ZESPÓŁ NERCZYCOWY

U DZIECI

DEFINICJA

• Białkomocz > 50 mg/kg/24h lub

>40mg/m

2

/h

• Hipo- i dysproteinemia
• Hiperlipidemia
• Obrzęki

PRZYCZYNY ZESPOŁU

NERCZYCOWEGO (ZN)

Pierwotne glomerulopatie:
• Idiopatyczny zn (IZN) :
- zmiany minimalne (MCD – minimal

change disease) - około 75%

przypadków zn u dzieci

- rozlany rozplem mezangium,
- ogniskowe i segmentalne

stwardnienie kłębuszków nerkowych

• Inne pierwotne glomerulopatie

PRZYCZYNY ZESPOŁU

NERCZYCOWEGO (ZN)

Wtórne glomerulopatie

• Choroby układowe
• Choroby metaboliczne
• Choroby nowotworowe
• Zatrucia
• Reakcje polekowe
• Zakażenia
• Odczyny alergiczne
• Stany utrudniające odpływ krwi żylnej

z nerki

EPIDEMIOLOGIA IZN

• 2-3x częściej u chłopców
• Szczyt zachorowań w 3 roku życia,

80% przed 6 rokiem życia

• 2-7 zachorowań/100tys.dzieci do 15

roku życia rocznie

• Związek z antygenami zgodności

tkankowej HLA B-12 i DRw7, z atopią

ETIOLOGIA IZN

• Do końca niewyjaśniona
• 1974r. – hipoteza Shalhoub:

nieprawidłowy klon limfocytów
grasiczozależnych wytwarza krążący
mediator odpowiedzialny za
wystąpienie białkomoczu

• Utrata ujemnego ładunku błony

filtracyjnej kłębuszka nerkowego

BUDOWA BŁONY FILTRACYJNEJ

KŁĘBUSZKA NERKOWEGO

• Podocyty (komórki nabłonkowe)

wytwarzające błonę szczelinowatą

• Błona podstawna kłębuszka

nerkowego

• Komórki śródbłonka

ROLA PODOCYTÓW

• Synteza i metabolizm błony podstawnej
• Synteza błony szczelinowatej – głównego

filtru dla białek

• Udział w tworzeniu bariery elektrycznej –

ujemny ładunek podokaliksyny

• Utrzymanie odpowiedniego napięcia pętli

naczyniowej

• Zdolność do endocytozy (m.in. cząsteczek

białka)

PATOMORFOLOGIA

• Zmiany minimalne, rozlany rozplem

mezangium, ogniskowe i segmentalne
stwardnienie kłębuszków nerkowych –
wg koncepcji Habib – różne okresy tej
samej choroby

• Cecha wspólna: rozlane zmiany w

obrębie podocytów widoczne w
mikroskopie elektronowym

OBJAWY KLINICZNE

• Obrzęki

• Bladość skóry

• Wzrost masy ciała i obwodu brzucha

• Przesięki do jam ciała: duszność,

wodobrzusze, tamponada osierdzia

• Bóle brzucha, wymioty, utrata łaknienia

• Skąpomocz

• Wstrząs hipowolemiczny

• Ciśnienie tętnicze: prawidłowe, nieco

obniżone lub przejściowo podwyższone

PATOGENEZA OBRZĘKÓW

• Hipoalbuminemia → hipowolemia →

mechanizmy hormonalne → wtórna
nerkowa retencja sodu i wody (hipoteza
underfill) – najczęściej u dzieci z IZN

• Pierwotna nerkowa retencja sodu i wody

(hipoteza overfill) – najczęściej u dorosłych
z ZN w przebiegu innych glomerulopatii

• Integracja obu hipotez; istotna szybkość, z

jaką rozwija się hipoalbuminemia

OBRZĘKI

Mechanizmy zapobiegające

powstawaniu obrzęków:

• Wysokie ciśnienie hydrostatyczne

w tkance śródmiąższowej

• Sprawny drenaż limfatyczny
• Niskie ciśnienie onkotyczne w

przestrzeni pozanaczyniowej

• Niska przepuszczalność błony

podstawnej naczyń

OBJAWY LABORATORYJNE

• Białkomocz
• Wałeczki - ew. szkliste
• Krwinkomocz o nieznacznym nasileniu –

mniej niż 10% pacjentów z IZN

• Czynność nerek prawidłowa
• Hipoproteinemia, dysproteinemia =

hipoalbuminemia, podwyższone stężenie

α

2

i β globulin

• Hiperlipidemia
• Zaburzenia hemostazy

ZABURZENIA GOSPODARKI

LIPIDOWEJ

• Wzrost stężenia VLDL, IDL, LDL, apo B100,

apoCII, apoCIII, Lp(a)

• Zaburzenia jakościowe i ilościowe we

frakcjach HDL

• Obniżenie aktywności LPL, LCAT, lipazy

triglicerydowej i 7α hydroksylazy wątrobowej

• Wzrost aktywności 3 HMG CoA
• Wzrost stężenia WKT
• Zmniejszenie ekspresji śródbłonkowych

receptorów dla wszystkich frakcji lipoprotein

BADANIA LABORATORYJNE

W ROZPOZNAWANIU STANU

NADKRZEPLIWOŚĆI

• Płytki krwi > 400 000/mm3
• Albuminy w surowicy < 20g/l
• Cholesterol w surowicy > 3,5 g/l
• Fibrynogen w osoczu > 4,5 g/l
Ponadto:
• Znaczne obniżenie stężenia ATIII
• Wydłużenie APTT

POWIKŁANIA ZN

Ostre:
• Obrzęk płuc i mózgu
• Zakażenia
• Ostra niewydolność nerek
• Choroba zakrzepowo-zatorowa
• Rzadziej występujące: pseudoguz

mózgu, zapalenie trzustki,
zaburzenia psychiczne

POWIKŁANIA ZN

Przewlekłe:
• Zaburzenia gospodarki wapniowo-

fosforowej i metabolizmu kostnego

• Hipotyreoza
• Niedokrwistość
• Zaćma
• Jałowa martwica kości
• Niedożywienie

POWIKŁANIA ZAKRZEPOWO-

ZATOROWE

Czynniki wpływające na zaburzenia hemostazy:
• Zwiększona lepkość krwi
• Wzrost liczby płytek krwi i zaburzenia ich czynności
• Hipoalbuminemia
• Hiper- i dyslipidemia
• Wzrost stężenia fibrynogenu i nektórych

osoczowych czynników krzepnięcia

• Obniżenie stężenia inhibitorów krzepnięcia
• Czynniki jatrogenne: glikokortykosteroidy,

furosemid, unieruchomienie, centralne cewniki

naczyniowe

POWIKŁANIA ZATOROWO-

ZAKRZEPOWE

• Najczęściej zakrzepy żył nerkowych

i płucnych, zakrzepy żył głębokich,
kryzy brzuszne

• Diagnostyka
• Badania obrazowe: ultrasonografia

z obrazowaniem przepływu
naczyniowego, badanie radiologiczne
klatki piersiowej, scyntygrafia
wentylacyjno-perfuzyjna płuc

ZABURZENIA GOSPODARKI

WAPNIOWO-FOSFORANOWEJ

• Utrata białka wiążącego witaminę D
• Obniżenie stężenia aktywnych metabolitów

witaminy D

• Obniżenie stężenia wapnia całkowitego
• Leczenie glikokortykosteroidami:

zmniejszenie syntezy białka wiążącego Ca

w przewodzie pokarmowym, cewkowej

reabsorpcji Ca i jego odkładania w kościach,

zaburzenie przemiany witaminy D do

aktywnych metabolitów; osteoporoza u 30%

dzieci długotrwale leczonych

NASTĘPSTWA

HIPERLIPOPROTEINEMII

• Wzrost ryzyka powikłań

miażdżycowych
i chorób sercowo-naczyniowych

• Przyspieszenie postępu choroby

w kierunku niewydolności nerek

LECZENIE PRZYCZYNOWE

Wdrożenie leczenia bez biopsji nerki

u dzieci:

• W wieku 1 – 12 lat
• Z prawidłową czynnością nerek
• Bez utrwalonego nadciśnienia

tętniczego

• Bez krwiomoczu
• Bez hipokomplementemii

LECZENIE WSTĘPNE

• Prednison 60 mg / m

2

/ 24 h przez 4 tyg.

• Prednison 60 mg / m

2

/ 48 h przez 4 tyg.

• Redukcja dawki o 5 mg co 2 tyg.
• Łączny czas leczenia 24 tyg.
• Maksymalna dobowa dawka prednisonu

80 mg

• U 90% pacjentów białkomocz ustępuje

w ciągu pierwszych 4 tygodni leczenia

REAKCJA NA LECZENIE

WSTĘPNE

• Steroidooporność – brak reakcji na 4 (8) –

tygodniowe leczenie wstępne

• Remisję (nieobecność lub ślad białkomoczu

przez 3 kolejne dni) uzyskuje:

- 93,1 % dzieci ze zmianami minimalnymi
- 66,7 % dzieci z rozlanym rozplemem

mezangium

- 29,7 % dzieci z ogniskowym

i segmentalnym stwardnieniem kłębuszków

LECZENIE I RZUTU ZN – cd.

• Brak reakcji na standardowe 4-

tygodniowe leczenie prednisonem →
„pulsy” metylprednisolonu:

• 15 – 20 mg / kg iv. przez 3 kolejne dni,

następnie co 2 dzień, 6 - 12 dawek

• Reakcja na leczenie w ciągu kolejnych

4 tygodni – określana jako „późna”

TYPY REAKCJI NA LECZENIE

• Steroidowrażliwość
• Steroidozależność – co najmniej 2 nawroty

w trakcie zmniejszania dawki prednisonu
lub
w ciągu 2 tygodni od zakończenia leczenia

• Steroidooporność pierwotna – brak reakcji

na 8-tygodniowe leczenie wstępne

• Steroidooporność stała – brak reakcji

na prednison przy nawrocie po remisji
uzyskanej przy pomocy innych leków

LECZENIE NAWROTÓW ZN

• Ponowne leczenie prednisonem:
• Nawrót po min. 6 mies. remisji –

leczenie jak w pierwszym rzucie ZN

• Nawrót po remisji krótszej niż 6 mies.

–początkowa dawka 2mg/kg/24 h
prednisonu, następnie redukcja
dawek wg jednego ze schematów

LECZENIE NAWROTÓW ZN

• Częste nawroty – 2 w ciągu 6 miesięcy

(u pacjenta steroidowrażliwego)

• Steroidozależność lub częste nawroty –

wydłużenie okresu stosowania prednisonu

• Steroidozależność lub częste nawroty

prowokowane infekcjami – lewamizol

• Nieskuteczność w/w metod lub nasilone

objawy niepożądane sterydoterapii – leki

alkilujące lub cyklosporyna A

LECZENIE NAWROTÓW ZN

steroidozależność lub częste nawroty

LEKI ALKILUJĄCE - wdrożenie leczenia

u pacjentów pierwotnie
steroidowrażliwych nie wymaga
biopsji nerki:

- Cyclophosphamid (Endoxan)
- Chlorambucil (Leukeran)
(podobna skuteczność)
CYKLOSPORYNA A

CYCLOPHOSPHAMID

(ENDOXAN)

• 2/mg/kg przez:
• 8 tyg. (dawka kumulacyjna na kurację 112

mg/kg) – zn z częstymi nawrotami

• 12 tyg. (dawka kumulacyjna na kurację

168 mg/kg) – zn steroidozależny

• Łącznie z prednisonem 0,5 mg / kg / 48 h
• Objawy niepożądane: mielo-, hepato-,

gonadotoksyczość, zakażenia, krwotoczne

zapalenie pęcherza moczowego, wtórne

nowotwory

CHLORAMBUCIL (LEUKERAN)

• Lek drugiego wyboru
• 0,15 mg/kg przez 8 tyg. (kumulacyjna

dawka na kurację 8,4 mg / kg) – zn z

częstymi nawrotami, nie stosować w

zn steroidozależnym

• Łącznie z prednisonem 0,5 mg / kg / 48

h

• Objawy niepożądane: mielo-, hepato-,

gonadotoksyczność, zakażenia, stany

drgawkowe, wtórne nowotwory

CYKLOSPORYNA A

• Brak efektu lub przeciwwskazania do

stosowania leków alkilujących w zn
steroidozależnym lub z częstymi
nawrotami, a także w
steroidoopornym zn

• Leczenie poprzedzone biopsją nerki –

nefrotoksyczność cyklosporyny A

STEROIDOOPORNY ZN

• Konieczna biopsja nerki
Zmiany minimalne:
• Leki alkilujące (8 tyg.) + prednison (odstawić

po 2-3 mies. od zakończenia leczenia lekami
alkilującymi). Jeśli brak efektu to

• Cyclosporyna A. Jeśli brak efektu po 3 mies.

(ew. zastosować jednocześnie pulsy
z metylprednisolonu), to

• Cyclophosphamid – wlewy dożylne (6 pulsów)

STEROIDOOPORNY ZN

Rozlany rozplem mezangium:

• Przy braku nasilonych objawów klinicznych

możliwe przedłużenie leczenia prednisonem

do 6-12 mies. Jeśli brak efektu, to

• Leki alkilujące (8 tyg.) + prednison (odstawić

po 2-3 mies. od zakończenia leczenia lekami

alkilującymi). Jeśli brak efektu to

• Cyclosporyna A. Jeśli brak efektu po 3 mies.

(ew. zastosować jednocześnie pulsy

z metylprednisolonu), to

• Cyclophosphamid – wlewy dożylne (6 pulsów)

STEROIDOOPORNY ZN

Ogniskowe i segmentalne stwardnienie

kłębuszków

• Przy braku nasilonych objawów klinicznych

możliwe przedłużenie leczenia prednisonem

do 6 mies. Jeśli brak efektu, to

• Schemat Mendozy lub

• Leki alkilujące (8 tyg.) + prednison (odstawić

po 2-3 mies. od zakończenia leczenia lekami

alkilującymi). Jeśli brak efektu to

• Cyclosporyna A. Jeśli brak efektu po 3 mies.

(ew. zastosować jednocześnie pulsy

z metylprednisolonu), to

• Cyclophosphamid – wlewy dożylne (6 pulsów)

STEROIDOOPORNY ZN

• Dzieci poniżej 3 roku życia lub z

częstymi infekcjami – cyklosporyna A
( bez względu na wynik biopsji nerki)

LECZENIE OBJAWOWE

• Dieta:
• Pokrywająca zapotrzebowanie

energetyczne i białkowe

• Niskosodowa – w okresie obrzęków
• Bogata w potas – w okresie wielomoczu
• Oligoantygenowa – u chorych z atopią
• Z ograniczeniem tłuszczów zwierzęcych

LECZENIE OBJAWOWE

Obrzęki:

• Dieta niskosodowa
• Hiponatremia – ograniczyć podaż płynów
• Niewielkie obrzęki – leki sodopędne

(hydrochlorothiazyd 2mg/kg/24h w 2-4
dawkach)

• Gwałtownie narastające obrzęki

z hipowolemią – leki zwiększające objętość
łożyska naczyniowego + leki moczopędne

LECZENIE OBJAWOWE

Obrzęki:
• Leki zwiększające objętość łożyska

naczyniowego:

• 20% albuminy: 0,5-2g/kg/24h (2-3 dawki),

wlew iv. w czasie 30-60 min.

• Dekstran 40000: 5-10ml/kg/24h, wskazany

u pacjentów z nadkrzepliwością

• 20% mannitol: 0,5-1g/kg/24h

(przeciwwskazania: hiperwolemia,

niewydolność nerek)

LECZENIE OBJAWOWE

Obrzęki:
• Po lekach zwiększających objętość

wewnątrznaczyniową – furosemid:
wlew ciągły, do 5-10mg/kg/24h

• Obrzęki oporne na leczenie - ciągła

tętniczo-żylna hemofiltracja lub
dializa

LECZENIE OBJAWOWE

Zaburzenia lipidowe:
• Statyny – dobry efekt

hipolipemizujący, nieliczne
doniesienia dotyczące stosowania u
dzieci

• LDL-afereza

PROFILAKTYKA

PRZECIWZAKRZEPOWA W ZN

• 20% albuminy
• Dekstran 40000
• Antytrombina III
• Kwas acetylosalicylowy 2-

3mg/kg/48h

• Nadroparyna (38j.m. AXa/kg

mc./24h)

ROKOWANIE

• Pomyślne u chorych, którzy uzyskują

pełną remisję po glikokortykosteroidach

• Wg ISKDC – 7% pacjentów nie

odpowiada na leczenie

glikokortykosteroidami, u 21% z nich

występuje progresja do schyłkowej

niewydolności nerek

• Czynnik najbardziej obciążający

rokowanie – długotrwale utrzymujący

się białkomocz