Leczenie farmakologiczne

bólu przewlekłego

Kliniczna ocena chorego

NLPZ, Paracetamol

+ leki adjuwantowe

kontynuacja

(-)

(+)

(-)

Słabe opioidy + proste analgetyki
+ leki adjuwantowe

kontynuacja

(+)

Silne opioidy + proste analgetyki
+ leki adjuwantowe

(+)

kontynuacja

(-)

Skieruj do specjalisty

FARMAKOTERAPIA:

ustalenie
skutecznej kombinacji
leków - testy
farmakologiczne

Wielokierunkowe leczenie bólu przewlekłego

TENS, EAK

mobilizacja zstępujących
mechanizmów kontroli bólu

TERAPIA
PSYCHOLOGICZNA

modulowanie „pamięci bólowej”

W wybranych przypadkach

BLOKADY I NEUROLIZY
ZABIEGI NEUROCHIRURGICZNE

• Dekompresja

• Neurodestrukcja

• Neurostymulacja

REHABILITACJA

dążenie do uzyskania
samowystarczalności
poprawa jakości życia

Aktywność

cyklooksygenazy

Fosfolipidy błony komórkowej

Fosfolipaza A

Kwas arachidonowy

Syntaza prostaglandynowa PGHS

c

cyklooksygenaza

peroksydaza

Nadtlenek - PGG2

PGH2

Modulator stanu zapalnego

Prostacyklina

PGI2

Tromboksan

TXA2

Prostaglandyny

PGE2, PGD2, PGF2

COX-1 i COX -2

COX 1

•

główny enzym
konstytutywny

•

produkcja
prostanoidów:

śluzówka żołądka
komórki nerek
płytki krwi
śródbłonek naczyniowy
Prostanoidy spełniają

rolę cytoprotekcyjną

COX 2

• główny enzym

indukowany

• produkcja prostanoidów:

pod wpływem endotoksyny,

cytokin prozapalnych.
Prostaglandyny powodują

objawy zapalenia: ból
wzrost przepuszczalności
naczyń, gorączkę

Klasyfikacja NLPZ

Nazwa grupy

Nazwa leku

COX-1/COX-2

1. Klasyczne NLPZ

np: indometacyna, ibuprofen

0,5 - 3

2. Preferencyjne
inhibitory COX-2

meloksykam, nimesulid

10- 20

3. Wybiórcze
inhibitory COX-2

rofekosyb, celekosyb 150 -250

Potencjalne możliwości

zastosowania wybiórczych

inhibitorów COX-2

1

. Przeciwzapalne w chorobach reumatologicznych

2. Przeciwbólowe w bólu ostrym i przewlekłym

3. Przeciwgorączkowe

4. Prewencja raka jelita grubego i innych nowotworów

5. Prewencja choroby Alzheimera

6. Leczenie zagrażającego porodu

NLPZ - Działania

niepożądane

OUN:



zawroty głowy



upośledzenie słuchu

Reakcje alergiczne - astma
idukowana aspiryną

Przewód pokarmowy:



objawy dyspeptyczne



bóle



nudności, wymioty



nadżerki, krwawienia

Nerki:



upośledzenie filtracji

kłębkowej

Układ krwiotwórczy:



trombocytopenia



niedokrwistość



agranulocytoza aplastyczna

NLPZ - Działania

niepożądane

Wskaźnik śmiertelności
dla wszystkich chorych przyjmujących NLPZ 0,22%

Groźne powikłania po 3-miesięcznym stosowaniu 1 - 2%
Groźne powikłania po rocznym stosowaniu

2 - 5%

Częstość występowania dyspepsji

10 - 20%

Objawy dyspeptyczne nie stanowią ostrzeżenia
przed wystąpieniem groźnych powikłań !

Paracetamol - ośrodkowy mechanizm

działania

1. Może oddziaływać na zstępujący układ antynocyceptywny

(działanie analgetyczne było znacznie słabsze po uszkodzeniu
serotoninergicznych dróg opuszkowo-rdzeniowych przez
5,7-dihydroksytryptaminę)

2. Hamowania syntazy NO i następowej produkcji tlenku azotu

(antynocyceptywne działanie jest odwracane poprzez podanie naturalnego
substratu syntazy tlenku azotu L-argininy)

3. Działanie na izoformy COX-2, które wrażliwe są
na paracetamol

4. Hamowanie produkcji wolnych rodników

(pośrednie oddziaływanie na zmniejszenie aktywności
ośrodkowej cyklooksygenazy)

Paracetamol

- objawy niepożądane

Paracetamol

Siarczan P

Glukuronid P

NAPQI

P 450

GlutationSprzężenie

z cysteiną

Brak
glutationu

Uszkodzenie

wątroby

Molekularny mechanizm
działania opioidów

Ag







Błona komórkowa

N

C

GTP

- guanozynotrisfosforan

Hydroliza
GTP

Hiperpolaryzacja komórki:
Zamknięcie kanałów Ca

++

VSCC-N

Otwarcie kanałów K
Zmniejszenie uwalniania
neurotransmitera

Molekularny mechanizm

działania opioidów

2a. K

+

2b. Ca

+

1. cAMP

Osłabienie
neurotransmisji

3.

4.

1. Zmniejszenie cAMP
2 a. Otwarcie kanałów K
2 b. Zamknięcie kanałów Ca
3. Zmniejszenie
uwalniania
neuroprzekaźnika
4. Analgezja

Optymalizacja leczenia

opioidami

- kierunki badań klinicznych

• Nowe leki

• Alternatywne drogi stosowania

• Leczenie objawów niepożądanych

• Wzmocnienie analgezji opiodowej

• Wzmocnienie działania endogennych
systemów opioidowych

Optymalizacja leczenia

opioidami

- nowe leki

• Fentanyl
• Alfentanyl
• Sufentanyl
• Remifentanyl
• Mirfentanyl
• Trefentanyl

• Fentanyl
przezskórny
• Tramadol

Sear JW. Brit J Anaesth 1998

Optymalizacja leczenia

opioidami - alternatywne

drogi podawania

Doustna, doodbytnicza, podskórna, donosowa,
wziewna, przezskórna, okołordzeniowa,

Naśluzówkowa

wskazania:

premedykacja

ból pooperacyjny

u dzieci

Stosowane leki:

fentanyl

sufentanyl

petydyna

Wziewna

wskazania:

duszność

tolerancja ruchu

ból pooperacyjny

Stosowane leki:

fentanyl

morfina

kodeina

Przezskórna

wskazania:

ból nowotworowy

ból neuropatyczny

Stosowane leki:

fentanyl

Optymalizacja leczenia

opioidami - wzmocnienie siły

działania

1. Leki znieczulenia miejscowego (zo, pp)

2. Leki przeciwdepresyjne

3. Klonidyna

4. Antagoniści NMDA

5. Antagoniści receptorów CCK-B, NK, BK

Wzmocnienie działania

endogennych systemów

opioidowych

Bardziej fizjologiczną analgezję można uzyskać poprzez
przedłużenie czasu działania naturalnych petydów opioidowych

Enkefaliny - peptydy szybko metabolizowane przez enzymy:
NEP (neutral endopeptidase) i APN (aminopetidase)
Obydwa enzymy należą do rodziny metalopeptydaz)
Mieszanina NEP/APN: działanie synergistyczne,
komplementarne

Inhibitory metaloproteaz: Kelatorfan, RB-38A, RB-101

Noble F. and Roques BP. IASP Press 1997

Kierunki leczenia bólu neuropatycznego

• Leczenie schorzenia podstawowego
(cukrzyca, półpasiec, zapobieganie powstawania

przetrwałego bólu pooperacyjnego, pourazowego)

• Zmniejszenie stopnia natężenia doznań bólowych

• Leczenie niekorzystnych objawów towarzyszących

• Leczenie psychologiczne: strategie radzenia sobie

Leczenie farmakologiczne

bólu neuropatycznego

Metoda prób i błędów:

podawanie kolejno

leków o uznanej

skuteczności działania

aż do uzyskania

ulgi w dolegliwościach

Testy farmakologiczne:

ustalenie skutecznie

działających leków lub

ich kombinacji poprzez

podanie dożylne z

placebo.

Pośrednie ustalenie

mechanizmu powstawania

bólu

Testy analizy

farmakologicznej

Stosowane substancje

mechanizm działania

Opioidy

receptory opioidowe

Tramadol

receptory opioidowe,
układ NA i 5-HTergiczny

Lidokaina

patologiczne miejsca pobudzeń
w zakresie I neuronu

Propacetamol

ośrodkowy (NOS?, COX?,5- HT?)

Ketamina

receptory NMDA

Fentolamina

receptory alfa adrenergiczne

Ketoprofen

obwodowy i ośrodkowy - COX-2

Ponadto mogą być zastosowane barbiturany (amytal sodu)
czy agonista receptorów alfa 2 – Kloniodyna

Leki skutecznie działające w

bólu neuropatycznym

• (EBM) Ustalenie skuteczności w oparciu
o kontrolowane badania randomizowane

• NNT - (number needed to treat) - liczba
pacjentów, którym trzeba podawać dany
lek aby u jednego z nich uzyskać poprawę
tj. zmniejszyć ból w określonym stopniu
np. o 50%, przy przedziale ufności 95%

NNT

A. Liczba chorych u których

uzyskano zmniejszenie bólu
o 50% po podaniu leku

B. Liczba wszystkich chorych

u których podano badany
lek

C. Liczba chorych u których

uzyskano zmniejszenie bólu
o 50% po podaniu placebo

D. Liczba wszystkich chorych

u których podano placebo

1

A/B - C/D

20/40 - 4/40

NNT - lidokaina

=

2,5

1

Leki modyfikujące proces transdukcji

DRG

RT

Kanały Na
TTX -R

Kanały Ca
VSCCs

efapsy

Sensytyzacja

Facilitacja

Aktywność

samoistna

Osłabienie

zstępujących

mechanizmów

kontroli:

GABA

Opioidy

CCK -B

Wzgórze

Kora

Patologiczne

unerwienie

współczulne

próg pobudliwości

śpiące receptory

Leki modyfikujące
proces transmisji

Leki modyfikujące proces modulacji

Leki wzmacniające zstępujące

mechanizmy kontroli

Transdukcja- obniżenie progu

pobudliwości

Bodźce

mechaniczne

ATP, GDNF

Receptory

purynergiczne

P2X3

Bodźce

termiczne

Waniloidy
H

+

, Na

+

, Ca

++

Receptory

waniloidowe

VR1

Bodźce

chemiczne

H

+

Receptory ASIC

VR1, MDEG

(mammalian degenertaion)

D E P O L A R Y Z A C J A

Możliwości oddziaływania na

proces transdukcji

Kortykosteroidy -

nieaktywne

Inhibitory COX-2 -

brak badań kontrolowanych

Kapsaicyna

NNT 3,5 - 5,9

Rekombinowany NGF -

brak badań kontrolowanych

Opioidy -

brak badań kontrolowanych

LA -

brak badań kontrolowanych

Kapsaicyna

Alkaloid z owoców papryki
Usuwa neuroprzekaźnik SP z nerwów czuciowych
Inaktywuje receptory VR 1
Zastosowana miejscowo w postaci kremu wywoływała
znamienny efekt w 3 z 5 badań w neuropatii cukrzycowej
NNT - 2,5 - 4,9, łącznie 5,9
Stosowana również w neuralgii popółpaścowej NNT - 5,3
Po uszkodzeniu nerwu - NNT - 3,5

Sindrup SH; Jensen TS. Ból 2000

Działanie miejscowe - powierzchniowo
na zakończenia nerwowe

Działanie ogólne - stężenie we krwi
wynosi 0,13 mcg/mL

Plaster zawierający
665 mg lidokainy
stosowany w leczeniu
neuralgii popółpaścowej

A-alpha
A-beta
A-gamma
A-delta
B
C

DRG

Uraz nerwu

Narząd

docelowy

- Patologiczne połączenia
pomiędzy
włóknami A, B i C - efapsy

Uszkodzenie nerwu prowadzi do zaawansowanych zmian
w ekspresji neuropeptydów i ich receptorów.
Powstaje nowy fenotyp w odniesieniu do tych molekuł.

Degeneracja

Możliwości modyfikacji patologicznie zmienionej

transmisji neuronalnej

- Ektopowe rozruszniki nerwu:
patologiczne kanały

Na (TTX-R),

kanały Ca (VSCCs),

syntetyzowane w DRG

- Zakłócenie śródaksonalnego transportu
(rola cytokin, NGF, komórek Schwanna)

- Synteza i transport śródaksonalny
nowych receptorów (adrenergiczne,
opioidowe)

Możliwości oddziaływania na proces

transmisji po uszkodzeniu nerwu

Ektopowe rozruszniki nerwu:

Lidokaina

NNT 2,5

Meksyletyna

NNT 10,

Fenytoina

NNT 2,6

Karbamazepina

NNT 3,3,

 2

-

Guanetydyna, Fentolamina

-

nieaktywne ?

Cytokiny

-Leki antycytokinowe

:

brak badań kontrolowanych

(

kortykosteroidy, talidomid, pentoksyfilina, cyklosporyna)

,,

-

opioidy

obwodowo -

brak badań kontrolowanych

Leki przeciwdrgawkowe

Leki blokujące patologiczne kanały sodowe:

Lidokaina, Meksyletyna, Tokainid
Karbamazepina, Fenytoina, Topiramat, Lamotrigina

Leki o innym mechanizmie działania:

Lamotrigina
Gabapentin
Kwas walproinowy
Klonazepam

Lidokaina

Mechanizm działania po podaniu dożylnym:
selektywna blokada kanałów sodowych TTX-r,
zlokalizowanych w ogniskach patologicznych pobudzeń.

Miejsce działania:
nerwiak, ektopowe rozruszniki nerwu, zwój rdzeniowy.

Dawkowanie:
Wolny wlew (9 mg/min) dożylny 3 - 5mg/kg lidokainy
2 - 3 razy tygodniowo.
doustnie Meksyletyna (Mexitil) 400 - 600mg/24 godz.

Leki przeciwdrgawkowe

Stosowane w leczeniu bólów neuropatycznych.
Hamują samoistne pobudzenia we włóknach nerwowych

Karbamazepina (Amizepin, Tegretol), Fenytoina,
Kwas valproinowy, Klonazepam

Dawka

wstępna = 100 mg, dawka maksymalna = 1800 mg

Objawy niepożądane:

Uszkodzenie

szpiku kostnego

Senność

Zaburzenia

dyspeptyczne

Spowolnienie

myślenia

Ataksja

Gabapentyna

Ca

++

VGCC

GBP?

NMDA

VGCC

Glutaminiany
SP, CGRP

GBP?

GPB - działanie
na podjednostkę 

2

 VGCC

Pośredni wzrost stężenia GABA
- zablokowanie dekarboksylazy
glutaminianowej

Gabapentyna

Zastosowanie - ból neuropatyczny:
Neuralgia popółpaścowa - skuteczność 33% / 8% placebo
Neuropatia cukrzycowa - skuteczność 39% / 22% placebo

Dawki do 3600 mg/dobę
Objawy niepożądane: ataksja, senność, zawroty głowy

Rowbotham MC et al. IASP PRESS 2000

Lamotrigina

Mechanizm działania:
1. blokada kanałów sodowych TTX-r,
zlokalizowanych w ogniskach patologicznych
pobudzeń
2. Zmniejszenie uwalniania EAA

Zastosowanie - ból neuropatyczny
Dawki - 200 mg/dobę

Rowbotham MC et al. IASP PRESS 2000

Sensytyzacja ośrodkowa - proces modulacji

Pobudzenie receptorów

błon komórkowych

Depolaryzacja

cAMP cGMP IP

3

Ca

++

„Drugi układ sygnałów”

PKA, PKC, CaCM

Fosforylacja kinaz białkowych

Produkcja NO,

Prostanoidów

EAA

Zmian przewodności kanałów jonowych

RECEPTOR NMDA !

Ekspresje genowe:

cFos, Jun

Docelowych

„Trzeci układ sygnałów”

Leki wpływające na proces

modulacji - RT rdzenia

kręgowego

Antagoniści receptora NMDA
Dekstrometorfan

NNT - 1,9 neuropatia cukrzycowa

bez efektu w neuralgii popółpaścowej (Sindrup Ból 201)

Ketamina, Memantyna

brak badań kontrolowanych

Inhibitory syntazy NO
Paracetamol ?
Inhibitory kinazy białkowej C - gnangliozydy
Antagoniści receptora NK - toksyczne neuropeptydy

Leki wpływające na

zstępujące mechanizmy

kontroli bólu

Receptory:
MOR
GABA

alfa2/5HT
adenozynowe

nAchR
Ca-N
CCK
kainowe

Opiaty
Gabapentyna

Heterocykliczne leki przeciwdepresyjne
Klonidyna
Adenozyna

Neostygmina
Conotoxin
Proglumid

Leki przeciwdepresyjne (LPD)

Mechanizm działania:

zwiększenie stężenia monoamin (NA, 5 HT) poprzez
zahamowanie ich fizjologicznej inaktywacji na poziomie
synapsy i opóźnienia wchłaniania zwrotnego.
Monoaminy działają w rogach tylnych rdzenia
i układzie zstępującej antynocycepcji.

TLPD działają przeciwdepresyjnie i wzmagają działanie
stosowanych opioidów.

Amitryptylina, Imipramina,

Doxepina

Objawy niepożądane:

Dawka wstępna = 10 mg dawka maksymalnie użyteczna 75 mg/24 godz.

Suchość w ustach

Tachykardia

(50% leczonych)

Retencja moczu

Zaparcia

Napady jaskry

Senność

Zmęczenie

Ogólna niesprawność

Leki przeciwdepresyjne
wszystkie typy- NNT 3,0

NNT

• Nieselektywne inhibitory wychwytu NA i 5-HT (TLPD)

2,4

• Selektywne inhibitory wychwytu NA i 5-HT (SNRI)
- wenlafaksyna

brak badań kontrolowanych

• Inhibitory wychwytu NA (NRI)

3,4

• Selektywne inhibitory wychwytu 5-HT (SSRI)

6,7

- fluoksetyna, fluwoksamina, paroksetyna, sertralina,
citalopram
• Leki zwiększające wychwyt 5-HT

brak badań kontrolowanych

• Leki wpływające na receptory neuronów NA i 5-HT
- mianseryna, mirtazopina

brak badań kontrolowanych

Dlaczego przewlekły ból

neuropatyczny jest zazwyczaj oporny

na wszelkie formy leczenia?

2. Trwałe uszkodzenie neuronów

1. Złożona patogeneza

3. Nieznane jeszcze mechanizmy
powstawania

4. W wielu zespołach bólowych występuje ból mieszany:
zapalny, niezapalny, zależny od układu współczulnego

Dellemijn P. Pain 1999, Attal N., 2001

Złożona patogeneza

1. Każdy rodzaj bólu neuropatycznego ma inny
mechanizm powstawania

2. Różnice dotyczą indywidualnych pacjentów
z podobnym zespołem bólowym

3. W różnym okresie trwania bólu mechanizm
może być inny

Trwałe uszkodzenie neuronów

Uszkodzenie nerwu prowadzi do ekspresji i transkrypcji genów,
produkcji patologicznych drobin białek i trwałe obniżenie progu
pobudliwości neuronów, z możliwością (tak jak w padaczce)
samoistnych wyładowań.

Perspektywy skutecznego leczenia?
Techniki inżynierii genetycznej?

Nieznany mechanizm powstawania

Spinal cord glia: new players in pain

Wattkins L.R et al., Pain 93, 2001

Pobudzenie komórek gleju, uwalnianie cytokin prozapalnych
mogą być odpowiedzialne za powstawanie i podtrzymywanie
zespołu bólu przewlekłego.

Okołordzeniowe stosowanie leków antycytokinowych?

Metody leczenia

anestezjologiczne/chirurgi

czne

Blokady
Neurolizy
Termolezja, Kriolezja
Stymulacja rdzenia kręgowego
Zabiegi operacyjne rekonstrukcyjne
Zabiegi neurodestrukcyjne

Ciągłe znieczulenie

podpajęczynówkowe

•

Niepowodzenie
leczenia doustnego

•

Przewidywany czas
przeżycia > 3 mies.

•

Prawidłowe krążenie
płynu mózgowo-
rdzeniowego

• Uczulenie na opioidy

• Infekcja w miejscu

implantacji

• zaburzenia

krzepnięcia

• upośledzenie

krążenia p.m.r

Ciągłe znieczulenie

podpajęczynówkowe

• Stała infuzja leków
• Minimalne dawki
• Długi czas do

kolejnego
napełnienia
zbiornika

• Pacjent nie jest

narażony na częste
wstrzyknięcia

• Implantacja

trudniejsza
technicznie

• Problemy

techniczne z
cewnikiem i pompą

• Infekcja
• Przeciekanie płynu

m.r.

Nieopioidowe analgetyki

podpajęczynówkowo

• Klonidyna
• Neostygmina
• Midazolam
• Baklofen
• SNX 111

• Somatosrtatyn

a

• Amitryptylina
• R-PIA
• Kalcitonina
• Ketamina
• CPP