IMMUNOLOGIA

IMMUNOLOGIA

PRZESZCZEPÓW

PRZESZCZEPÓW

Jan Żeromski

Jan Żeromski

Katedra i Zakład Immunologii

Katedra i Zakład Immunologii

Klinicznej A.M. w Poznaniu

Klinicznej A.M. w Poznaniu

OMAWIANE ZAGADNIENIA

OMAWIANE ZAGADNIENIA

Podstawy immunogenetyki

Podstawy immunogenetyki

Antygeny zgodności tkankowej i ich

Antygeny zgodności tkankowej i ich

rola w transplantacjach

rola w transplantacjach

Rodzaje przeszczepów

Rodzaje przeszczepów

Mechanizmy i tempo odrzutu

Mechanizmy i tempo odrzutu

przeszczepu

przeszczepu

Zapobieganie odrzutowi

Zapobieganie odrzutowi

Reakcja przeszczepu p-ko

Reakcja przeszczepu p-ko

gospodarzowi (GvH)

gospodarzowi (GvH)

GŁÓWNY KOMPLEKS ZGODNOŚCI

GŁÓWNY KOMPLEKS ZGODNOŚCI

TKANKOWEJ (MHC)

TKANKOWEJ (MHC)

Znajduje się na krótkim ramieniu

Znajduje się na krótkim ramieniu

chromosomu 6

chromosomu 6

Obejmuje 3 regiony: klasę 1a (loci A,B,C),

Obejmuje 3 regiony: klasę 1a (loci A,B,C),

klasę Ib (loci E,F,G),klasę II (loci DR,DQ,DP)

klasę Ib (loci E,F,G),klasę II (loci DR,DQ,DP)

klasę III (loci genów kodujących C, TNF, HSP)

klasę III (loci genów kodujących C, TNF, HSP)

Geny klas Ia i II są wysoce polimorficzne w

Geny klas Ia i II są wysoce polimorficzne w

przeciwieństwie do genów klas 1b i III,

przeciwieństwie do genów klas 1b i III,

Polimorfizm oznacza obecność licznych alleli,

Polimorfizm oznacza obecność licznych alleli,

tzn. genów kodujących różne antygeny MHC,

tzn. genów kodujących różne antygeny MHC,

znajdujących się w tym samym locus

znajdujących się w tym samym locus

ANTYGENY GŁÓWNEGO KOMPLEKSU

ANTYGENY GŁÓWNEGO KOMPLEKSU

ZGODNOŚCI TKANKOWEJ (MHC)

ZGODNOŚCI TKANKOWEJ (MHC)

Są to antygeny powierzchniowe, obecne na

Są to antygeny powierzchniowe, obecne na

wszystkich komórkach (klasa 1a) i na

wszystkich komórkach (klasa 1a) i na

komórkach układu immunologicznego (kom.

komórkach układu immunologicznego (kom.

prezentujące antygen-APC, limfocyty B,

prezentujące antygen-APC, limfocyty B,

aktywowane limfocytyT, monocyty/makrofagi)

aktywowane limfocytyT, monocyty/makrofagi)

(klasa II)

(klasa II)

Są celem w reakcji odrzutu

Są celem w reakcji odrzutu

Są dziedziczone od obu rodziców w haplotypach

Są dziedziczone od obu rodziców w haplotypach

Ich ekspresja na komórkach jest ko-dominująca

Ich ekspresja na komórkach jest ko-dominująca

ANTYGENY MAŁEGO KOMPLEKSU

ANTYGENY MAŁEGO KOMPLEKSU

ZGODNOŚCI TKANKOWEJ

ZGODNOŚCI TKANKOWEJ

Są to substancje grupowe krwi, antygeny

Są to substancje grupowe krwi, antygeny

tkankowe i narządowe, stałe składowe

tkankowe i narządowe, stałe składowe

komórek i inne (np. antygen Y mężczyzn)

komórek i inne (np. antygen Y mężczyzn)

Również uczestniczą w reakcji odrzutu ale

Również uczestniczą w reakcji odrzutu ale

w mniejszym stopniu

w mniejszym stopniu

Brak zgodności wielu małych antygenów

Brak zgodności wielu małych antygenów

może prowadzić do odrzutu, nawet gdy

może prowadzić do odrzutu, nawet gdy

istnieje pełna zgodność w obrębie

istnieje pełna zgodność w obrębie

antygenów MHC między dawcą i biorcą

antygenów MHC między dawcą i biorcą

RODZAJE PRZESZCZEPÓW

RODZAJE PRZESZCZEPÓW

Autologiczny

Autologiczny

(autograft) - u tego samego

(autograft) - u tego samego

osobnika: z jednego miejsca na drugie

osobnika: z jednego miejsca na drugie

Izogeniczny

Izogeniczny

(izograft) – w obrębie bliźniąt

(izograft) – w obrębie bliźniąt

jednojajowych

jednojajowych

Allogeniczny

Allogeniczny

(allograft lub homograft) –

(allograft lub homograft) –

między różnymi osobnikami tego samego

między różnymi osobnikami tego samego

gatunku

gatunku

Ksenogeniczny

Ksenogeniczny

(ksenograft) – między

(ksenograft) – między

osobnikami różnych gatunków

osobnikami różnych gatunków

PRZESZCZEP ALLOGENICZNY-

PRZESZCZEP ALLOGENICZNY-

PREZENTACJA BEZPOŚREDNIA

PREZENTACJA BEZPOŚREDNIA

ANTYGENU

ANTYGENU

Czynne antygeny – molekuły układu MHC

Czynne antygeny – molekuły układu MHC

Liczba klonów limfocytów T

Liczba klonów limfocytów T

odpowiadających na obce cząsteczki MHC

odpowiadających na obce cząsteczki MHC

jest 100 x większa niż na inne Ag białkowe

jest 100 x większa niż na inne Ag białkowe

Przyczyna – tylko kombinacje MHC-peptyd

Przyczyna – tylko kombinacje MHC-peptyd

są rozpoznawane przez kom. T a mnogość

są rozpoznawane przez kom. T a mnogość

peptydów rzutuje na liczbę pobudzonych

peptydów rzutuje na liczbę pobudzonych

klonów kom. T („puste” MHC nie są

klonów kom. T („puste” MHC nie są

rozpoznawane)

rozpoznawane)

Prezentacja bezpośrednia – przez APC

Prezentacja bezpośrednia – przez APC

dawcy obecne w przeszczepie

dawcy obecne w przeszczepie

PRZESZCZEP ALLOGENICZNY –

PRZESZCZEP ALLOGENICZNY –

PREZENTACJA POŚREDNIA

PREZENTACJA POŚREDNIA

ANTYGENU

ANTYGENU

Prezentacja pośrednia – przez APC biorcy

Prezentacja pośrednia – przez APC biorcy

APC biorcy mogą wnikać do przeszczepu lub

APC biorcy mogą wnikać do przeszczepu lub

prezentować alloantygeny uzyskane na

prezentować alloantygeny uzyskane na

drodze krwi

drodze krwi

Jest częstsza niż bezpośrednia, zwłaszcza

Jest częstsza niż bezpośrednia, zwłaszcza

gdy w przeszczepie nie ma kom. APC dawcy

gdy w przeszczepie nie ma kom. APC dawcy

lub gdy brak jest w nim antygenów MHC

lub gdy brak jest w nim antygenów MHC

klasy II

klasy II

Uważa się, że u człowieka prezentacja

Uważa się, że u człowieka prezentacja

pośrednia warunkuje odrzut przewlekły

pośrednia warunkuje odrzut przewlekły

MECHANIZMY ODRZUTU

MECHANIZMY ODRZUTU

Zależą od stopnia niezgodności genetycznej

Zależą od stopnia niezgodności genetycznej

między dawcą i biorcą

między dawcą i biorcą

Kluczową rolę odgrywają limfocyty T

Kluczową rolę odgrywają limfocyty T

Pod względem molekularnym reakcja

Pod względem molekularnym reakcja

odrzutu jest wynikiem interakcji receptora

odrzutu jest wynikiem interakcji receptora

dla antygenu (TCR) i MHC

dla antygenu (TCR) i MHC

Molekuły MHC przeszczepu i gospodarza

Molekuły MHC przeszczepu i gospodarza

prezentują różne peptydy, co indukuje

prezentują różne peptydy, co indukuje

odpowiedź immunologiczną

odpowiedź immunologiczną

Limfocyty T mogą rozpoznawać i reagować

Limfocyty T mogą rozpoznawać i reagować

bezpośrednio z obcymi molekułami MHC

bezpośrednio z obcymi molekułami MHC

SZYBKOŚĆ ODRZUTU

SZYBKOŚĆ ODRZUTU

PRZESZCZEPU

PRZESZCZEPU

Odrzut nadostry

Odrzut nadostry

–

–

przeciwciała przeciw

przeciwciała przeciw

antygenom HLA i subst.grupowym ABO

antygenom HLA i subst.grupowym ABO

krwi (godziny-dni)

krwi (godziny-dni)

Odrzut ostry – limfocyty T (dni-tygodnie)

Odrzut ostry – limfocyty T (dni-tygodnie)

Odrzut przewlekły – różne czynniki jak:

Odrzut przewlekły – różne czynniki jak:

kompleksy immunologiczne, zarastanie

kompleksy immunologiczne, zarastanie

naczyń, włóknienie (miesiące-lata)

naczyń, włóknienie (miesiące-lata)

SPOSOBY DZIAŁANIA PRZECIWCIAŁ

SPOSOBY DZIAŁANIA PRZECIWCIAŁ

W REAKCJI ODRZUTU

W REAKCJI ODRZUTU

PRZESZCZEPU

PRZESZCZEPU

Przez uszkodzenie śródbłonków

Przez uszkodzenie śródbłonków

naczyniowych w wyniku aktywacji

naczyniowych w wyniku aktywacji

dopełniacza (C)

dopełniacza (C)

Przez indukcję reakcji ADCC

Przez indukcję reakcji ADCC

Przez nasilenie odczynu zapalnego

Przez nasilenie odczynu zapalnego

wskutek uwolnienia składowych C (C3a i

wskutek uwolnienia składowych C (C3a i

C5a – anafilatoksyny)

C5a – anafilatoksyny)

Przez aktywację układu krzepnięcia

Przez aktywację układu krzepnięcia

CZYNNIKI WARUNKUJĄCE LOSY

CZYNNIKI WARUNKUJĄCE LOSY

PRZESZCZEPU

PRZESZCZEPU

Stopień niezgodności antygenowej

Stopień niezgodności antygenowej

dawcy i biorcy

dawcy i biorcy

Nasilenie odpowiedzi

Nasilenie odpowiedzi

immunologicznej biorcy przeciw

immunologicznej biorcy przeciw

przeszczepowi

przeszczepowi

Stan biologiczny przeszczepu

Stan biologiczny przeszczepu

Terapia immunosupresyjna

Terapia immunosupresyjna

Choroba podstawowa biorcy

Choroba podstawowa biorcy

ODRZUT PRZEWLEKŁY JEST

ODRZUT PRZEWLEKŁY JEST

CZĘSTSZY KIEDY:

CZĘSTSZY KIEDY:

Pacjent miał uprzednio epizody

Pacjent miał uprzednio epizody

ostrego odrzutu

ostrego odrzutu

Liczba zgodnych antygenów HLA jest

Liczba zgodnych antygenów HLA jest

niska

niska

Pacjent otrzymał za małą dawkę

Pacjent otrzymał za małą dawkę

immunosupresji

immunosupresji

Biorca ma nadciśnienie

Biorca ma nadciśnienie

Biorca pali dużo papierosów i/lub ma

Biorca pali dużo papierosów i/lub ma

hiperlipidemię

hiperlipidemię

Czas przechowywania przeszczepu był

Czas przechowywania przeszczepu był

zbyt długi

zbyt długi

Istnieje zakażenie wirusem

Istnieje zakażenie wirusem

cytomegalii

cytomegalii

REAKCJA PRZESZCZEPU PRZECIW

REAKCJA PRZESZCZEPU PRZECIW

GOSPODARZOWI (GRAFT VS. HOST –

GOSPODARZOWI (GRAFT VS. HOST –

GVH)

GVH)

Jest powikłaniem przeszczepów szpiku

Jest powikłaniem przeszczepów szpiku

Jest spowodowana obecnością

Jest spowodowana obecnością

alloreaktywnych limfocytów T w grafcie

alloreaktywnych limfocytów T w grafcie

Można jej uniknąć przez staranny dobór

Można jej uniknąć przez staranny dobór

dawcy, usunięcie dojrzałych limfocytów

dawcy, usunięcie dojrzałych limfocytów

T z przeszczepu i immunosupresję

T z przeszczepu i immunosupresję

Manifestuje się przez znaczny wzrost

Manifestuje się przez znaczny wzrost

różnych cytokin w surowicy pacjenta

różnych cytokin w surowicy pacjenta

(IFN-

(IFN-





, TNF, IL-1, IL-2, IL-4)

, TNF, IL-1, IL-2, IL-4)

PERSPEKTYWY PRZESZCZEPÓW

PERSPEKTYWY PRZESZCZEPÓW

KSENOGENICZNYCH

KSENOGENICZNYCH

Główne zalety to dostępność narządów

Główne zalety to dostępność narządów

Małpy są pozornie najlepszymi dawcami

Małpy są pozornie najlepszymi dawcami

dla człowieka ale istnieje ryzyko

dla człowieka ale istnieje ryzyko

transferu retrowirusów w przeszczepie

transferu retrowirusów w przeszczepie

Świnie są obecnie przedmiotem

Świnie są obecnie przedmiotem

intensywnych badań ze względu na

intensywnych badań ze względu na

podobną wielkość narządów i

podobną wielkość narządów i

erytrocytów

erytrocytów

Główny problem to obecność u

Główny problem to obecność u

człowieka przeciwciał naturalnych p-ko

człowieka przeciwciał naturalnych p-ko

antygenom zwierzęcym powodujących

antygenom zwierzęcym powodujących

odrzucanie nadostre

odrzucanie nadostre

PŁÓD W MACICY MATKI TO

PŁÓD W MACICY MATKI TO

PRZESZCZEP ALLOGENICZNY

PRZESZCZEP ALLOGENICZNY

Przyczyna – obce antygeny MHC ojca

Przyczyna – obce antygeny MHC ojca

Brak odrzutu: a) brak antygenów MHC klasy

Brak odrzutu: a) brak antygenów MHC klasy

I i II na komórkach trofoblastu,

I i II na komórkach trofoblastu,

2)immunosupresja hormonalna, 3)bariery

2)immunosupresja hormonalna, 3)bariery

fizyczne

fizyczne

Duże różnice genetyczne między matką a

Duże różnice genetyczne między matką a

płodem są korzystne dla płodu (większa

płodem są korzystne dla płodu (większa

liczba alleli MHC to lepsza obrona przed

liczba alleli MHC to lepsza obrona przed

drobnoustrojami – większe możliwości ich

drobnoustrojami – większe możliwości ich

rozpoznawania przez układ odpornościowy)

rozpoznawania przez układ odpornościowy)

Dziękuję za uwagę

Dziękuję za uwagę