FARMACI

ANTITROMBOTICI

• Antiaggreganti
• Anticoagulanti
• Trombolitici

Farmaci per il controllo della fluidità ematica

Acido acetilsalicilico

(ASA)

Inattiva irreversibilmente la COX1
piastrinica per 7-10 giorni
Effetto cumulativo: 0.4/mg/Kg/day 

in 10 giorni inibizione completa dei
livelli serici di TXA2


L’acetilazione

della

COX1

piastrinica

avviene

nel

circolo

portale presistemico, non richiede
farmaco immodificato nel circolo
sistemico
 La selettività rispetto alla COX
endoteliale (



PGI2) è assicurata da

fattori

farmacocinetici

e

dalla

capacità

sintetica

delle

cellule

endoteliali
 0.2-0.4 mg/Kg/day ottimali come
antiaggeganti
 Tuttora il farmaco di riferimento
sperimentale

e

clinico

nella

valutazione della potenza degli
agenti antiaggreganti



tempo di

sanguinamento

DIPIRIDAMOLO



Vasodilatatore, antiaggregante

Inibitore delle fosfodiesterasi, con
la capacità di rilasciare PGI2 ed NO
dalle cellule endoteliali e di inibire
la

captazione

cellulare

di

adenosina  A2  cAMP
 Da solo non offere vantaggi
rispetto all’ASA
 In associazione con ASA offre
vantaggi rispetto a sola ASA in
patologie cerebrovascolari (ictus,
ischemie transitorie), ma non nella
prevenzione di IM o in patologie
trombotiche.
 In associazione con warfarina
nella

profilassi

delle

tromboembolie in pazienti con
protesi

valvolari

cardiache

(principale applicazione)
 Effetti avversi: cefalea, vampate

TICLOPIDINA

CLOPIDOGREL



Blocco dei recettori P2Y1 che

mediano attivazione piastrinica
 Efficacia pari ad ASA nella
prevenzione

secondaria

dopo

ictus


Forse

più

efficaci

nella

prevenzione primaria del paziente
a rischio ???
 Principali effetti avversi della
ticlopidina:

leucopenia,

trombocitopenia, pancitopenia 

controllo della crasi ematica nelle
prime 12 settimane di terapia
 Clopidogrel non sembra avere
effetti midollari

Analoghi stabili della

prostaciclina

ILOPROST

EPOPROSTENOLO


Più

stabili;

legano

preferenzialmente i recettori
piastrinici che non quelli
vasali
 Somministrati per infusione
IV lenta
 L’efficacia è limitata dal
rapido instaurarsi di tolleranza
(desensibilizzazione
recettoriale)
 Usi clinici: malattie vascolari
periferiche

occlusive,

angiopatia diabetica, malattia
di Reynaud.
 Pricipali effetti avversi:
cefalea

e

disturbi

gastrointestinali

Inibitiori del complesso

GPIIbIIIa



L’uso di anticorpi è associato

ad effetti collaterali legati alla
immunogenicità ed alla lunga
emivita;

inoltre

dissociano

molto

lentamente

dalle

piastrine,

inibendone

il

legame con il fibrinogeno in
modo

praticamente

irreversibile
 Attualmente usati in:
sindromi coronariche acute
 angina instabile ed IM
 angioplastica transluminale
percutanea, dove si sono
mostrati efficaci nel prevenire
restenosi e IM

ANTICOAGULANTI

Coagulazione

processo responsabile della
trasformazione del sangue
in un reticolo insolubile di
fibrina;

alla

base

della

formazione

del

tappo

emostatico e del TROMBO

TROMBINA



Interagisce con tutte le fasi

della formazione del trombo
 Scissione proteolitica del
fibrinogeno in fibrina
 Attivazione del fattore XIII e
stabilizzazione dei polimeri di
fibrina
 Feedeback positivo sui fattori
V e VIII
 Provoca danni endoteliali per
alterazione del citoscheletro
 aggegazione piastrinica
 Chemotattica per i monociti
 mitogenica per linfociti e
cellule della muscolatura liscia
vasale  danno aterosclerotico

EPARINA



Glicosamminoglicano con PM

15-30.000 Da
 Principalmente contenuta
nei granuli secretori delle
mast cellule
 Altri glicosamminoglicani
(eparan e dermatan-solfato)
presenti

a

livello

della

superficie cellulare e nella
matrice extracellulare
 In genere estratta dalla
mucosa intestinale di suino o
dal polmone bovino
 LMWH può essere ottenuta
mediante depolimerizzazione
chimica

o

enzimatica

dell’eparina

standard

(PM

1.000-10.000 Da)

EPARINA



Il

fattore

eparinico

(antitrombina III) inibisce la
trombina solo in presenza di
eparina.
 L’eparina funge da supporto
catalitico a cui si legano sia
l’antitrobina che la trombina;
in seguito la molecola di
eparina

si

libera

dal

complesso
 L’antitrombina appartiene
alla famiglia degli inibitori
proteasici chiamate serpine
(serina-proteasi-inibitori)
 L’antitrombina inibisce i
fattori

coagulativi

attivati

dalla via intrinseca e comune:
trombina, Xa, IXa, XIa, XIIa,
callicreina

EPARINA

Interferisce

con

la

funzione piastrinica con
aumento del tempo di
sanguinamento


Aumento

dei

livelli

ematici

di

LPL:

alla

sospensione si può avere
iperlipidemia di rimbalzo
 Lega FGF: mitogeno per
cellule

endoteliali

e

muscolari lisce  può

potenziare

lo

stimolo

all’accrescimento

EPARINA

FARMACOCINETICA
 Somministrata per IV o SC
 1U= quantità che impedisce
ad 1 ml di plasma citrato di
montone di coagulare per 1
ora dopo aggiunta di 0.2 ml di
CaCl2 all’1%
 Terapia a dose piena: 5.000
U in bolo seguite da 1200-
1600 U/ora
 La terapia è monitorata con
aPTT ogni 6 ore per le prime
24 ore


Viene

considerato

terapeutico un aumento del
tempo di coagulazione (50-80
sec) di 1.5-2,5 volte

EPARINA



A basso dosaggio può essere

impiegata nella profilassi delle
trombosi venose profonde e
delle

tromboembolie

nel

periodo postoperatorio
 5000 U per via SC ogni 8-12
ore
 La via sottocutanea può
essere usata anche in pazienti
tratatti a lungo termine in cui la
warfarina è controindicata

IRUDINA



Prototipo della antitrombine

dirette, prodotta dalle ghiandole
salivari di Hirudo medicinalis
 Vantaggi rispetto all’eparina:


Effetto

indipendente

da

antitrombina III
 Non è neutralizzata dal fattore
4 piastrinico
 basso PM  inibizione della

trombina

imbrigliata

negli

interstizi

del

trombo

in

formazione

Gli inibitori diretti della

trombina prevengono le

complicanze trombotiche

in pazienti ad alto rischio

Efficaci come l’eparina in:
 IM
 angina instabile
 prevenzione della trombosi
venosa

profonda

postoperatoria
 sindromi coronariche instabili

Derivati

dell’antitrombina III

Concentrati

di

ATIII

sembrano essere di una
certa utilità in pazienti con

deficienza ereditaria di ATIII

in

situazioni

quali

tromboembolie acute, parto,
profilassi postoperatoria.

Non esiste indicazione clinica
per l’uso di tali concentrati
in

pazienti

con

deficit

acquisiti di ATIII.

ANTICOAGULANTI

ORALI

Prototipo warfarina



I farmaci della classe differiscono in

potenza e durata d’azione
 Somministrazione per OS, IM, IV e
rettale  biodisponibilità 100%


Plasma

fetale

=

stessa

concentrazione del plasma materno
 Metabolizzata con inattivazione a
livello epatico; emivita circa 40 ore,
durata d’azione 2-5 giorni
 Dose abituale nell’adulto 5-10
mg/day per 1-4 giorni, seguita da 2-5
mg/day seguendo la variazione di PT.
Dosi terapeutiche diminuiscono la
produzione epatica di tutti i fattori
della

coagulazione

vitamina

K-

dipendenti del 30-50%

ANTICOAGULANTI ORALI

Principali effetti avversi



Emorragie:

particolarmente

pericolose

quelle

endocraniche,

pericardiche,

gastrointestinali,

endoperitoneali.
 Antidoto efficace: viatamina K1
(fitonadione)  l’effetto richiede

alcune ore
 Se necessario un effetto rapido:
trasfusione di plasma in modo da
raggiungere

rapidamente

una

concentrazione di fattori coagulativi
vitamina K-dipendenti
 Aborto, danni fetali  ipoplasia

nasale,

condrodisplasie

(1°

trimestre)

danni

al

SNC

(2°

trimestre)
 Emorragie fetali o neonatali con
morte si possono avere anche con
valori di PT terapeutici nella madre

Principali effetti avversi

 Sindrome delle dita viola:
emboli di colesterolo liberati da
placche ateromatose
 Dermatiti, febbre, nausea,
diarrea, crampi addominali
 Può complicare la necrosi
cutanea che spesso si associa
alla trombocitopenia da eparina
(usare un inibitore diretto della
trombina)

ANTICOAGULANTI ORALI

FIBRINOLISI E TROMBOLISI

• I trombolitici sono agenti in

grado

di

promuovere

la

conversione del plasminogeno

(precursore inattivo) in plasmina

(enzima proteolitico)

• Il sistema fibrinolitico è regolato

in modo da rimuovere i trombi di

fibrina indesiderati, ma non i

depositi fisiologici di fibrina

(ferite in riparazione)

• I

trombolitici

tendono

a

sciogliere sia i trombi patologici

che i depositi fisiologici di

fibrina  emorragie

tPA



Liberato dalle cellule endoteliali,

con

scarso

effetto

sul

plasminogeno circolante
 100 volte più attivo sul
plasminogeno legato alla fibrina
 In condizioni fisiologiche (5-10
ng/ml) la specificità per la fibrina
limita la formazione sistemica di
plasmina e l’induzione di uno stato
litico sistemico
 Emivita 5-10 min
 Trombosi coronarica: 10-15 mg IV
in bolo, seguiti da infusione lenta
di 50 mg nella prima ora, 20 mg
nelle ore successive
 Durante l’infusione terapeutica
la Cmax può superare i 300 ng/ml
 perdita della specificità per la

fibrina
 Più costoso di altri trombolitici

STREPTOCHINASI



Proteina con PM 47 KDa prodotta

dallo streptococco beta-emolitico
gruppo C
 Non ha attività enzimatica
intrinseca, ma legando molecole di
plasminogeno

ne

induce

l’autoattivazione proteolitica
 I regimi terapeutici prevedono
una

dose

di

carico

per

neutralizzare gli anticorpi anti-SK
 Pur non avendo specificità per la
fibrina,

ha

una

incidenza

di

emorragie inferiore rispetto al tPA
 Effetti avversi peculiari sono
costituiti da reazioni allergiche,
febbre, broncospasmo, anafilassi
(rara)

UROCHINASI



Serina proteasi isolata

da celule di rene umano in
coltura
 Ha lo stesso profilo
farmacologico di SK, ma
poco usata perché molto
più costosa

Trombolitici

Principali effetti avversi



Manifestazioni

emorragiche

derivanti da:
 Lisi della fibrina nelle sedi di
lesioni

vascolari

(trombi

fisiologici)
 Stato litico risultante dalla
formazione sistemica di plasmina
con fibrinogenolisi e distruzione
di altri fattori della coagulazione

 La valutazione della tossicità
reale

è

complicata

dal

monitoraggio invasivo e dalla
richiesta di eparinizzazione (che
contribuisce alla complicazione
emorragica) per la valutazione
della trombolisi
 Gli studi più recenti senza uso
di eparina hanno mostrato una
incidenza inferiore rispetto ai
precedenti

di

emorragie

importanti (endocraniche)
 La frequenza di emorragie è
inferiore

negli

schemi

di

trattamento per IM (infusione 1-
3 ore) che in quelli per embolia
polmonare o trombosi venosa
profonda

(12-72

ore)



necessarie ??

Trombolitici

Principali effetti avversi

Farmaci antitrombotici:

precauzioni d’uso

L’uso di questi farmaci,
soprattutto anticoagulanti
e trombolitici, comporta un
notevole

rischio

di

emorragie ed un rischio
significativo di morte  il

rapporto rischio/ beneficio
di un particolare regime
dipende

dalle

caratteristiche del singolo
paziente

e

può

non

concordare

con

quanto

consigliato

per

la

popolazione generale

Farmaci antitrombotici

Tromboembolia venosa

Trattamento

Obiettivo:

prevenzione

di

embolia polmonare

Eparina: 5000 U in bolo IV 

32.000 U in 24 ore, IV  17.000 U

ogni 12 ore SC, per 10 giorni

Spesso

in

associazione

con

warfarina per i primi 5 giorni

Attualmente si tende a sostituire
eparina con LMWH, dose fissa
SC, 1-2 volte al giorno, senza
monitoraggio ed aggiustamento
della dose

In

genere

usati

anche

i

trombolitici, anche se non c’è
nessun dato di riduzione della
mortalità

Farmaci antitrombotici

Tromboembolia venosa

Prevenzione

L’appropriatezza della profilassi
si basa sulla giusta valutazione
del:


Rischio

dato

dalla

tromboembolia

qualora

si

manifesti
 Rischio che accompagna
l’intervento preventivo
 Pazienti a basso rischio dopo
interventi chirurgici minori 

deambulazione precoce
 Pazienti a medio rischio
(interventi

di

chirurgia

generale  30 min in pazienti

con età  40 anni, o con IM,

scompenso …)  eparina a

basse dosi (5000 u SC ogni 12
ore)
 Pazienti ad alto rischio 

eparina, 5000 U SC ogni 8 ore

 Infarto miocardico

 In tutti i pazienti co IM acuto va
considerata

la

possibilità

di

effettuare

una

terapia

trombolitica con SK o tPA ( a
volte

in

associazione

con

eparina)



riduzione

della

mortalità, preservazione della
funzione cardiaca
 ASA migliora la sopravvivenza
sia da sola che con trombolitici,
l’ulteriore aggiunta di eparina
porta

vantaggio

solo

se

il

trombolitico è tPA


In

mancanza

di

terapia

trombolitica:

ASA

160-325

mg/day + eparina (7.500 U, SC,
ogni 12H)

ANTITROMBOTICI

ANTITROMBOTICI

Angina

 Angina stabile  mortalità

4%

 IM

5%

 Angina instabile  mortalità

10%

 IM 8-10%

 

ASA (325 mg/day)  50% il
rischio di IM e la mortalità
totale

 

Eparina a dose piena durante
la fase acuta

 

ANTITROMBOTICI

 

Interventi di bypass

 
ASA 325 mg/day
 

Angioplastica coronarica

 
Eparina a dose piena
 

Protesi valvolari cardiache

Rischio di embolia 2-6%
 
Warfarina
 
L’aggiunta di ASA (100 mg/day)
nei pazienti ad alto rischio
(fibrillazione

atriale

post-

operatoria,

coronaropatia,

anamnesi

di

tromboembolie)

comporta

una

diminuzione

dell’incidenza

di

embolie

sistemiche ed un aumento del
rischio emorragico

ANTITROMBOTICI

Vasculopatie cardiache e
cerebrali

 ASA dopo TIA o ictus minori

 325 mg/day

975-1300 mg/day

Non c’è consenso sulla dose

 Ticlopidina + efficace ma +
tossica

Prevenzione secondaria della
tromboembolia arteriosa

 
ASA ed antiaggreganti in
pazienti con IM, ictus, angina
instabile, TIA
 
ASA è favorita nel controllo
della mortalità totale e degli
eventi cardiovascolari
 
Mortalità totale  17%

Eventi vascolari non fatali
30%

 
Nessun farmaco è superiore a
basse dosi di ASA (75-300
mg/day)

ANTITROMBOTICI

ANTITROMBOTICI

Prevenzione primaria della
tromboembolia arteriosa

Studio su volontari sani con
ASA 325 mg/day
 
 45% IM

 72% infarto totale

 ictus emorragico
= mortalità totale
 
uso profilattico di ASA in
pazienti sani non è
consigliato