IMMUNOLOGIA

ROZRODU

Jan Borysowski

Zakład Immunologii Klinicznej
Instytut Transplantologii WUM

• Tolerancja ciążowa

• Diagnostyka poronień nawykowych

• Leczenie poronień nawykowych

TOLERANCJA CIĄŻOWA

płód jest semialloprzeszczepem

(dziedziczy antygeny HLA od matki i ojca)

↓

antygeny płodu mogą być rozpoznawane przez

limfocyty T i B ciężarnej

↓

warunkiem prawidłowego przebiegu ciąży jest

rozwój tolerancji immunologicznej

GŁÓWNE ASPEKTY TOLERANCJI

CIĄŻOWEJ

- mechanizmy związane z trofoblastem

- cytokiny Th2 > Th1

- progesteron

- białko PIBF

- przeciwciała blokujące

- immunoregulacja na poziomie doczesnej

MECHANIZMY OCHRONNE

TROFOBLASTU

- ↓ ekspresja klasycznych antygenów HLA

- ↑ ekspresja HLA-G

• cząsteczka nieklasyczna układu HLA

• działa immunosupresyjnie (np. ↓ aktywacji komórek NK)

- HLA-C → ↓ aktywacji komórek NK

- FasL → apoptoza limfocytów

- CD 46, 55 i 59 → ↓ aktywacji układu dopełniacza

- zaburzenia prawidłowej ekspresji antygenów HLA na

trofoblaście mogą prowadzić do powikłań ciąży

CYTOKINY

- cytokiny Th1 – Il-2, Il-12, IFN-γ

- cytokiny Th2 – Il-4, Il-5

- w prawidłowej ciąży – cytokiny Th2 > Th1

- cytokiny Th2 → supresja mechanizmów

odpowiedzi komórkowej (są potencjalnie groźne
dla płodu)

- produkcji cytokin Th2 sprzyja progesteron

PROGESTERON

- zapewnia w ciąży immunosupresję miejscową

- działa immunosupresyjnie bezpośrednio i

pośrednio (przez białko PIBF)

- działania progesteronu związane z tolerancją

ciążową:

• ↑ produkcji cytokin Th2, ↓ produkcji cytokin Th1

• ↑ ekspresji HLA-G na trofoblaście

BIAŁKO PIBF

- produkowane przez limfocyty pod wpływem progesteronu

- PIBF jest b. ważny dla rozwoju tolerancji ciążowej

- ↓ prod. PIBF → ↑ ryzyko poronień nawykowych

(udowodniono to w badaniach klinicznych)

- działania immunomodulacyjne PIBF:

• ↑ produkcji cytokin Th2, ↓ produkcji cytokin Th1

• indukcja limfocytów Ts
• ↓ aktywacji komórek NK

PRZECIWCIAŁA BLOKUJĄCE

- cechą przeciwciał blokujących (PB) jest

asymetryczna glikozylacja cząsteczki

- ↓ prod. PB → ↑ ryzyko poronień nawykowych

- działania PB związane z tolerancją ciążową:

• wiązanie antygenów trofoblastu bez aktywacji

dopełniacza

• ↓aktywacji limfocytów

- PB hamują proliferację limfocytów w teście MLR

TEST MLR

limfocyty pacjentki + inaktywowane limfocyty jej partnera

↓

proliferacja limfocytów pacjentki

(wyzwalana przez antygeny HLA partnera)

↓

dodanie do limfocytów surowicy pacjentki

(surowica zawiera PB)

↓

proliferacja powinna zostać zahamowana

- niedostateczne hamowanie proliferacji limfocytów pacjentki

przez jej własną surowicę świadczy o obniżonym poziomie PB

IMMUNOREGULACJA NA POZIOMIE

DOCZESNEJ

- w obrębie doczesnej występują komórki układu

odpornościowego, których nadmierna aktywność
byłaby groźna dla płodu

- komórki doczesnej produkują związki o działaniu

immunosupresyjnym

- w doczesnej występują komórki LGL → ↓ aktywacji

komórek NK

DIAGNOSTYKA PORONIEŃ

NAWYKOWYCH

1. test MLR

• ocenia poziom PB we krwi

2. test oceny aktywności komórek NK

• ocenia aktywność cytotoksyczną kom. NK izolowanych z krwi

obwodowej

• wykonywany przy użyciu cytometrii przepływowej

3. ocena poziomu limfocytów T cytotoksycznych

• poziom limf. Tc ocenia się we krwi obwodowej przy użyciu

cytometrii przepływowej

LECZENIE PORONIEŃ NAWYKOWYCH

1. preparaty dożylne Ig

2. leukocyty partnera

• są podawane podskórnie

• stymulują prod. PB

3. sildenafil

• poprawa krążenia maciczno-łożyskowego

• ↓ aktywności komórek NK (? przez wpływ na cytokiny)

1. Które z poniższych zdań jest

fałszywe:

a) płód stanowi rodzaj semialloprzeszczepu

b) antygeny płodowe nigdy nie są rozpoznawane

przez limfocyty ciężarnej, gdyż w przeciwnym

razie mogłoby dojść do uszkodzenia płodu

c) dla zaistnienia tolerancji ciążowej ważna jest m.

in. apoptoza komórek ukł. odpornościowego

d) do uszkodzenia płodu szczególnie mogą

przyczynić się mechanizmy odpowiedzi

komórkowej

2. Przeciwciała blokujące (wybierz

prawidłową kombinację):

1) są jednym z kluczowych elementów

odpowiadających za prawidłowy przebieg ciąży

2) mogą wiązać zarówno komórki trofoblastu, jak i

limfocyty

3) stymulują proliferację limfocytów w teście MLR

4) w wielu przypadkach poronień nawykowych

występują w surowicy ciężarnej w zwiększonym

stężeniu

a)wszystkie prawidłowe
b) 1 i 2
c)1, 2, 3
d)1 i 3

3. Jednym z mechanizmów

zapewniających prawidłowy przebieg

ciąży NIE jest:

a) zmniejszenie ekspresji HLA-G na komórkach

trofoblastu

b) produkcja związków o działaniu

immunosupresyjnym przez nabłonek doczesnej

c) produkcja cytokin grupy Th2

d) produkcja białka PIBF

4. Progesteron (wybierz prawidłową

kombinację):

1) zapewnia w ciąży immunosupresję systemową
2) działa immunosupresyjnie jedynie bezpośrednio
3) stymuluje produkcję cytokin grupy Th2
4) stymuluje produkcję białka PIBF

a) 2, 4
b) 1, 3, 4
c) 3, 4
d) 2, 3, 4

5. Wybierz zdanie prawidłowe:

a) Płód dziedziczy antygeny HLA wyłącznie od

matki

b) Płód dziedziczy antygeny HLA wyłącznie od ojca

c) Warunkiem prawidłowego przebiegu ciąży jest

wysoka ekspresja klasycznych antygenów HLA

na komórkach trofoblastu

d) Wszystkie fałszywe

6. PIBF – wybierz zdanie prawidłowe:

1. Jego znaczenie dla rozwoju tolerancji ciążowej

jest drugorzędne

2) Jest produkowany przez komórki doczesnej

3) Zmniejsza produkcję cytokin grupy Th2

4) Jego zwiększone stężenie obserwuje się w wielu

przypadkach poronień
a) 1
b) 1, 2
c) 3, 4
d) wszystkie fałszywe

7. Które ze zdań na temat HLA-G jest

prawdziwe:

a) Jego zwiększoną ekspresję często obserwuje się

w powikłaniach ciąży

b) Najistotniejsze jest jego występowanie na

komórkach NK doczesnej

c) Podobną do HLA-G funkcję spełnia HLA-C

d) Jego główna rola w ciąży jest zbliżona do

klasycznych cząsteczek HLA

8. (A) Zwiększona produkcja cytokin grupy Th2 jest

jednym

z niezbędnych warunków prawidłowego przebiegu ciąży,
ponieważ (B) cytokiny tej grupy aktywują różne
mechanizmy odpowiedzi komórkowej, które są niezbędne
dla powstania tolerancji ciążowej.

a) A i B prawidłowe, pozostają w związku przyczynowym
b) A i B prawidłowe, brak związku przyczynowego
c) A prawdziwe, B fałszywe
d) A fałszywe, B prawdziwe

9. Test MLR:

a) Służy do oceny proliferacji komórek LGL

b) Ocenia aktywność komórek NK

c) Na intensywność proliferacji ocenianej tym

testem nie mają żadnego wpływu przeciwciała
blokujące

d) Wszystkie fałszywe

10. Wybierz zdanie prawidłowe:

a) Korzystne działanie sildenafilu w poronieniach

nawykowych wynika m.in. ze stymulacji

aktywności komórek NK

b) FasL blokuje apoptozę limfocytów
c) Do uszkodzenia płodu szczególnie mogą

przyczynić się mechanizmy odpowiedzi

komórkowej, dlatego muszą one być hamowane

przez cytokiny grupy Th1

d) Zmniejszone stężenie PIBF może prowadzić do

poronień nawykowych

11. Poziom klasycznych antygenów HLA

na trofoblaście jest:

a) obniżony
b) zwiększony
c) początkowo zwiększony, następnie ulega

obniżeniu

d) początkowo obniżony, następnie ulega

zwiększeniu

12. Komórki NK występujące w

doczesnej (wybierz zdanie prawidłowe):

a) Ich aktywność jest stymulowana m.in. przez Ig

blokujące

b) Utrzymanie ich wysokiej aktywności jest

niezbędnym warunkiem prawidłowego przebiegu
ciąży

c) Produkowane przez nie cytokiny mają za

zadanie zwiększenie ekspresji HLA-G na
komórkach trofoblastu

d) Ich aktywność jest hamowana przez sildenafil