Choroby układowe tkanki łącznej

dr n. med. Sylwia Kołtan

Mechanizmy autotolerancji



podstawowa cecha układu odporności: odróżnienie
komórek, tkanek i narządów własnych i ich ochrona
przed zniszczeniem przez układ immunologiczny
gospodarza



realizacja ochrony przed autodestrukcją następuje
poprzez różnorodne mechanizmy:

Mechanizmy autotolerancji



sekwestracja narządów i tkanek (np. podstawowe białko
mieliny, soczewka oka) – anatomiczna izolacja przed
ekspozycją na limfocyty; bariery anatomiczne, np.
bariera krew – mózg zapobiega przed kontaktem tkanek
mózgowia z limfocytami Th



zaburzenia izolacji „wydzielonych” tkanek i narządów
może skutkować ich ekspozycją i kontaktem z
komórkami immunologicznie kompetentnymi, które
mogą rozpoznawać je jako obce

Mechanizmy autotolerancji



brak możliwości prezentowania antygenów: niektóre
tkanki zawierają komórki, nie posiadające na swojej
powierzchni cząstek głównego kompleksu zgodności
tkankowej (MHC), zatem nie mogą być prezentowane
limfocytom przez komórki prezentujące antygen (APC) –
przykład: neurony

Mechanizmy autotolerancji



anergia klonalna: aktywacja limfocytów T wymaga
wtórnych sygnałów kostymulujących, np. pomiędzy
receptorem CD28 na limfocytach a proteiną B7 na
komórkach docelowych; brak na komórkach proteiny B7
powoduje, iż limfocyty T stają się w stosunku do nich
nieaktywne lub tolerancyjne

Mechanizmy autotolerancji



klonalna delecja:
podczas dojrzewania
limfocyty T muszą
„nauczyć” się
rozpoznawać antygeny
własne i rozwinąć w
stosunku do nich
tolerancję; kontakt w
pierwotnym narządzie
limfatycznym (grasica)
autoantygenu z
limfocytem T, wiążącym
go z dużym
powinowactwem jest
sygnałem do likwidacji
klonu jako
autoreaktywnego

Mechanizmy autotolerancji



komórki supresorowe, głównie T regulatorowe, mogą
indukować i podtrzymywać tolerancję w stosunku do
własnych tkanek i narządów

Autoimmunizacja fizjologiczna



reaktywność komórek układu odporności swoistej
(nabytej, adaptacyjnej) przeciwko własnym antygenom
ustroju



u każdego osobnika istnieje typowy dla niego
„fizjologiczny, niski poziom autoimmunizacji”; jej
natężenie zależy od czynników genetycznych oraz
uwarunkowań środowiskowych; jest ona niezbędna do
stymulacji limfocytów przez autoantygeny do ich
odnowy i przeżycia obwodowych „dziewiczych”
limfocytów T



wykładnikiem fizjologicznej autoimmunizacji jest
występowanie tzw. naturalnych przeciwciał oraz kilku
reaktywności komórkowych, mających znaczenie dla
odnowy limfocytów

Znaczenie przeciwciał naturalnych



funkcje efektorowe



eliminacja wielu bakterii i wirusów



inaktywacja toksyn



działania opsonizujące



usuwanie zużytego materiału komórkowego i
cząsteczkowego



indukcja odnowy mieliny



osłabienie litycznego działania dopełniacza poprzez
wiązanie aktywowanych komponent C3b i C4b na
komórkach docelowych

Znaczenie przeciwciał naturalnych



funkcje immunoregulacyjne realizowane poprzez
wiązanie z cząsteczkami o funkcji regulacyjnej:



receptory komórek T (CD4, CD8, TcR)



antygeny HLA klasy I i II



receptory dla fragmentu FcIgG i receptory dla
dopełniacza



cytokiny (np. Il6, Il1, TNF alfa, INF alfa, GM-CSF)

Interakcje te mają znaczenie dla utrzymania określonego

poziomu pobudzenia wielu komórek układu odporności
(limfocyty T, B, monocyty, makrofagi, granulocyty)

Choroby autoimmunologiczne



autoreaktywność w stosunku do własnych antygenów
przekracza natężenie, które można uznać za
fizjologiczne i doprowadza do uszkodzenia tkanek i
narządów



niezwykle zróżnicowana grupa chorób, o często wciąż
nieznanej etiologii



występują u ok. 5% populacji w krajach zachodniej
Europy

Zaburzenia immunologiczne w chorobach

układowych



zależne od defektu limfocytów



zaburzone mechanizmy eliminacji autoreaktywnych
limfocytów zarówno w mechanizmie delecji klonalnej jak
i inaktywacji klonalnej



duża liczba autoreaktywnych limfocytów, szeroki zakres
ich swoistości



częste zmiany w składzie subpopulacji limfocytów
obwodowych i ich uogólniony defekt funkcjonalny



zaburzenia w zakresie produkcji immunoglobulin:
hypergammaglobulinemia lub dysimmunoglobulinemia

Zaburzenia immunologiczne w chorobach

układowych

Zaburzenia immunologiczne w chorobach

układowych



zależne od autoantygenów i poziomu ich ekspresji



są nimi najczęściej struktury jądra komórkowego,
chromatyny, cytoplazmy, błon komórkowych wielu
typów komórek, obecnych w różnych tkankach i
narządach



zazwyczaj wysoki poziom i zakres wykrywanych
autoprzeciwciał

Zaburzenia immunologiczne w chorobach

narządowo swoistych



stymulacja autoreaktywnych limfocytów przez antygeny
o swoistości tkankowej – przykłady:



choroba Graves Basedowa – przeciwciała przeciwko
receptorowi dla TSH



zapalenie tarczycy typu Hashimoto – przeciwciała
przeciwko peroksydazie tarczycy



cukrzyca typu 1 – przeciwciała przeciwko insulinie

Mechanizmy efektorowe w chorobach

autoimmunologicznych



uszkodzenie tkanek powstaje wskutek działania różnych
komórek efektorowych, stymulowanych przez
autoantygeny



proces ma charakter przewlekły ze względu na stałą
stymulację przez autoantygeny, pojawiające się w
trakcie choroby

wyjąte

cukrzyca t.



całkowite zniszczenie komórek β wysp trzustkowych →
ustanie produkcji insuliny, najważniejszego
autoantygenu w chorobie

Mechanizmy efektorowe w chorobach

autoimmunologicznych



są takie same jak w przypadku odpowiedzi
immunologicznej indukowanej przez antygeny obce
(bakterie, wirusy, grzyby, pasożyty)



klasyfikuje się je zgodnie z podziałem Gella-Coombsa:



typu II – cytotoksyczny



typ III – kompleksów immunologicznych



typ IV – komórkowy

Typ I związany z działaniem przeciwciał klasy IgE nie biorą

istotnego udziału w reakcjach autoimmunologicznych

Mechanizmy efektorowe w chorobach

autoimmunologicznych

Mechanizmy efektorowe w chorobach

autoimmunologicznych – reakcja typu II



Uszkodzenie komórek następuje wskutek:



fagocytozy z udziałem granulocytów i makrofagów



efektu litycznego dopełniacza



cytotoksyczności zależnej od przeciwciał (ADCC)

Mechanizmy efektorowe w chorobach

autoimmunologicznych – reakcja cytotoksyczna

typu II

Mechanizmy efektorowe w chorobach

autoimmunologicznych – reakcja typu III – z

udziałem kompleksów immunologicznych



w warunkach fizjologicznych powstają duże, trudno
rozpuszczalne kompleksy antygen – przeciwciało, w
sytuacji nadmiaru przeciwciał w stosunku do antygenu i
szybko są eliminowane w różnych mechanizmach



efekt patogenny wywołany przez małe rozpuszczalne
kompleksy antygen – przeciwciało, powstające w
sytuacji nadmiaru antygenu w stosunku do
przeciwciała; odkładają się one w śródbłonku drobnych
naczyń w różnych tkankach (płuca, nerki, serce,
wątroba, siatkówka, stawy, skóra) i uruchamiają reakcje
cytotoksyczne, doprowadzające do uszkodzenia
narządów



odgrywa ważną rolę w patogenezie SLE, reumatoidalne
zapalenie stawów

Mechanizmy efektorowe w chorobach

autoimmunologicznych – reakcja typu III – z

udziałem kompleksów immunologicznych



zależy od antygenowo swoistych limfocytów T



faza indukcyjna: antygen prezentowany limfocytom Th
przez komórki prezentujące antygen (APC), w
kontekście odpowiednich antygenów zgodności
tkankowej klasy II (HLA-DR)



faza efektorowa: realizowana przez cytotoksyczne
limfocyty Tc (CD8+)

Mechanizmy efektorowe w chorobach

autoimmunologicznych – reakcja komórkowa typu



mechanizmy efektorowa w chorobach
autoimmunologicznych są bardzo skomplikowane i
obejmują najczęściej zarówno reakcje humoralne (t. II i
III) oraz komórkowe (t. IV)

Mechanizmy efektorowe w chorobach

autoimmunologicznych



efektem klinicznym reakcji efektorowych jest stan
zapalny tkanek i narządów



stan zapalny ma charakter przewlekły



bardzo ważną rolę odgrywają cytokiny prozapalne:



interleukina 1



interleukina 6



TNF α

Proces zapalny w w chorobach

autoimmunologicznych

Proces zapalny w w chorobach

autoimmunologicznych

Patogeneza chorób autoimmunologicznych

Czynniki genetyczne w patogenezie chorób

autoimmunologicznych



wpływają na ekspresję chorób autoagresyjnych



znane tylko nieliczne geny, wpływające na indukcję i
przebieg chorób



udowodniony wpływ genów:



związanych z głównym układem zgodności tkankowej
(HLA)



kontrolujących ekspresję receptorów komórkowych i
cytokin o funkcjach regulacyjnych



Innych nie związanych bezpośrednio z kontrolą
reaktywności układu odpornościowego

Czynniki genetyczne w patogenezie chorób

autoimmunologicznych



najsilniejsza udowodniona asocjacja: HLA B27 i
zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa



u 90% osób rasy białej z rozpoznanym zesztywniającym
zapaleniem stawów kręgosłupa wykazano ekspresję
HLA B27



wśród osób zdrowych tylko 9% jest nosicielem HLA B27

Czynniki genetyczne w patogenezie chorób

autoimmunologicznych

Choroba

Antygen HLA

Względne

ryzyko

Stwardnienie

rozsiane

DR2

4.0

Toczeń

rumieniowaty

układowy

DR2

DR3

3.0

Miastenia

DR3

3.0

Reumatoidalne

zapalenie stawów

DR4

6.0

Wole Hashimoto

DR5

3.0

Cukrzyca

insulinozależna

Heterozygota

DR3/DR4

2.0 – 5.0

Związek alleli HLA-DR z wybranymi chorobami

autoimmunizacyjnymi

Inne czynniki wpływające na częstość

zachorowania na choroby

autoimmunizacyjne

Płeć

Choroba

Kobiety : mężczyźni

Reumatoidalne zapalenie

stawów

3:1

Toczeń rumieniowaty

układowy

4:1

Zespół Sjögrena

1:1

Zapalenie

wielomięśniowo-skórno-

mięśniowe

2:1

Zesztywniające zapalenie

stawów kręgosłupa

1:1



częstość schorzeń autoimmunologicznych wzrasta z
wiekiem; szczyt zachorowań występuje między 20-40
rokiem życia

Czynniki środowiskowe

Wpływ infekcji na indukcję chorób

autoimmunologicznych



stymulacja autoreaktywnych limfocytów T i B może
następować w różnych mechanizmach:



mimikra molekularna



działanie superantygenów bakteryjnych i wirusowych



wzmożona prezentacja autoantygenów autoreaktywnym
limfocytom T przez komórki prezentujące antygen
(APC)



proliferacja limfocytów autoreaktywnych poprzez
stymulację czynnikami wzrostowymi, wytwarzanymi w
miejscu infekcji



aktywacja limfocytów autoreaktywnych przez wirusy
limfocytotropowe

Choroby autoimmunologiczne – klasyfikacja

patogenetyczna



w oparciu o kryteria kliniczne:



choroby układowe – dotyczą wielu narządów (np. toczeń
układowy)



choroby narządowo swoiste – proces chorobowy dotyczy
jednego narządu (np. cukrzyca t. 1)



w oparciu o kryteria immunologiczne



uogólniony defekt limfocytów w zakresie ich selekcji,
funkcji efektorowych i regulacyjnych (choroby
układowe)



nieprawidłowa odpowiedź limfocytów tylko w
odniesieniu do określonych autoantygenów (w
chorobach swoistych narządowo)

Choroby autoimmunologiczne – manifestacja

kliniczna



mogą występować pojedynczo lub w kombinacji (np.
toczeń układowy i zespół Sjögrena, cukrzyca t.1 i wole
Hashimoto)



manifestacje narządowe mogą być elementem choroby
układowej, np. anemia autoimmunohemolityczna w
toczniu układowym



zakres ekspresji klinicznej zależy od czynników
genetycznych i środowiskowych, zarówno endogennych
jak i egzogennych

Choroby autoimmunologiczne

Choroby autoimmunologiczne - rozpoznanie



Oznaki ogólne:



podwyższone stężenie gamma-globulin



obecność różnych autoprzeciwciał



obniżone stężenie dopełniacza w surowicy



kompleksy immunologiczne w surowicy



Obniżony odsetek i/lub liczba bezwzględna limfocytów
Ts



wykrywanie uszkodzeń w biopsji, np. wskutek
odkładania kompleksów immunologicznych

Choroby autoimmunologiczne - rozpoznanie



testy diagnostyczne do wykrywania przeciwciał
swoistych wobec określonego antygenu związanego z
chorobą autoimmunologiczną



u jednego chorego może występować więcej niż jeden
rodzaj przeciwciał, np. w przypadku równoczasowego
występowania kilku chorób autoimmunologicznych (np.
ok. 50% osób z zespołem Sjögrena cierpi na RZS)



wielorakie przeciwciała



autoprzeciwciała nie występują wyłącznie w chorobach
autoimmunizacyjnych – przeciwciała jądrowe można
wykrywać w gruźlicy, histoplazmozie, chłoniakach
złośliwych i innych nowotworach

Rodzaje autoprzeciwciał



przeciwjądrowe (ANA)



przeciw cytoplazmie granulocytów (ANCA)



przeciw mięśniom gładkim (SMA)



przeciwmitochondrialne (AMA)



przeciw mikrosomom nerki i wątroby (LKM)



przeciw mikrosomom tarczycy



przeciwtyreoglobulinowe



przeciw komórkom nadnerczy



przeciw retikulinie



przeciw endomysium



przeciw komórkom jajnika



przeciw plemnikom



przeciw komórkom beta wysp trzustkowych



przeciw ds DNA

Znaczenie diagnostyczne ANA



występują w wielu chorobach autoimmunologicznych



czułość najczęściej wysoka, swoistość niska



występują u 15% zdrowej populacji dziecięcej



mogą pojawić się w przebiegu przewlekłych infekcji (np.
EBV, HCV), nowotworów



ich produkcja może być indukowana przez niektóre leki
(np. hydralazyna)

Czułość i swoistość przeciwciał ANA w

chorobach układowych

The Rheumatologist,

February 2009

Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów



najczęstsza przewlekła artropatia zapalna



rozpoczyna się przed 16 rokiem życia, trwa co najmniej
6 tygodni



warunkiem rozpoznania – wykluczenie innych przyczyn
zapalenia stawów



częstość zachorowań 80-100/100 000 dzieci



częściej występuje u dziewcząt



udowodnione znaczenie czynników infekcyjnych w
załamaniu autotolerancji



wpływ czynników genetycznych i środowiskowych



najważniejsze czynniki podtrzymujące zapalenie : TNF
alfa i interleukina 1

Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów -

patogeneza

E D. Mellins, C. Macaubas & Alexei A. Grom: Nature Reviews Rheumatology 7, 416-426

(July 2011)

Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów –

obraz kliniczny



cecha wspólna - zapalenie stawów, powodujące:



bolesność



wysięk



obrzęk



ograniczenie ruchomości



zniekształcenia



zaniki mięśniowe



charakterystyczna, choć u dzieci trudna do stwierdzenia
sztywność poranna



podstawowa zmiana morfologiczna: przerost błony
maziowej, nacieki zapalne, martwica włóknikowata



w późniejszym okresie wytwarza się łuszczka,
uniemożliwiająca odżywianie chrząstki, a w efekcie –
zniszczenie stawu

Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów –

obraz kliniczny



wczesny okres choroby:



w obrazie radiologicznym obrzęk tkanek miękkich i
osteoporoza przystawowa



zaawansowana choroba



zwężenie szpar stawowych



obecność geod zapalnych



obecność nadżerek



zniekształcenia stawów do zrostów włącznie (ankyloza)



dla wieku rozwojowego typowe zaburzenia rozwojowe



wydłużenie



lub zahamowanie wzrostu kości

Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów –

postacie kliniczne



MIZS o początku uogólnionym (hektyczna gorączka,
nawracające polimorficzne gorączki, powiększenie
wątroby, śledziony, węzłów chłonnych, zapalenie błon
surowiczych); zmiany dotyczą najczęściej wielu stawów,
wysokie wykładniki stanu zapalnego, głęboka
niedokrwistość (ok. 15% dzieci)



MIZS o początku wielostawowym – zapalenie co
najmniej 5 stawów



serododatnia – z obecnością czynnika reumatoidalnego
(RF) – rzadka u dzieci (ok. 5%)



seroujemna – bez obecności RF – ok. 20% dzieci



MIZS o początku z zajęciem niewielu stawów (< 5) –
niskie wykładniki stanu zapalnego, proces zapalny
dotyczy zazwyczaj dużych stawów, niesymetrycznie;
najczęstsza postać u dzieci (ok. 50%)



łuszczycowe zapalenie stawów



zapalenie stawów z towarzyszącym zapaleniem
przyczepów stawowych

Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów –

leczenie

BMJ 2010; 341

intraarticular corticosteroid (IAS)

NSAIDs

(Nonsteroidal Anti-inf

ammatory Drugs)

synthetic disease-modifying

antirheumatic drugs, DMARDs

Methotrexate

Leflunomide

Sulfasalazine

biological therapy

Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów –

leczenie

Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów –

leczenie

Int J Adv Rheumatol 2009;7(1):1–9

Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów –

leczenie

Toczeń rumieniowaty układowy



charakteryzuje się uogólnionym zapaleniem naczyń i
uszkodzeniem wielu narządów



dotyczy głównie młodych kobiet w wieku rozrodczym



wśród ogółu chorych 5 – 10% dotyczy wieku
rozwojowego



przyczyną śmierci jest najczęściej niewydolność nerek
lub ciężkie zakażenie u chorych w immunosupresji

Toczeń rumieniowaty

układowy -

patogeneza

J Clin Pathol 2003;56:481-490

Toczeń rumieniowaty układowy



objawy ogólne



złe samopoczucie



gorączka



senność



utrata masy ciała



objawy narządowe dotyczą skóry, śluzówek, nerek,
mózgu, układu krążenia



najbardziej typowy objaw skórny: rumień motylowaty –
rumieniowata wysypka na nosie i policzkach,
przyjmująca kształt motyla

Toczeń rumieniowaty układowy



inne uszkodzenia skóry



krążkowe



Łuszczycowate



grudkowo-plamiste



pęcherzowe

Toczeń rumieniowaty układowy



u 50% chorych zajęte są nerki



rozsiane rozrostowe zapalenie kłębuszków nerkowych



błoniaste zapalenie kłębuszków nerkowych



uszkodzenie nerek jest głównym czynnikiem
determinującym przeżycie chorych

Toczeń rumieniowaty układowy



u 50% chorych występują objawy ze strony OUN



depresja



psychozy



napady padaczki – charakterystyczne dla młodzieńczego
TRU; występują częściej niż u dorosłych



neuropatie czuciowo-ruchowe



leukopenia



obniżenie aktywności hemolitycznej dopełniacza



obecność przeciwciał przeciwjądrowych

Toczeń rumieniowaty układowy - leczenie

Document Outline

Slide 1
Slide 2
Slide 3
Slide 4
Slide 5
Slide 6
Slide 7
Slide 8
Slide 9
Slide 10
Slide 11
Slide 12
Slide 13
Slide 14
Slide 15
Slide 16
Slide 17
Slide 18
Slide 19
Slide 20
Slide 21
Slide 22
Slide 23
Slide 24
Slide 25
Slide 26
Slide 27
Slide 28
Slide 29
Slide 30
Slide 31
Slide 32
Slide 33
Slide 34
Slide 35
Slide 36
Slide 37
Slide 38
Slide 39
Slide 40
Slide 41
Slide 42
Slide 43
Slide 44
Slide 45
Slide 46
Slide 47
Slide 48
Slide 49
Slide 50
Slide 51
Slide 52
Slide 53
Slide 54
Slide 55
Slide 56
Slide 57
Slide 58

Wyszukiwarka

Podobne podstrony:
Choroby układowe tkanki łącznej
CHOROBY UKŁADOWE TKANKI ŁĄCZNEJ, INTERNA, reumatologia
Choroby układowe tk łącznej pediatria
Choroby kolagenowe tkanki łacznej
Układowe choroby tkanki łącznej, Pediatria
Zajęcie układu oddechowego w przebiegu układowych chorób tkanki łącznej, INTERNA, reumatologia
Zmiany w ukł odd w przebiegu układowych chorób tkanki łącznej, INTERNA, reumatologia
Układowe choroby tkanki łącznej
choroby tkanki lacznej
Diagnostyka chorob tkanki lacznej studenci ppt
Przewlekłe choroby tkanki łącznej, MEDYCYNA i RATOWNICTWO, Pediatria
Diagnostyka chorób tkanki łącznej, dermatologia
Kolagenozy - choroby tkanki łącznej, Dermatologia
wrodzone choroby tkanki łącznej(w tym z ł Ehlersa Danlosa)
Immunopatogeneza chorób tkanki łącznej

więcej podobnych podstron