Aktywują cytotoksyczność komórkową zależną od
przeciwciał lub dopełniacza



Nasilają apoptozę



Blokują receptor dla czynnika wzrostu



Niszczą komórkę prze związaną toksynę lub pierwiastek
radioaktywny



-momab

– białko mysie



-ksymab

– białko chimeryczne (50-90% białka

ludzkiego)



-zumab

– białko humanizowane (95% białka ludzkiego)

-mumab

– białko ludzkie

Drobnocząsteczkowe inhibitory
kinaz

Wiążą i blokują białka enzymatyczne (kinazy)

odpowiedzialne za przekazywanie sygnału
wewnątrzkomórkowego na zasadzie fosforylacji
odpowiednich reszt aminokwasowych (tyrozynowych,
serynowych, treoninowych). Kinazy mogą być
fragmentem błonowego białka receptorowego (EGFR,
HER2) lub białka cytoplazmatycznego (RAF).

Przykłady:



Imatynib



Erlotynib



Lapatynib



Sorafenib

Terapia anty-EGFR



Receptory dla naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) występują
na powierzchni licznych komórek, także komórek nowotworowych.
Po połączeniu z ligandem (EGF, naskórkowy czynnik wzrostu)
ulegają aktywacji i dimeryzacji. Następnie domeny
wewnątrzkomórkowe EGFR ulegają wzajemnej fosforylacji dzięki
aktywności kinaz tyrozynowych, jaką wykazują ich fragmenty.
Ufosforylowane domeny mogą aktywować przekaźniki kolejnego
rzędu , co umożliwia przepływ sygnału do wnętrza komórki i
uruchamianie ekspresji genów odpowiedzialnych za wzrost,
przeżycie i migrację komórki.



Cetuksymab to przeciwciało anty-EGFR, po połączeniu z receptorem
uniemożliwia jego aktywację.



Erlotynib i gefitynib hamują aktywność kinazy tyrozynowej EGFR.

Terapie

anty-EGFR

Angiogeneza nowotworowa



Rozrastający się guz nowotworowy wymaga coraz lepszego
zaopatrzenia w tlen i substancje odżywcze. W nieukrwionej
początkowo obcej tkance dochodzi do niedotlenienia i wzmożonej
produkcji naczyniowego śródbłonkowego czynnika wzrostu (vascular
endothelial growth factor, VEGF). VEGF powoduje wzrost
sąsiadujących naczyń w kierunku guza nowotworowego , a
następnie wytworzenie jego patologicznych naczyń krwionośnych.
Umożliwia to odżywienie i dalszy wzrost guza.



Bewacizumab to przeciwciało monoklonalne anty- VEGF.
Uniemożliwia połączenie czynnika wzrostu z receptorami (VEGFR) w
komórkach naczyń wokół guza. Hamuje więc sygnał, który
powodowałby nowotworową angiogenezę.

NSCLC

– leczenie

antyangiogenne

http://www.researchvegf.com/resear
chvegf/images/Anti-VEGF-MOA.jpg

http://home.ccr.cancer.gov/connections/a
rchives/2008/Vol2_No2/images/clinic/Figu
re1.jpg

VEGFR2

Proliferacja i migracja
komórek endotelium-
tworzenie nowych
naczyń

Bewacizumab

Terapia „celowana” ≠ „magic
bullet”



Skuteczność leczenia zależy jak istotny w
patogenezie nowotworu jest wybrany szlak
molekularny, który ma być hamowany



Skutki oboczne zależą od istotności
wybranego szlaku molekularnego w
zdrowych komórkach różnych tkanek

Badania nad nowymi lekami - onkologia

Faza przedkliniczna



Linie komórkowe



Modele zwierzęce guzów nowotworowych

Fazy badań klinicznych



I+ II -

wstępna ocena bezpieczeństwa substancji (wchłanianie,

metabolizm, wydalanie, toksyczność, interakcje), jej skuteczności w
danym wskazaniu i ustalenie dawek terapeutycznych (badania
prowadzone na ludziach chorych, u których wyczerpano wszystkie
dostępne metody leczenia)



III-

randomizowane badanie na dużej liczbie pacjentów porównujące

skuteczność nowego leku z dotychczasowym standardem, pozytywny
wynik uzasadnia rejestrację nowego leku



IV-

dotyczy leków zarejestrowanych, dodatkowa weryfikacja wcześniej

uzyskanych wyników

Co bierzemy pod uwagę oceniając
skuteczność leków „onkologicznych”?



Odpowiedź „bezpośrednia”: CR (całkowiata remisja), PR
(częściowa remisja), ORR (odpowiedź obiektywna
=CR+PR), SD (stabilizacja), CB (korzyść kliniczna =
ORR+SD), PD (progresja)



Punkty końcowe: DFS (czas przeżycia wolny od choroby),
PFS (czas wolny od progresji),

OS (przeżycie całkowite)

Czy lek przedłuża życie pacjenta?

(OS)

Czy poprawia/pogarsza komfort

życia?

( CR, PR

– ustąpienie dolegliwości związanych z chorobą,

Czy to rzeczywiście działa

(przeciwciała monoklonalne)?

Nazwa
leku

Jednostk
a
chorobow
a

Charakter
leczenia

Konstrukcj
a badania

Odpowiedź
obiektywna

Punkty
końcowe

Rituksimab

DLBCL

Radykalne

ChT v.
ChT+R

CR 37 v. 52%

Przeżycie 2-
letnie 57 v.
70%

Trastuzum
ab

Rak piersi
IV

Paliatywne
(Slamon
2001)

ChT v.
ChT+Trast.

ORR 32 v.
50%

TTP 4.6 v.
7.4 mies.
OS 20.3 v.
25.1 mies.

Cetuksima
b

Rak jelita
grubego
IV

Paliatywne
(Jonker
2007)

Placebo
v.
Cetuksimab

PR 8%
SD 10.9 v.
31.4%

OS 4.6 v. 6.1
mies.

Bewacizum
ab

Rak nerki
IV

Paliatywne
(Rini 2010)

INF

α v.

INF

α+B

PFS 5 v. 8
mies.
OS 17.4
v.18.3 mies.

Czy to rzeczywiście działa (inhibitory

kinaz)?

Nazwa
leku

Jednostka
chorobowa

Charakter
leczenia

Konstrukc
ja badania

Odpowiedź
obiektywna

Punkty
końcowe

Imatynib

GIST (postać
zaawansowa
na)

Paliatywny
Bez leczenia
mediana
przeżycia 9-
20 mies.

400 mg v.
800mg
(Blanke
2008)

CR 5%v.3%
PR
40%v.42%
SD 25%
v.22%

PFS 18 v.20
mies.
OS 55 v. 51
mies.

Erlotynib

Rak płuca IV

Paliatywne

E v.
Placebo
(Shepherd
2005)

ORR 8,9%

OS 6.7 v. 4.7
mies.
PFS 2.2 v. 1.8
mies.

Lapatyni
b

Rak piersi IV

Paliatywne

ChT v.
ChT+L
(Geyer
2008)

PR 14 v.
23%
SD 29 v.
38%
PD 23 v.
13%

TTP 4.3 v.6.2
mies.
OS 15.3 v.15.6
mies.

Sunityni
b

Rak nerki IV

Paliatywne

INF

α v.

Sunitynib

ORR 12 v.
47%

PFS 5 v.11
mies.
OS 22 v.26

Co może wpłynąć na zwiększenie
skuteczności leków
ukierunkowanych molekularnie?

Dokładne sprecyzowanie grupy pacjentów, która

może odnieść korzyść, tzn. znalezienie

czynników

predykcyjnych

, np.:

Trastuzumab dla pacjentek HER2+
Rituksimab dla pacjentów CD20+
Imatynib dla pacjentów CD 117+
Erlotynib dla pacjentów z rakiem gruczołowym,

niepalących

Technikę otrzymywania przeciwciał monoklonalnych wynaleziono w

latach 80-

tych XX wieku. Opierała się ona na podstawowej wiedzy o

tym, że w układzie immunologicznm funkcjonują limfocyty B i T
potrafiące rozpoznać każde obce białko jako antygen, przeciw któremu
kierują naturalne przeciwciała. Klasyczna metoda produkcji przeciwciał
monoklonalnych polega na tym, że wstrzykuje się myszy antygen, aby
pobudzić jej układ immunologiczny do produkcji przeciwciał, a następnie
izoluje się z krwi myszy limfocyty B zaszczepione tym antygenem.
Jednocześnie pobiera się komórki ze szpiku człowieka chorego na
nowotwór i łączy je z limfocytami mysimi. Dochodzi wówczas do
stworzenia dużej liczby tzw.hybryd rozpoznających nowotworowy
antygen. Niestety, mysie przeciwciała w krótkim czasie rozpoznawane
są jako obcy antygen, przeciw którym organizm człowieka wytwarza
reakcję immunologiczną niszcząc je. Za pomocą inżynierii genetycznej
udało się zastąpić coraz większe fragmenty mysich przeciwciał
fragmentami cząsteczek przeciwciał ludzkich i tak powstały stosowane
dziś- humanizowane przeciwciała monoklonalne, dobrze tolerowane
przez układ immunologiczny człowieka.”

Iwona Głogowska

Terapie ukierunkowane molekularnie

– skutki uboczne

Cetuksymab -

nadwrażliwość podczas wlewu

(duszność, gorączka, dreszcze, obrzęki, spadki
ciśnienia), krostkowa wysypka na twarzy i tułowiu
(leczenie

– antybiotyki), zmęczenie, śródmiąższowe

zapalenie płuc.

Trastuzumab-

kardiomiopatia, nadwrażliwość podczas

wlewu

Bewacizumab -

nadciśnienie, białkomocz, osłabienie,

ból brzucha, zapalenie błon śluzowych, złuszczające
zapalenie skóry, trudności w gojeniu ran, krwawienie
(z guza!, szczególnie w rakach płaskonabłonkowych
płuca), powikłania zakrzepowo-zatorowe,
nadwrażliwość przy podaniu (duszność, gorączka,