Aleksandra Grzanka

Katedra i Klinika Dermatologii, Chorób Przenoszonych Drogą Płciową

i Immunodermatologii

Wirusy brodawczaka ludzkiego (human

papillomavirus-HPV) wywołują najczęściej:

- brodawki zwykłe, stóp, płaskie
-zmiany w obrębie narządów płciowych i odbytu tj.:

kłykciny (brodawki płciowe), tzw. kłykciny

olbrzymie Buschke-Löwensteina, bowenoid

papulosis, chorobę Bowena

- najważniejszy czynnik ryzyka powstawania raka

szyjki macicy, raka pochwy i sromu oraz raka

prącia

i odbytnicy

Wirus brodawczaka ludzkiego należy do rodziny
Papovaviridae. Wirion HPV jest małym (55 nm),
bezotoczkowym, 20-ściennym kapsydem,

zawierającym pojedynczą cząsteczkę dwuniciowego

kolistego DNA zbudowanego z ok. 8 tys. par zasad.

Kapsyd wirusa jest zbudowany z co najmniej 2

białek.Główne białko strukturalne stanowi ponad 80

proc. kapsydu wirusa. Genom wirusa tworzy

kompleksy z białkami o niskiej masie cząsteczkowej

(histonami) pochodzenia komórkowego.

HPV charakteryzuje się bardzo wysoką specyficznością

w odniesieniu do gatunku ludzkiego

Cząsteczka wirusa po przyłączeniu się do komórki

gospodarza i utracie osłonki białkowej wnika do

wnętrza komórki, rozpoczynając proces włączenia

swojego materiału genetycznego do genomu

gospodarza.

W procesie transkrypcji wirusowe DNA zostaje

„przepisane” na mRNA, które koduje białka

syntezowane następnie na komórkowych

rybosomach.

Wyróżnia się dwie grupy białek – białka

„wczesne”, pełniące funkcje regulacyjne i

transformujące, oraz białka „późne”, będące

elementami strukturalnymi przyszłych wirionów.

W mechanizm onkogenezy włączone są

bezpośrednio białka E6, E7, – zaliczane do grupy

białek „wczesnych”.

Białka E6, E7 przyłączają się do produktów

antyonkogenów komórkowych – zaburzając tym

samym proces naprawy komórkowego DNA.

Zwiększają także liczbę podziałów komórki

zainfekowanej wirusem

Cechą charakterystyczną białka E6 wszystkich

serotypów HPV jest zdolność wiązania białka
p53

(inhibitor cyklu komórkowego w odpowiedzi

między innymi na uszkodzenie DNA komórki
lub infekcję wirusową).

HPV ma tropizm do komórek nabłonka skóry i błon śluzowych.

Wnikając do komórek wirus generuje odpowiedź

immunologiczną o charakterze swoistym i nieswoistym.

Swoista odpowiedź immunologiczna: komórki prezentujące

antygen, (fragmenty białek wirusowych) uwolnione z komórek

zainfekowanych. Prezentacja antygenu umożliwia w

konsekwencji aktywację limfocytów T, oraz produkcję swoistych

przeciwciał.

Odpowiedź immunologiczna nieswoista polega na wytworzeniu

niespecyficznych cytokin, czego konsekwencją może być

apoptoza komórek zainfekowanych, migracja leukocytów czy

zahamowanie podziałów komórkowych, - niezbędnych do

zwielokrotniania kopii wirusa. W mechanizmy odpowiedzi

nieswoistej włączone są granulocyty obojętnochłonne,

makrofagi/monocyty oraz komórki NK

Replikacja wirusa HPV zależna jest od stopnia

zróżnicowania komórek nabłonka. Niska ekspresja
białek wirusowych w warstwie przypodstawnej
nabłonka, wysoka zaś w warstwach złuszczających
ogranicza zdolność rozpoznania i eliminacji komórek
zainfekowanych przez układ immunologiczny.

•

czynnikami ryzyka zakażenia HPV są:
liczba partnerów seksualnych, młody wiek
inicjacji seksualnej, immunosupresja



Za pomocą technik molekularnych
zcharakteryzowano ponad 100 genotypów, a
70 z nich zostało całkowicie
zsekwencjonowanych

Lokalizacja

Zmiany

łagodne

Zmiany

nowotworowe

Typy HPV

Skóra

Brodawki

Epidermodyspla
sia
verruciformis
(EV)

Raki in situ i raki
inwazyjne wEV

1, 2, 3, 4, 7, 10, 26-29,
41, 60
5, 8, 9, 12, 14, 15, 17,
19-25, 36, 38, 46, 47, 49,
50

5, 8, 14, 17, 36

Srom
Prącie

Odbyt

Kłykciny
kończyste

Kłykciny olbrzymie
Buschkego-
Löwensteina
Bowenoid papulosis
Choroba Bowena
Rak
kolczystokomórkowy

6, 11, 42, 55
6, 11, 54

16, 34
16, 33
16, 18

Szyjka macicy
Pochwa

Kłykciny
kończyste
Kłykciny płaskie
Dyspalzja

Neoplazja
śródnaskórkowa i
raki inwazyjne

6, 11
6, 11, 42, 43, 44
16, 18, 31, 33, 35, 39,
40,
45, 51, 52, 53, 56-59, 61-
68

Jama ustna

Choroba Hecka

13, 32

Krtań

Brodawczaki

6, 11

3 grupy HPV na podstawie manifestacji

klinicznych



Zakażenia narządów płciowych i odbytu

oraz błon śluzowych,



Zakażenia zmian skórnych -niedotyczące
narządów płciowych



Epidermodysplasia verruciformis

Wirusy HPV narządów płciowych



wirusy wywołujące zmiany łagodne o niskim

ryzyku onkogennym (typy 6 i 11)



wirusy niosące umiarkowane ryzyko

potencjalnego działania onkogennego (typy

33, 35, 39, 40, 43, 51–56 i 58)



wirusy związane z wysokim ryzykiem, które

mogą prowadzić do rozwoju raka zarówno w

obrębie narządów płciowych, jak i błon

śluzowych (typy 16 i 18)



zmiany związane z
hiperplazją, zlokalizowane na
skórze i błonach śluzowych
narządów płciowych,
wywoływane przez typy
wirusa brodawczaka
ludzkiego: 6, 11, 30, 42, 43,
44, 45, 51, 52, 54



Droga przenoszenia stosunek
seksualny.



Okres wylęgania wynosi 1–6
miesięcy



Okres utajenia może trwać
od kilku miesięcy do kilku lat.

Brodawki pojawiają się zwykle

jako miękkie, wilgotne,
drobne, różowe lub szare
polipy, które mogą być
uszypułowane i występować
w grupach. Niektóre zmiany,
zwłaszcza kłykciny
okołoodbytnicze, mogą
zlewać się w twory
wegetatywne,
przypominające kalafiory lub
mogą mieć wydłużone
szypuły.



kłykciny olbrzymie Buschke-
Lowensteina.



Chorobę wywołują wirusy HPV-16,
rzadziej HPV-33 i HPV-34.



zmiany mają charakter płasko -
wyniosłych grudek
o średnicy kilku milimetrów,
różowych lub lekko brunatnych o
gładkiej powierzchni.



umiejscowione są: u mężczyzn na
żołędzi, u kobiet na wargach
sromowych, w fałdach
pachwinowych
i w okolicy odbytu.



Kobiety z bowenoid papulosis
lub partnerki mężczyzn
z tą chorobą stanowią grupę
wysokiego ryzyka rozwoju raka
szyjki macicy.



Różnicowanie kłykcin kończystych:



kłykciny kiłowe



mięczak zakaźny



włókniak miękki



perliste grudki prącia



bowenoid papulosis



Różnicowanie kłykcin olbrzymich:



rak kolczystokomórkowy



kłykciny kończyste



Różnicowanie bowenoid papulosis



kłykciny kończyste



liszaj płaski



znamiona barwnikowe płaskie



mięczak zakaźny



choroba Bowena

Badanie kliniczne
Test przy pomocy kwasu
octowego
Badanie cytologiczne
Badanie histologiczne
Badanie genetyczne.



Zakażenie wirusem HPV błon

śluzowych może przebiegać w

postaci utajonej, subklinicznej

i klinicznej. Manifestacją

kliniczną zakażenia są

widoczne gołym okiem

brodawki, natomiast infekcja

latentna jest możliwa do

wykrycia jedynie po

wykonaniu testu na obecność

DNA HPV. Subkliniczne

zakażenie HPV można

zdiagnozować na podstawie

badania kolposkopowego i

cytologicznego.



Większość infekcji HPV ma

postać utajoną.

W komórkach- swoiste wtręty wirusowe, od

których obecności komórki te nazwano
koilocytami.

Koilocyt to wieloboczna komórka o wyraźnych

granicach, z przejaśnieniem wokół jądra.
Często zawiera 2 lub więcej jąder. Mogą one
występować w skupiskach w
powierzchniowych warstwach nabłonka
paraepidermalnego szyjki.

HYBRYDYZACJA DNA IN SITU

REPLIKACJA WIRUSA HPV-6

HYBRYDYZACJA DNA IN SITU

REPLIKACJA WIRUSA HPV-42

Wykrywanie DNA wirusa za pomocą PCR
Testy:Hybride Capture 2 ;Amplicor HPV - większa
czułość i swoistość.
Zdecydowaną zaletą Amplicor HPV jest

oznaczanie tzw. koktajlu wirusów onkogennych.

Jednokrotne przeprowadzenie testu umożliwia

wykrycie nie tylko zakażenia HPV 16 i 18, ale w

sumie 1 lub kilku z 13 najbardziej onkogennych

typów wirusa. Za pomocą Amplicor HPV można

oznaczyć typ HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45,

51,52, 56, 58, 59, 68.



Środki cytotoksyczne



Immunoterapia



Leczenie chirurgiczne



Podofilina



Podofilotoksyna



Kwas trójchlorooctowy



5-Fluorouracyl



Interferony

- techniki (żel, doogniskowe, parenteralne)
- powikłania (gorączka, objawy
grypopodobne)
- wyniki (60%)



Imiquimod

- 77% kobiet i 40% mężczyzn



Szczepionki



Krioterapia



Elektrokauteryzacja



Laser



Wycięcie chirurgiczne

Opryszczkę narządów płciowych wywołuje wirus

opryszczki zwykłej (HSV) typu 2, rzadko typu 1.
Pierwotne zakażenie może być bezobjawowe lub

manifestuje się wysiewem drobnych pęcherzyków na

rumieniowej podstawie, najczęściej w obrębie

narządów płciowych i odbytu. Choroba ma charakter

nawracający z okresami utajenia różnej długości.
Opryszczka u ciężarnych może być przyczyną

wewnątrzmacicznego

zakażenia

płodu

lub

okołoporodowego zakażenia noworodka.

.

Wirusy Herpes należą do rodziny Herpesviridae, podrodziny

Alphaherpesvirinae, Herpesviridae. Mają kształt sferyczny, dużą
średnicę (150–200 nm) i zbudowane są z 4 warstw strukturalnych.
Wewnętrzny rdzeń (o średnicy 100 nm), składający się z linijnego DNA,
okrywa kapsyd o budowie ikozahedralnej, składający się ze 162
kapsomerów. Między kapsydem a osłonką leży warstwa białek
tegumentowych, wnikająca między kapsomery.

Zewnętrzną część wirusa tworzy otoczka lipidowa z glikoproteinami, które

przenikają przez zewnętrzną warstwę osłonki, tworząc wypustki. Mają
one kluczowe znaczenie w wiązaniu z receptorem komórkowym
(glikoproteiny, tj. gB, gD, gH i gL) oraz stanowią antygeny wiążące
swoiste przeciwciała neutralizujące wirusa.

Genom wirusa opryszczki zwykłej stanowi jedna cząsteczka liniowego, 2-

niciowego DNA (dsDNA), a powstanie infekcyjnych cząstek potomnych
wywołuje efekt cytopatyczny i śmierć komórki.

2 typy wirusów opryszczki zwykłej
– Herpes simplex typu 1. (Herpes simplex virus 1 – HSV-1 lub Human

herpes virus 1 – HHV-1)

- typu 2. (HSV-2 lub HHV-2)
Oba mają wspólną w ok. 50% sekwencję nukleotydów, a różnice dotyczą

głównie cech epidemiologicznych. Wspólną i znamienną właściwością
herpeswirusów jest zdolność do przechodzenia w fazę latencji i
możliwość przetrwania w organizmie gospodarza przez całe jego życie

Wirus

Choroby

Ponadto

u osób z obniżoną

odpornością

Alfa –

herpe

svirid

ae

Wirus opryszczki

zwykłej typ 1

(HSV-1)

Gingivostomatitis
Herpes labialis
Dermatitis,

Pharyngitis,

Encephalitis
Rzadko: Proctitis, Herpes

progenitalis, Urethritis,

Cervicitis.

Esophagitis
Pneumonitis

Hepatitis

Wirus opryszczki

zwykłej typ 2
(HSV-2)

Herpes progenitalis

Urethritis, Cervicitis,

Proctitis, Herpes

neonatorum.
Rzadko: Pharyngitis,

Dermatitis,

Meningoencephalitis,
Gingivostomatitis

Zakażenia

rozsiane

Wirus ospy

wietrznej i

półpaśca (VZV)

Varicella
Zoster

Zakażenia
Rozsiane

Czynniki powodujące nawroty



Ogólne:



Miesiączka, zmęczenie, stres, silne
oziębienie, choroby bakteryjne lub
wirusowe, stosowanie leków
immunosupresyjnych lub cytostatyków,
choroby nowotworowe.



Miejscowe:



Urazy skóry, podrażnienie środkami
chemicznymi, intensywne nasłonecznienie,
naświetlanie promieniami ultrafioletowymi,
epilacja, dermabrazja, miejscowa aplikacja
retinoidów lub prostaglandyn.

U kobiet opryszczka narządów płciowych
wywołuje zmiany zlokalizowane
najczęściej na wargach sromowych, w
pochwie (vulvovaginitis) i na szyjce
macicy (cervicitis herpetica). Obserwuje
się je u ok. 80% kobiet w czasie
pierwotnego zakażenia.
Bolesność tych zmian jest znaczna,
szczególnie w czasie pierwszego wysiewu.

kobiety

U mężczyzn zmiany spowodowane

wirusem opryszczki obserwuje się

najczęściej na napletku, żołędzi i skórze

prącia. Poza tym mogą być w ujściu cewki

moczowej, powodując zapalenie cewki

moczowej z towarzyszącym wyciekiem

(śluzowym lub wodnistym) i objawami

dysurii (silne szczypanie i bolesność

podczas oddawania moczu). Nierzadkim

powikłaniem jest stulejka.

mężczyźni



Zarówno u kobiet jak i u mężczyzn obserwuje

się zmiany opryszczkowe na skórze pośladków

oraz

w okolicy odbytu (częściej u homoseksualistów).



Nawroty występują po różnie długo trwającym

okresie bezobjawowym, są przeważnie w tych

samych miejscach. Są częstsze w zakażeniach

wywołanych przez HSV- 2 niż HSV-1,są mniej

bolesne i mniej rozległe.

Choroba ta stwarza wielkie niebezpieczeństwo dla

płodu. Mogą być:



zakażenia wewnątrzmaciczne (w pierwszych

dwóch trymestrach ciąży grożą poronieniem lub

nieprawidłowym rozwojem płodu). W trzecim

trymestrze może być przyczyną przedwczesnych

lub niewczesnych porodów.



największym zagrożeniem dla płodu są zakażenia

pierwotne, do których dochodzi w okresie akcji

porodowej. Noworodek przechodząc przez kanał

rodny styka się z wydzieliną zmian zawierających

wirusy opryszczki.



Następstwa zakażenia okołoporodowe

mogą być ograniczone:zmiany na skórze,

keratitis dendritica,stomatitis herpetica lub

meningoencephalitis.



rozsiane będące następstwem wiremii.



narządami najczęściej zaatakowanymi są

OUN,wątroba, płuca i szpik kostny.



zmiany na skórze obserwuje się u 50-70%

zakażonych noworodków.



należy rozważyć cięcie cesarskie u kobiet

z objawami opryszczki na narządach

płciowych.

ROZPOZNANIE



Rozpoznanie ustala się na podstawie:



zmian pęcherzykowych



miejscowej przeczulicy,bólu



powiększenia węzłów chłonnych



umiejscowienia w okolicy narządów
płciowych



skłonności do nawrotów



stwierdzenia jednego z wirusów opryszczki

w wydzielinie ze zmian.



Kiła I okresu



Wrzód miękki



Ziarnica weneryczna pachwin



Świerzb



Półpasiec



Zapalenie żołędzi



Kandydoza



izolacja wirusa z materiału klinicznego przez hodowlę – do niedawna złoty standard
diagnostyczny; (określenie wrażliwości szczepu)

Izolację wirusa przeprowadza się, zakażając badanym materiałem zarodki kurze, myszy

(domózgowo), hodowle komórkowe (diploidalne ludzkie fibroblasty – WI-38,MRC-5,
komórki nerki noworodka chomika BHK-21, komórki nowotworu nabłonkowego szyjki
macicyHeLa); po upływie 1–3 dni pojawiają się charakterystycznezmiany
cytopatyczne, tj. wtręty i komórki olbrzymiewielojądrowe (syncytia);



badanie mikroskopowe rozmazów komórkowych barwionych hematoksyliną-eozyną
lub metodą Giemzy (test Tzancka) na obecność komórek olbrzymich wielojądrzastych;



badanie immunofluorescencyjne z użyciem przeciwciał monoklonalnych dla HSV;



badania serologiczne stosowane w badaniach epidemiologicznych;



wykazanie wirionów badaniem mikroskopii elektronowej (wynik w ciągu kilku godz.);



metoda PCR (ang. polimerase chain reaction) mająca na celu wykrycie swoistych
sekwencji kwasów nukleinowych; szczególne znaczenie w potwierdzeniu etiologii
meningitis herpetica, encephalitis herpetica i herpes neonatalis

Istniejące czynne zakażenie wirusowe zostaje potwierdzone, gdy

stwierdza się antygen lub swoiste przeciwciała w klasie IgM albo
występuje serokonwersja dla przeciwciał IgG i 4-krotny wzrost w
kolejnym badaniu (badane pary surowic w odstępach 10–14 dni).

Do wykrywania obecności przeciwciał dla HSV w surowicy stosuje się

odczyn wiązania dopełniacza (CF), zahamowania hemaglutynacji (HI),
test neutralizacji (NT), immunofluorescencji pośredniej (IIF) oraz
metody immunoenzymatyczne (EIA).

Metodą CF i NT wykrywa się przeciwciała w zakażeniach pierwotnych

między 4. a 21. dniem od zakażenia. Metody EIA wykorzystuje się
również do badania obecności w materiale antygenów wirusowych



A. W zakażeniu pierwotnym:



Acyklowir doustnie 200mg 5x dz-5 dni



Famcyklowir doustnie 200mg 3xdz 5 dni



Walacyklowir doustnie 500mg 2xdz 5 dni



Wg CDC w USA leki te zaleca się podawać
przez 7-10 dni; w ciężkich przypadkach

acyklowir dożylnie w dawce 5-10 mg/kg m.c

co 8 godzin

przez 5-7 dni.

Efekt leczniczy najskuteczniejszy jeśli

leczenie rozpocznie się przed upływem 72

godzin od wystąpienia zmian.



5% acyklowir (Virolex)



5% pencyklowir



Viosept



Pasta cynkowa



Mięczak zakaźny wywołuje wirus z grupy
ospy (Poxviridae),nazwany molluscum
contagiosum virus .



Chorują najczęściej dzieci do 5 lat i osoby
dorosłe od 15- 29 lat ( u których mają cechy
choroby przenoszonej drogą płciową).



Mięczak zakaźny występuje u 20%
zakażonych HIV.



Okres wylęgania średnio wynosi 2-3 m-ce.



Rozpoznanie ustala się na podstawie :



Obecności twardych guzków,
półprzezroczystych



Pępkowatego zagłębienia



Kaszowatej wydzieliny



Umiejscowienia w okolicy narządów
płciowych



Badania hist-pat lub cytologicznego



Brodawki młodocianych



Brodawki płciowe (kłykciny)



Brodawki zwykłe



Kłykciny kiłowe



Prosaki



Syringoma



Keratoacanthoma



Basalioma



LECZENIE:

KRIOTERAPIA, ŁYŻECZKOWANIE,

WYCIĘCIE, ELEKTROKOAGULACJA.



RETIN A, 5% KWAS SALICYLOWY LUB

MLEKOWY W KOLODIONIE.



Zakażenia genitalnymi typami ludzkich wirusów brodawczaka (HPV)
mogą być przyczyną stanów przednowotworowych (neoplazji
śródnabłonkowej) i raków szyjki macicy, sromu, pochwy, odbytu i prącia
( głównie HPV 16 i 18) lub wywoływać brodawki płciowe (kłykciny
kończyste, głównie HPV 6 i 11).



Wyeliminowanie - okres utajenia – zmiany chorobowe



Szczepionka profilaktyczna zawierająca białka otoczki L1 czterech
wirusów: HPV16, 18, 6 i 11 została zarejestrowana w Polsce i od
20.11.2006 jest dostępna w aptekach pod nazwą handlową Silgard.



Cząstki wirusopodobne - indukują produkcję przeciwciał



Zalecane jest stosowanie szczepionki u dzieci 9-15 r. ż. oraz u kobiet 15
-26 letnich.



Szczepienia 0, 1, 6



Szczepionka może chronić kobiety zakażone jednym
typem wirusa przed zakażeniem pozostałymi jego
typami.



Szczepienie nie zmienia jednak przebiegu infekcji już
nabytej. Z tego powodu nie można tą szczepionką
leczyć już istniejących brodawek płciowych albo
rozwijającego się raka szyjki macicy.



Czterowalentna szczepionka spowodowała neutralizację
dwóch kolejnych typów wirusa HPV (31 i 45), których
antygeny nie są obecne w szczepionce. Wirusy typu 31
i 45 są ściśle spokrewnione z wirusami typu 16 i 18 i
również mogą być przyczyną raka szyjki macicy.