ALERGIA 3/14

2002

I M M U N O L O G I A   K L I N I C Z N A

Dr n. med.

Bartosz

Foroncewicz

Dr n. med. 

Krzysztof Mucha

Dr n. med. 

Bożena

Czarkowska­

Pączek

Klinika Immunologii, 

Transplantologii i

Chorób

Wewnętrznych

Instytut

Transplantologii

Akademii Medycznej

w Warszawie

Kierownik: 

Prof. dr hab. n. med. 

Leszek Pączek

Limfocyty pomocnicze: 

Th1, Th2 i Th3 w odpowiedzi immunologicznej

Jeszcze do niedawna sądzono, że istnieją dwie subpopulacje limfocytów pomocniczych
Th, różniące się pod względem czynnościowym, produkujące różne rodzaje cytokin i
określane jako Th1 i Th2. Komórki Th1 miały brać pomocniczy udział w odpowiedzi
typu komórkowego i aktywacji makrofagów, podczas gdy Th2 ? w odpowiedzi
humoralnej oraz produkcji eozynofili i mastocytów. Badania ostatnich lat udowodniły
jednak istnienie trzeciej subpopulacji limfocytów Th3 o nie do końca poznanym
znaczeniu. Przedstawiamy udział poszczególnych typów odpowiedzi Th1, Th2 i Th3 w
wybranych jednostkach chorobowych, który obrazuje, jak wiele prowadzi się obecnie
badań eksperymentalnych i klinicznych nad patogenezą odpowiedzi immunologicznej.

Wstęp

Limfocyty T pomocnicze (Th ­ T helper) wspomagają odpowiedź
immunologiczną typu komórkowego i humoralnego. Zarówno bezpośrednio,
jak i poprzez szereg cytokin komórki Th ułatwiają aktywację, proliferację
i różnicowanie limfocytów B, prekursorów cytotoksycznych limfocytów T,
a także pobudzają makrofagi. Do niedawna uważano, że istnieją dwie
subpopulacje limfocytów Th, określane jako Th1 i Th2. Komórki Th1 miały
brać pomocniczy udział w odpowiedzi typu komórkowego i aktywacji
makrofagów, podczas gdy Th2 ­ w odpowiedzi humoralnej oraz produkcji
eozynofili i mastocytów. Badania ostatnich lat udowodniły jednak istnienie
trzeciej subpopulacji limfocytów Th3 o nie do końca poznanym znaczeniu.
Wykazano, że każdy z rodzajów odpowiedzi ma zdolność hamowania innych,
np. interferon gamma (IFN) produkowany przez komórki Th1 hamuje
proliferację limfocytów Th2. Z kolei syntetyzowana przez Th2 interleukina 10
(IL­10) zmniejsza sekrecję cytokin przez komórki Th1, a komórki Th3
wspomagają produkcję IgA i wykazują hamujące działanie wobec limfocytów
Th1 i Th2. "Specjalizację" limfocytów Th po raz pierwszy zaobserwowano
u myszy, jednak u ludzi również następuje różnicowanie limfocytów do
poszczególnych subpopulacji Th. Proces różnicowania limfocytów składa się
z kilku etapów. Najpierw dochodzi do prezentacji antygenu, następnie pod
wpływem antygenu ma miejsce aktywacja limfocytów Th, ekspansja klonalna
i różnicowanie (1).

Monomery tworzą dimer poprzez mostek dwusiarczkowy pomiędzy
trzecim miejscem cysteinowym a C­końcem monomerów białkowych
(strzałka).

 

Udział limfocytów Th1, Th2 i Th3 w procesie chorobowym

Podejmowane są próby klasyfikacji jednostek chorobowych według rodzaju
odpowiedzi immunologicznej i z uwzględnieniem typu komórek Th, jednak
podziały te nie są jednoznaczne. Ilość wzajemnych interakcji między
komórkami układu immunologicznego jest bowiem ogromna i w każdej
patologii może brać udział więcej niż jeden typ komórek Th. Klasycznie
uważa się, że limfocyty Th1 biorą udział przede wszystkim w patogenezie
chorób autoimmunologicznych (2) (np. w kłębuszkowych zapaleniach nerek)
(3), ale limfocyty Th1 obserwuje się również w płynie mózgowo­rdzeniowym
chorych na stwardnienie rozsiane. Z kolei limfocyty Th2 i produkowane przez
nie cytokiny są charakterystyczne dla stanu atopii. Jedną z najintensywniej
badanych chorób, w której patogenezie rozważa się przesunięcia odpowiedzi
typu Th1 do typu Th2, jest astma oskrzelowa (4,5,6). Wykazano, że zarówno
u pacjentów z ostrym napadem astmy, jak też w stabilnym okresie choroby
stwierdza się istotny wzrost wskaźnika Th2/Th1 w porównaniu z populacją
ludzi zdrowych (7). Zaobserwowano również, że komórki Th2 u dzieci

wykazują znacznie większą produkuję IL­4 i IL­5, a także IL­9 i IL­13
w odpowiedzi na alergen niż komórki dzieci bez nadwrażliwości (8). Właśnie
IL­4, IL­5 i IL­13 wykazują silne właściwości aktywujące proliferację komórek
nabłonkowych dróg oddechowych, czym próbuje się tłumaczyć ich udział
w patogenezie astmy (9). W popłuczynach oskrzelowych (BAL ­ Broncho­
Alveolar Lavage) pacjentów z astmą po stymulacji alergenem
zaobserwowano istotnie podwyższony poziom TARC, ligandu dla receptora
chemokiny CCR4, którego ekspresja ma miejsce właśnie na komórkach Th2.
Stanowi to kolejny dowód na istotne znaczenie tej subpopulacji limfocytów
w patogenezie alergicznej astmy oskrzelowej (10). Istnieje również wiele
badań sugerujących, że IFN produkowany przez komórki Th1 może hamować
czynność efektorowych limfocytów Th2, dając w ten sposób podstawy
nowych strategii leczenia (11). 
Poza astmą także w patogenezie alergicznego zapalenia błony śluzowej
nosa i atopowego zapalenia skóry limfocyty Th2 wydają się spełniać istotną
funkcję (12). Klony komórek Th2 wyizolowano również z powiek pacjentów
z alergicznym stanem zapalnym spojówek. 
Liczne badania wykazały udział poszczególnych typów odpowiedzi w wielu
patologiach wątroby, co stwarza nadzieję na ich immunologiczne
modyfikowanie, a nawet leczenie. Analiza ekspresji IL­4, IFN i TGF
w komórkach T pomocniczych wyizolowanych z krwi obwodowej pacjentów
z przewlekłą infekcją wywołaną HBV wskazuje, że cytokiny Th1 korelują
z aktywną fazą zapalenia wątroby. Zwiększony odsetek komórek Th2
wskazuje na przetrwanie infekcji, podczas gdy komórki Th3 razem
z komórkami Th2 wywierają efekt immunosupresyjny i mogą przez to mieć
wpływ na stan przewlekłego nosicielstwa wirusa HBV, a także na
wytworzenie tolerancji immunologicznej (13). 
W badaniu pacjentów z przewlekłą infekcją wywołaną wirusem HCV
wzmożoną produkcję IFN przez komórki Th1 częściej obserwowano
u chorych z hipe­rtransaminazemią i większymi histopatologicznymi cechami
uszkodzenia wątroby niż u pacjentów z prawidłowymi wartościami
transaminaz. Wyniki te sugerują udział Th1 w progresji zapalenia wątroby
(14). Inni badacze stwierdzali indukowane wirusem komórki Th2 we
wczesnym okresie przewlekłego HCV (15). 
W transplantologii wątroby również znajdujemy przykłady znaczenia
odpowiedzi z udziałem poszczególnych typów limfocytów Th. Wykazano, że
u pacjentów po przeszczepieniu wątroby równowaga Th1/Th2 we wczesnym
okresie potransplantacyjnym ma istotne znaczenie dla powodzenia
przeszczepienia (16). U osób, u których stwierdza się dominację cytokin typu
Th2 (IL­4, IL­6 i IL­10), w ciągu pierwszych 24­48 godzin częstość ostrego
odrzucania jest znacznie mniejsza niż u pacjentów z przewagą odpowiedzi
typu Th1 i nadprodukcją IFN. Supresja odpowiedzi typu Th3 ze zmniejszoną
produkcją TGFczęściej towarzyszyła odrzucaniu przeszczepionej wątroby.
Podobny efekt limfocytów Th1 zaobserwowano, badając 23 biorców wątroby
od dawców żywych, których przeszczep przeżył bez immunosupresji 2 lata (3­
69 miesięcy). U pacjentów tych wykazano zmniejszoną produkcję IFN przez
limfocyty Th1, stąd postuluje się, że właśnie osłabienie odpowiedzi Th1 może
być kluczem do indukcji tolerancji po przeszczepieniu wątroby (17). 
W jednym z badań wykazano protekcyjne działanie cytokin produkowanych
przez Th2 i w mniejszym stopniu Th3 na ludzkie wyspy trzustkowe. Już

 

wcześniejsze obserwacje na modelach zwierzęcych sugerowały, że cytokiny
stymulowane przez komórki Th2 i Th3 mogą redukować uszkodzenie wysp
trzustkowych wywołanych cytokinami prozapalnymi (głównie IL­1 i TNF)
indukowanymi przez Th1. Badania na izolowanych wyspach ludzkich
potwierdziły powyższe obserwacje, przy czym efekt Th3 wydaje się mniej
istotny niż Th2 (18). 
Cytokiny mają duże znaczenie dla zachowania homeostazy układu
immunologicznego jelit, zwłaszcza interakcji z antygenami pokarmowymi.
Odgrywają one także istotną rolę w uszkodzeniu jelit w procesie przewlekłego
zapalenia (IBD ­ Inflammatory Bowel Disease). W modelach
eksperymentalnych i u ludzi stwierdza się nadmierną aktywację komórek Th1
i wzmożoną lokalną produkcję IFN i TNF. W następstwie ten stan prowadzi
do uszkodzenia tkanki jelita. Wciąż nie znamy odpowiedzi na pytanie, czy
nadmierna odpowiedź Th1 wynika z przesterowania odpowiedzi typu Th2 lub
Th3, czy też jest stale obecna w obrębie jelit, utrzymywana w formie
"niepatogennej" przez komórki regulatorowe. Nie wiemy też, gdzie taka
regulacja ma miejsce, w kępkach Peyera czy w błonie właściwej (19).

TGF działa na trzy typy receptorów o wysokim powinowactwie:
RI, RII i RIII, występujących na wszystkich rodzajach komórek.
TGF z przestrzeni zewnątrzkomórkowej może się połączyć z RIII,
który prezentuje go dla RII, lub bezpośrednio z RII. Dopiero
połączenie z RII prowadzi do utworzenia kompleksu
z receptorem RI i jego fosforylacji, która jest warunkiem
przekazania informacji do jądra komórkowego. RI i RII mają
w swojej domenie wewnątrzkomórkowej serynowo­treoninowe
kinazy białkowe, inicjujące przekazanie informacji do jądra
poprzez fosforylację szeregu czynników transkrypcyjnych
określanych jako Smad (nazwa pochodzi od Sma i MAD ­
homologów genowych Caenorhabditis elegans i Drosophila
melanogaster). Do dziś opisano dziesięć białek Smad (1­10).
Smad2 i Smad3 ulegają fosforylacji przez aktywowany TGFbRI
i wówczas mogą tworzyć kompleks ze Smad4. Kompleks

wędruje do jądra komórkowego, wchodzi w interakcje
z czynnikami transkrypcyjnymi (innymi dla różnych rodzajów
tkanek) i wywołuje odpowiedni efekt. Smad6 i Smad7 są
inhibitorami fosforylacji Smad2 i Smad3. Poza drogą
przekaźnikową zależną od Smad TGFb oddziałuje również
poprzez kinazę białkową aktywowaną przez mitogeny (MAPK)
lub przez stres. Pozostałe symbole: FKBP12 ­ FK506 binding
protein 12kDa (białko wiążące FK506), BAMBI ­ Bone
Morphogenetic Protein (BMP) and Activin Membrane­Bound
Inhibitor (inhibitor błonowy białka morfogenetycznego kości
i aktywiny), Ski ­ Sloan ­ Kettering Institute proto­oncogen
(protoonkogen instytutu Sloan ­ Kettering), Sno ­ Ski­related
novel gene (nowy gen związany ze Ski), Smurf ­ SMAD
Ubiquitylation Regulatory Factor (czynnik regulujący
ubikwitylację Smad), SARA ­ Smad Anchor for Receptor
Activation (czynnik kotwiczący Smad dla aktywacji receptora),
DNA binding partner ­ partner wiążący DNA, Cytoplasm ­
cytoplazma, Nucleus ­ jądro komórkowe, Promoter ­ promotor
genu, Responsive gene ­ odpowiadający gen.

W chorobach nerek, poza rodzajem odpowiedzi Th1 biorącym udział
w nadwrażliwości typu późnego, również komórki Th2 odgrywają istotną rolę.
Uważa się, że nadmierna produkcja IgA stwierdzana u pacjentów z nefropatią
IgA wynika ze wzmożonej stymulacji limfocytów Th2. Dochodzi do indukcji IL­
4, IL­5 i IL­6, które biorą udział w syntezie przeciwciał, zwłaszcza IgA.
Ponadto u pacjentów z kłębuszkowym zapaleniem nerek typu nefropatii IgA
stwierdzono podwyższone stężenie IL­4 w surowicy. IL­4 stymuluje produkcję
IgA, ale dodatkowo ma dodatni wpływ na limfocyty Th2 (20). Również na
zwierzęcych modelach nefropatii toczniowej wykazano wzmożony udział
odpowiedzi Th2. Rozwój i przebieg choroby zależy od poliklonalnej aktywacji
limfocytów B, występującej pod wpływem stymulacji cytokinami zależnymi od
Th2 (21). 
Liczne badania eksperymentalne, a także prace kliniczne dowodzą istnienia
związku pomiędzy odpowiedzią typu Th2 a prawidłowym przebiegiem ciąży.
Dodatkowo wiele danych sugeruje udział odpowiedzi Th1 w poronieniach
(22). U kobiet z podwyższoną produkcją TNF i TGF2 zaobserwowano niższy
odsetek poronień niż u matek, które przedwcześnie produkowały TNF i nie
wykazywały zdolności syntezy TGF2 i 3 w późniejszym okresie ciąży, co
sugeruje udział odpowiedzi Th2/Th3 w prawidłowym przebiegu ciąży (23). 
Nawracające samoistne poronienia w modelu mysim CBA/J wiążą się
z produkcją cytokin Th1 (TNF i IFN) przez komórki NK (natural killer)
i limfocyty T V+ naciekające macicę. Być może zatem przesunięcie
odpowiedzi z Th1 do Th2 i Th3 będzie w przyszłości metodą zapobiegania
poronieniom (24). 
W ostatnim okresie zwiększono również intensywność badań nad udziałem
komórek Th3 i produkowanego przez nie TGF w procesie embriogenezy.
Badany jest też ich wpływ na przebieg chorób autoimmunologicznych.
Wiadomo bowiem, że TGF wykazuje właściwości immunomodulujące. TGF
można dziś uznać za składową część układu renina ­ angiotensyna ­
aldosteron (25). Odwrotnie niż tenże układ TGF określano jako czynnik auto­
lub parakrynny, badania zaś ostatnich lat przyniosły przekonujące dowody
ogólnoustrojowych efektów działania tego peptydu (26). TGF został
wyizolowany z płytek krwi i opisany ponad dziesięć lat temu (ryc. 1).

Właściwie każda komórka ludzkiego organizmu produkuje TGF i posiada na
swojej powierzchni jego receptory (ryc. 2). Do tej pory zidentyfikowano pięć
izoform TGF, spośród których trzy ­ określane jako TGF1, TGF2 i TGF3,
występują u wszystkich ssaków. 
Zarówno nadmierna ekspresja TGF, jak też jego niedobór mogą prowadzić do
rozwoju licznych chorób, m.in. nerek (np. zwiększone stężenie TGF
i nadmierną ekspresję mRNA dla TGF obserwuje się u ludzi w przebiegu
nefropatii IgA, ogniskowo­szkliwiejącego, mezangialno­rozplemowego
kłębuszkowego zapalenia nerek, nefropatii toczniowej, cukrzycowej
i związanej z HIV [27­29]), a także w przebiegu miażdżycy, osteoporozy,
nadciś nienia tętniczego, włóknienia płuc czy wątroby. Podwyższone wartości
TGF stwierdza się w cukrzycy in vitro, w modelach zwierzęcych (30,31), jak
też u pacjentów z nefropatią cukrzycową (32,33). Mutacje genowe TGF, jego
receptorów lub cząstek przekaźnikowych obserwuje się w chorobach
nowotworowych, zjawiskach przerzutów nowotworowych, młodzieńczej
polipowatości jelita grubego, a także w niektórych chorobach wrodzonych, np.
we wrodzonej tele­angiektazji krwotocznej (34). 
TGF, produkowany m.in. przez omawianą subpopulację limfocytów Th3,
wywołuje również efekt immunomodulacyjny. Już od ponad dziesięciu lat
wiadomo, że TGF indukuje migrację limfocytów CD4+ i CD8+ in vitro (35). Już
wówczas badacze uważali, że nadprodukcja TGF może działać
immunosupresyjnie poprzez hamowanie proliferacji limfocytów T i B oraz
komórek NK, a także produkcji immunoglobulin przez limfocyty B (36,37).
Korzystny wpływ TGF1 w chorobach autoimmunologicznych tłumaczy się
aktywną supresją autoregulacyjnych limfocytów T (38). Trudno jest ocenić
dokładny mechanizm działania TGF na limfocyty, gdyż wywiera on również
pośredni wpływ m.in. na komórki prezentujące antygen (39). O ile
wcześniejsze badania sugerowały głównie efekt supresyjny, ostatnie lata
przynoszą liczne dowody kostymulacyjnego i antyapoptotycznego działania
TGF na limfocyty T (39,40,41). Funkcja regulacyjna komórek CD25 (+) i CD4
(+) również wydaje się zależna od TGF (42). Możliwe, że przeciwstawne
efekty działania TGF na układ odpornościowy zależą od czynników
dodatkowych, np. IL­2 (39), jednak niezależnie od rodzaju efektu faktem jest,
że TGF jest silnym czynnikiem immunomodulacyjnym.

Podsumowanie

Populacje limfocytów Th1, Th2 i Th3 są zaangażowane
w patogenezę wielu jednostek chorobowych, a także w procesy
odpowiedzi immunologicznej biorców przeszczepów. Uzupełniają
się nawzajem lub efekty ich działania są przeciwstawne. Coraz
więcej wiadomo na temat ich aktywacji oraz produkowanych przez
nie cytokin, co stwarza coraz większe możliwości terapeutyczne.
Nadal jednak jest to wiedza pochodząca głównie z badań
eksperymentalnych, stąd konieczność ich kontynuacji
i podejmowania kolejnych prób zastosowania w praktyce
klinicznej. •

Piśmiennictwo

1. Roitt I., Brostoff J., Male D.: Immunology. Fourth Edition, Mosby, 1998. 2. Romagnani S.: The Th1/Th2/Th3

paradigm. Immunol Today 1997, 18: 263­266. 3. Huang XR., Holdsworth SR., Tipping PG.: Evidence for delayed

type hypersensitivity in glomerular crescent formation. Kidney Int 1994, 46: 69­78. 4. Cohn L., Ray A.: T­helper type

2 cell­directed therapy for asthma. Pharmacol Ther 2000 Nov; 88 (2): 187­96. 5. Stirling R. G., Chung K. F.: New

immunological approaches and cytokine targets in asthma and allergy. Eur Respir J 2000 Dec; 16 (6): 1158­74. 6.

Robinson D. S.: Th­2 cytokines in allergic disease. Br Med Bull 2000; 56 (4): 956­68. 7. Wong C. K., Ho C. Y., Ko F.

W. et al.: Proinflammatory cytokines (IL­17, IL­6, IL­18 and IL­12) and Th cytokines (IFN­gamma, IL­4, IL­10 and IL­

13) in patients with allergic asthma. Clin Exp Immunol 2001 Aug; 125 (2): 177­83. 8. Jenmalm M. C., Van Snick J.,

Cormont F. et al.: Allergen­induced Th1 and Th2 cytokine secretion in relation to specific allergen sensitization and

atopic symptoms in children. Clin Exp Allergy 2001 Oct; 31 (10): 1528­35. 9. Relova A. J., Kampf C., Roomans G.

M.: Effects of Th­2 type cytokines on human airway epithelial cells: interleukins­4, ­5, and ­13. Cell Biol Int 2001; 25

(6): 563­6. 10. Berin M. C., Eckmann L., Broide D. H. et al.: Regulated production of the T helper 2­type T­cell

chemoattractant TARC by human bronchial epithelial cells in vitro and in human lung xenografts. Am J Respir Cell

Mol Biol 2001 Apr; 24 (4): 382­9. 11. Ray A., Cohn L.: Altering the Th1/Th2 balance as a therapeutic strategy in

asthmatic diseases. Curr Opin Investig Drugs 2000 Dec; 1 (4): 442­8. 12. Stirling R. G., Chung K. F.: Future

treatments of allergic diseases and asthma. Br Med Bull 2000; 56 (4): 1037­53. 13. Jiang R., Lu Q., Hou J.:

Polarized populations of T helper cells in patients with chronic hepatitis B virus infection. Zhonghua Yi Xue Za Zhi

2000 Oct; 80 (10): 741 4. 14. Rico M. A., Quiroga J. A., Subira D. et al.: Features of the CD4 (+) T­cell response in

liver and peripheral blood of hepatitis C virus­infected patients with persistently normal and abnormal alanine

aminotransferase levels. J Hepatol 2002 Mar; 36 (3): 408­16. 15. Spanakis N. E., Garinis G. A., Alexopoulos E. C. et

al.: Cytokine serum levels in patients with chronic HCV infection. World J Gastroenterol 2001 Aug; 7 (4): 532­536.

16. Minguela A., Torio A., Marin L., et al.: Implication of Th1, Th2, and Th3 cytokines in liver graft acceptance.

Transplant Proc 1999; 31: 519­520. 17. Takatsuki M., Uemoto S., Inomata Y. et al.: Analysis of alloreactivity and

intragraft cytokine profiles in living donor liver transplant recipients with graft acceptance. Transpl Immunol 2001 Feb;

8 (4): 279­86. 18. Marselli L., Dotta F., Piro S., et al.: Th2 cytokines have a partial, direct protective effect on the

function and survival of isolated human islets exposed to combined proinflammatory and Th1 cytokines. J Clin

Endocrinol Metab 2001 Oct; 86 (10): 4974­8. 19. MacDonald TT.: Effector and regulatory lymphoid cells and

cytokines in mucosal sites. Curr Top Microbiol Immunol 1999; 236: 113­35. 20. Nagasawa R., Maruyama N.,

Imasawa T. et al.: Role of T cell in murine IgA nephropathy. Nephrol Dial Transplant 1999, 14 (suppl. 1): 12­13. 21.

De Heer E., Aaldering L., Florquin S.: T cell subsets in experimental lupus nephritis: modulation by bacterial

superantigen. Nephrol Dial Transplant 1999, 14 (suppl. 1): 14­16. 22. Raghupathy R.: Pregnancy: success and

failure within the Th1/Th2/Th3 paradigm. Semin Immunol 2001 Aug; 13 (4): 219­27. 23. Clark D. A., Arck P. C.,

Chaouat G.: Why did your moher reject you? Immunogenetic determinants of the response to environmental

selective pressure expressed at the uterine level. Am J Reprod Immunol 1999, 41: 5­22. 24. Clark D. A., Croitoru K.:

Th1/Th2,3 imbalance due to cytokine­producing NK, gammadelta T and NK­gammadelta T cells in murine

pregnancy decidua in success or failure of pregnancy. Am J Reprod Immunol 2001 May; 45 (5): 257­65. 25. Border

W. A., Noble N. A.: Interactions of TGFb and angiotensin II in renal fibrosis. Hypertens 1998; 31 (part 2): 181­188.

26. Sporn MB.: The importance of context in cytokine action. Kidney Int 19. 27. Iwano M., Akai Y., Fujii Y. et al:

Intragglomerular expression of TGFb­1 mRNA in patients with glomerulonephritis. Quantitative analysis by

competitive PCR. Clin Exp Immunol 1994; 97: 309­314. 28. Kanai H., Mitushashi N., Ono [imię? ­ E. Cz. ]. et al:

Increased excrtion of urinary TGFb in patients with focal glomerular sclerosis. Nephron 1994; 66: 391­395. 29.

Yamamoto T., Noble N. A., Miller D. E. et al: Sustained expression of TGFb­1 underlies development of progressive

kidney fibrosis. Kidney Int 1994; 45: 916­927. 30. Park I. S., Kyomoto H., Abboud S. et al: Expression of TGFb and

type IV collagen in early streptozocin­induced diabetes. Diabetes 1997; 46: 473­480. 31. Shankland S. J., Scholey J.

W.: Expression of TGFb in diabetic renal hypertrophy. Kidney Int 1994; 46: 430­442. 32. Sharma K., Ziyadeh F. N.,

Alzahabi B. et al: Increased renal production of TGFb1 in patients with type II diabetes. Diabetes 1997; 46: 854­859.

33. Yamamoto T., Nakamura T., Noble N. A. et al: Expression of TGFb is elevated in human and experimental

diabetic nephropathy. Proc Natl Acad Sci USA 1993; 90: 1814­1818. 34. Blobe G. C., Schiemann W. P., Lodish H.

F.: Role of transforming growth factor TGFb in human disease. The New Engl J Med 2000; 342 (18): 1350­1358.

35. Adams D. H., Hathaway M., Shaw J. et al: Transforming growth factor­ß induces human T lymphocyte migration

in vitro. J Immunol 1991 Jul 15; 147 (2): 609­12. 36. Fox F. E., Ford H. C., Douglas R. et al: Evidence that TGF­ß

can inhibit human T­lymphocyte proliferation throľgh paracrine and autocrine mechanisms. Cell Immunol 1993, Aug;

150 (1): 45­58. 37. Kehrl J. H.: Transforming growth factor­ß: an important mediator of immunoregulation. Int J Cell

Cloning 1991 Sep; 9 (5): 438­50. 38. Prud

​

homme G. J., Piccirillo C. A.: The inhibitory effects of transforming growth

factor beta­1 (TGFb1) in autoimmune diseases. J Autoimmun 2000, 14 (1): 23­42. 39. Cerwenka A., Swain S. L.:

TGF­ß1: immunosuppressant and viability factor for T lymphocytes. Microbes Infect 1999 Dec; 1 (15): 1291­6. 40.

Brown T. L., Patil S., Howe P. H.: Analysis of TGF­ß­inducible apoptosis. Methods Mol Biol 2000; 142: 149­67. 41.

Schiott A., Sjogren H. O., Lindvall M.: The three isoforms of transforming growth factor­ß co­stimulate rat T cells and

inhibit lymphocyte apoptosis. Scand J Immunol 1998 Oct; 48 (4): 371­8. 42. Weiner H. L.: Oral tolerance: immune

mechanisms and the generation of Th3­type TGF­ß­secreting regulatory cells. Microbes Infect 2001 Sep; 3 (11):

947­54. 

Lymphocytes T helpers: Th1, Th2 and Th3 in immune response

Lymphocytes T helpers were thought to differentiate into two subpopulations: Th1 and Th2, which
produced different cytokines. Th1 cells were considered to stimulate the cellular type of immune
response and to activate macrophages, whereas Th2 cells were involved rather in the humoral
response and eosinophils and mast cells production. Recent years brought evidence for
existence of another lymphocytes subpopulation Th3. Its role needs to be elucidated; however it
was observed that they have a potential to produce TGFß. We present selected diseases
involving different types of Th cells in order to demonstrate how wide is the range of research on
pathogenesis of immune response.