Postępy w ginekologii onkologicznej

Postępy w ginekologii onkologicznej

Bochnia 21- 22 październik 2005r

Bochnia 21- 22 październik 2005r.

Operacje profilaktyczne u

Operacje profilaktyczne u

nosicielek genu BRCA1

nosicielek genu BRCA1

Prof. Izabella Rzepka-Górska
Katedra i Klinika Ginekologii Operacyjnej i Onkologii
Ginekologicznej Dorosłych i Dziewcząt PAM w Szczecinie

Ryzyko rozwoju

Ryzyko rozwoju

raka jajowodu

raka jajowodu

Ryzyko rozwoju

Ryzyko rozwoju

raka otrzewnej

raka otrzewnej

Nosicielki mutacji genu

Nosicielki mutacji genu

BRCA1

BRCA1

Ryzyko rozwoju

Ryzyko rozwoju

raka piersi

raka piersi

50-80%

Ryzyko rozwoju

Ryzyko rozwoju

raka jajnika

raka jajnika

40%



ryzyko rozwoju raka jajnika

ryzyko rozwoju raka jajnika



ryzyko rozwoju raka jajowodu

ryzyko rozwoju raka jajowodu



ryzyko rozwoju raka otrzewnej

ryzyko rozwoju raka otrzewnej

Mutacja BRCA1 , BRCA2

Mutacja BRCA1 , BRCA2

Olivier R.I., Beurden M., Lubsen M.A., et al.: Clinical outcome of prophylactic
Oophorectomy BRCA1/BRCA2 mutation carriers and events during
follow-up. Br.J. Cancer 2004;

BRCA1

BRCA1

Mutacje BRCA1

Mutacje BRCA1

powszechne w Polsce

powszechne w Polsce

5382 ins C

5382 ins C

C61G

C61G

4153 delA

4153 delA

Górski B. Founder mutations in the BRCA1 gene in Polish families with breast
ovarian cancer. An.J.Hum.Genet.2000
Górski B. A high proportion of founder BRCA1 mutations in Polish breast cancer familial.
Int.J.Cancer 2004

Wzrost ryzyka raka piersi

Wzrost ryzyka raka piersi

Estrogeny i gestageny

Estrogeny i gestageny

Poziomy estrogenów

Poziomy estrogenów

Narodziny

Pokwitanie

Pokwitanie

60 70 lat

60 70 lat

Przypuszczalny mechanizm karcinogenezy raka sutka

Przypuszczalny mechanizm karcinogenezy raka sutka

związany z mutacją genów BRCA1 , BRCA2 i

związany z mutacją genów BRCA1 , BRCA2 i

estrogenami wg. Welsch P.L., King MC.

estrogenami wg. Welsch P.L., King MC.

Aromatyzacja w

Aromatyzacja w

tkance tłuszczowej

tkance tłuszczowej



większe stężenie leptyny

większe stężenie leptyny

u pacjentek z rakiem sutka

u pacjentek z rakiem sutka

( Tessitore (2000r

( Tessitore (2000r)



wzrost aktywności aromatazy

wzrost aktywności aromatazy

(Catalano (2003r.)

(Catalano (2003r.)

Otyłość

SHBG

Leptyna

E

2

wolny

Aktywny biologicznie

E

2

E

1

Proliferacja komórek
nowotworowych

Angiogeneza

+

+

+

+

+

+

+

+

LEPTYNA

Rzepka-Górska I., i in.: BRCA1 mutation, leptin and estrogen levels in breast
Cancer patients. Eur.J.Gyneacol. 2005

VEGF

Rzepka-Górska I. I in.: Vascular endothelial growth factor (VEGF) levels
And mutation of the BRCA1 gene in breast cancer patiens.
Breast Cancer Res.Treat. 2004

Estrogeny indukują karcynogenezę

Estrogeny indukują karcynogenezę



Proliferacja komórek

Proliferacja komórek

( promotor)

( promotor)



Efekt

Efekt

genotoksyczny( inicjacja)

genotoksyczny( inicjacja)

Evans MD, Dizdaroglu M, Cooke M.: Oxidative DNA damage and disease:
induction , repair and significance . Mutat.Res. 2004; 567: 1-61.
Hiraku Y., Yamashita N., Nishiguchi M.et al.: Catechol estrogens induce
oxidative DNA damage and estradiol enhances cell proliferation. Int.J.Cancer. 2001
Yue W., Santen RJ., Wang JP. Et al.: Genotoxic metabolites of estradiol in breast:
potential mechanism of estradiol induced carcinogenesis.
J. Steroid Biochem.Mol.Biol.2003

Katecholestrogeny

Katecholestrogeny

O

OH

OH

Genotoksyczne metabolity

Genotoksyczne metabolity

estrogenów

estrogenów

Estrogenozależność raka piersi

Estrogenozależność raka piersi

Profilaktyczne usunięcie

Profilaktyczne usunięcie

przydatków

przydatków

przed menopauzą

przed menopauzą

E

Rebbeck T.R., Levin AM., Eisen A., et al.: Breast cancer risk after
bilateral prophylactic oophorectomy in BRCA1 mutation carriers.
J. Natl.Cancer.Inst. 1999,1,91(17): 1442-1443. –
Rebbek TR

.

, Lynch HT., Neuhausen SL., Narod SA.et al.:

Prohylactic oophorectomy in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations.
N.Engl.J.Med. 2002

50% redukcja raka piersi

50% redukcja raka piersi

Olopade OI., Artioli G.: Efficacy of risk –reducing salpingoophorectomy
in women with BRCA1 and BRCA2 mutations. Breast J. 2004

53% redukcja raka piersi

53% redukcja raka piersi

Mastektomia obustronna

Mastektomia obustronna

-

zmniejsza ryzyko

zmniejsza ryzyko

raka piersi o 90%

raka piersi o 90%

Mastektomia

Mastektomia

obustronna +

obustronna +

gonadektomia -

gonadektomia -

zmniejsza ryzyko raka

zmniejsza ryzyko raka

piersi o 95 %

piersi o 95 %

Rebbeck T.R., Friel T., Lynch H.T et al.yg.: Bilateral prophylactic mastectomy
reduces breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers the PROSE
study group. J.Clin.Oncol. 2004

Rekonstrukcja piersi

Rekonstrukcja piersi

po mastektomii

po mastektomii



zespół dziedzicznego raka

pierś / jajnik
( hereditary breast/ovarian cancer HBOC)



zespół dziedzicznego raka jajnika

specyficznego narządowo
( hereditary ovarian cancer HOC)



Zespół nie polipowatego raka jelita grubego

( hereditary nonpolyposis colorectal cancer HNPCC)

Dziedziczny rak jajnika

Dziedziczny rak jajnika

Dziedziczny rak jajnika

Dziedziczny rak jajnika

Związany z

Związany z

mutacją genu

mutacją genu

BRCA1/BRCA2

BRCA1/BRCA2

Nie związany z

Nie związany z

mutacją genu

mutacją genu

BRCA1/BRCA2

BRCA1/BRCA2

Wiek

Wiek

49 – 52 lat

49 – 52 lat

51 – 60 lat

51 – 60 lat

Zaawansowani

Zaawansowani

e choroby

e choroby

III

III

II

II

Zróżnicowanie

Zróżnicowanie

morfologiczne

morfologiczne

G3

G3

G2

G2

Typ

Typ

nowotworu

nowotworu

surowiczy

surowiczy

Menkiszak J., Rzepka

-Górska I., Górski B. et al.: Attitudes toward preventive

oophorectomy among BRCA1 mutation carriers in Poland.
Eur. J.Gynecol.Oncol. 2004

13% ( 49/364)

13% ( 49/364)

kolejnych raków jajnika

kolejnych raków jajnika

Mutacja konstytucyjna genu BRCA1

Mutacja konstytucyjna genu BRCA1

27

1957

29

8

1940*/-/

1

D62

1936*/+/

Ov61

2

D42

3

D50

Br48

4

5

D51

1924

Ov50

6

D67

Br61

7

9

Pr67

10

1952

11

1957*/+/

12

13

1974

14

15

1978*/+/

16

1982

18

19

1949*/-/

20

1951

21

1959

22

1953*/-/

23

24

1950*/+/

25

26

D46

1952

Leu46

28

30

31

32

33

34

35

36

37

38

Lu55

39

40

41

D70

Col69

42

D60

43

44

45

46

1979

17

1989

Przykład rodowodu rodziny z zespołem dziedzicznego raka piersi i jajnika
(hereditary breast-ovarian cancer; HBOC), ze stwierdzoną mutacją
konstytucyjną genu BRCA1- 4153delA. Rodowód: K865/ECC-110019

1

D51

1951*/+/

Ov46

2

3

1931

4

1957

5

1958

6

1959

7

D42

1954

Br38

8

9

1980

10

1975

11

1979

12

13

14

15

1979

16

1980

17

1993

18

19

1975

20

1974

21

1985

22

23

24

25

1933

26

27
Br

28

1926

29

1932

30

D65

1927

Br61

31

D42

1928

Br

32

33

34

3

35

36

37

38

2

39

40

41

42

43

44

45

46

1960

47

1948

48

1950

49

50

51

52

53

54

Br

55

56

1969*/-/

Przykład rodowodu rodziny z zespołem dziedzicznego raka piersi i jajnika
(hereditary breast-ovarian cancer; HBOC), ze stwierdzoną mutacją
konstytucyjną genu BRCA1-5382insC. Rodowód: K-778/ECC-110209

1

1951* /-/

2

D70

1926

Pan69

3

1925

4

5

D84

1891

CSU

6

1901

7

D20

8

1931

9

10

D90

11

D50

12

13

1925

14

1927

15

D74

1927*/+/

0v71

16

17

1961

18

1959

19

1962*/+/

Ov41

20

D75

21

D65

1902

Ut63

22

D73

1919

Pul

27

28

29

1921

CSU78

30

D58

1939

Pan

31

32

Przykład rodowodu rodziny z zespołem raka jajnika specyficznego
narządowo (hereditary ovarian cancer; HOC), ze stwierdzoną mutacją
konstytucyjną genu BRCA1- 5382insC. Rodowód: K-978/ECC-11051

Terapia systemowa raka piersi

Terapia systemowa raka piersi

nie zmniejsza

nie zmniejsza

ryzyka raka jajnika

ryzyka raka jajnika

Metcalfe KA., Lynch HT., Ghadirian P., et al.: The risk of ovarian cancer
after breast cancer in BRCA1 and BRCA2 carriers. Gynecol Oncol. 2005,

BRCA1(+)

BRCA1(+)

Zaleca się profilaktyczne usunięcie przydatków

Zaleca się profilaktyczne usunięcie przydatków

Po profilaktycznym usunięciu przydatków

Po profilaktycznym usunięciu przydatków

5% rak otrzewnej

5% rak otrzewnej

Casey M.J., Bewtra C.: Peritoneal carcinoma in women with genetic
susceptibility: implications for Jewish populations. Fam.Cancer 2004

HTZ a wzrost występowania

HTZ a wzrost występowania

raka piersi

raka piersi

wg WHI 2002

wg WHI 2002

Garber JE., Hartman AR.: Prophylactic oophorectomy and hormone
replacement therapy: protection at what price? J.Clin.Oncol.2004

Armstrong K, Schwartz J.S., Randall T. eta al.: Hormone replacement therapy
and life expectancy after prophylactic oophorectomy in women with BRCA1/2
mutations : a decision analysis. J.Clin.Oncol.2004

Estrogeny - krótkotrwała terapia

Estrogeny - krótkotrwała terapia

–

–

zapobiega objawom kastracji

zapobiega objawom kastracji

Gestageny

Gestageny

Coukos G

., Rubin SC.: Prophylactic oophorectomu . Breast Pract. Res.

Clin. Obstet. Gynecol. 2002

Casey M.J

., Bewtra C.: Peritoneal carcinoma in women with genetic

susceptibility: implications for Jewish populations. Fam.Cancer 2004

Eisen A.

Rebbeck TR., Wood W. et al.: Prophylactic surgery in women

with
a hereditary predisposition to breast and ovarian cancer. J. Clin.Oncol.
2000

Kauff ND

. , Satagopan J., Robson ME.et al.: Risk reducing slapingo

-oophorectomy in women with BRCA1 or BRCA2 mutation
N.Endl.J.Med. 2002

Levine D.A

., Gemignani ML.: Prophylactic surgery in hereditary breast /

ovarian cancer syndrome. Oncology ( Huntingt) 2003

Menkiszak J

., Rzepka-Górska I., Górski B. et al.: Attitudes toward

preventive oophorectomy among BRCA1 mutation carriers in Poland.
Eur. J. Gynecol. Oncol. 2004,

Rebbeck T.R

., Levin AM., Eisen A., et al.: Breast cancer risk after

bilateral prophylactic oophorectomy in BRCA1 mutation carriers. J.
Natl.Cancer.Inst.1999

Rebbek TR

. , Lynch HT., Neuhausen SL., Narod SA.et al.: Prohylactic

oophorectomy in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations. N.Engl.J.Med.
2002

Rebbeck T.R.,

Friel T., Lynch H.T et al.yg.: Bilateral prophylactic

mastectomy reduces breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation
carriers the PROSE study group. J.Clin.Oncol. 2004

Swisher E.:

Prophylactic surgery and other strtategies for reducing the

risk of familial ovarian cancer. Curr.Terat. Options.Oncol. 2003

.

I

I

stnieje potrzeba spójnych ,

stnieje potrzeba spójnych ,

jednolitych ogólnopolskich działań

jednolitych ogólnopolskich działań

o charakterze profilaktycznym

o charakterze profilaktycznym

zabezpieczających nosicielki

zabezpieczających nosicielki

mutacji genu BRCA1 przed

mutacji genu BRCA1 przed

rozwojem raków piersi i jajnika

rozwojem raków piersi i jajnika