Powiązanie przemiany

węglowodanowej z przemianą

tłuszczową w normie i patologii

.

Dr Ewa Cieślar-Marczak

Katedra i Zakład Biochemii

Lekarskiej

Rys. Schemat katabolizmu węglowodanów, białek i tłuszczów pokarmowych.

Szlaki katabolityczne tych związków prowadzą do wytworzenia acetylo-CoA, który

następnie jest utleniany w cyklu kwasu cytrynowego. Końcowym efektem tych

przemian jest wytworzenie ATP w procesie fosforylacji oksydacyjnej.

Integracja metabolizmu węglowodanów tłuszczów i białek na poziomie tkanki

i narządu poprzez krążącą krew.

Aminokwasy

( powstające w procesie trawienia białek

pokarmowych) i

glukoza

(w wyniku trawienia węglowodanów) są

wchłaniane z jelita do krwi żyły wrotnej wątroby.

Podstawową funkcją metaboliczną wątroby jest
regulowanie stężenia większości metabolitów we
krwi – głównie glukozy i aminokwasów

W przypadku glukozy odbywa się to przez wychwytywanie nadmiaru glukozy i
przekształcenie jej w glikogen (glikogenogeneza) lub w tłuszcz (lipogeneza).

Między posiłkami w celu uzupełnienia stężenia glukozy we krwi, wątroba
uwalnia ją ze zmagazynowanego glikogenu (glikogenoliza) lub wraz z nerką
przekształca metabolity niecukrowe: mleczan, glicerol i aminokwasy w glukozę
(glukoneogeneza)

Glukoza

musi być dostarczana, jako źródło energii głównie

dla układu nerwowego i erytrocytów (Poniżej krytycznego
stężenia glukozy we krwi następuje zaburzenie czynności
mózgu, w przypadku ciężkiej hipoglikemii może wystąpić
śpiączka i zgon)

Glukoza w tkance tłuszczowej stanowi

źródło 3-fosfoglicerolu → acylogliceroli

Glukoza odgrywa rolę w utrzymaniu odpowiedniego
stężenia związków pośrednich cyklu Krebsa w wielu
tkankach

Pomimo pokrycia energetycznego organizmu przez
tłuszcze, zawsze istnieje podstawowe zapotrzebowanie
na glukozę

Glukoza jest jedynym źródłem energii dla mięśni szkieletowych w

warunkach beztlenowych

Glukoza powstaje z niektórych aminokwasów, propionianu i glicerolu, a ten po

hydrolizie acylogliceroli tkanki tłuszczowej. Przetwarzany jest w glukozę drogą

glukoneogenezy w wątrobie i w nerkach.

* Zwiększenie metabolizmu

glukozy zmniejsza uwalnianie

wolnych kwasów tłuszczowych

* Gdy zużycie glukozy przez tkankę

tłuszczową ulega zwiększeniu, zmniejsza

się wypływ z niej wolnych kwasów

tłuszczowych

* Gdy zużycie glukozy jest duże to

większość pobranej glukozy jest utleniana

do CO

2

i przekształcana

w kwasy

tłuszczowe

* Gdy zużycie glukozy zmniejsza się to : - większość jej

jest przekształcana w 3-fosfoglicerol wykorzystany do

estryfikacji z acylo-CoA, proces ten pomaga

zminimalizować wpływ wolnych kwasów tłuszczowych z

tkanki tłuszczowej

Glukoza w tkance tłuszczowej może wchodzić w wiele szlaków
metabolicznych: - Utleniana do CO

2

przez cykl Krebsa,

- Utleniana w szlaku
pentozofosforanowym, -
Przekształcana w długołańcuchowe kwasy tłuszczowe,
- Wytwarzanie acyloglicerolu poprzez 3-fosfoglicero

l

,

Rys. Ogólny schemat metabolizmu węglowodanów i jego główne produkty

końcowe, na czerwono pokazane połączenie metabolizmu węglowodanów z

metabolizmem tłuszczów

Insulina

– hormon peptydowy o działaniu

ogólnoustrojowym Odgrywa zasadniczą rolę w

regulowaniu stężenia glukozy we krwi.

Wytwarzana jest przez komórki β wysp

Langerhansa w trzustce.

Hormony regulujące przemianę
węglowodanów

Insulina krystaliczna

Wraz ze wzrostem poziomu insuliny we krwi następuje przyspieszenie transportu
glukozy do wnętrza komórek. Ale co ciekawe, insulina nasila transport tego cukru
przede wszystkim w mięśniach nie pracujących i w tkance tłuszczowej, bowiem w
przypadku wytężonej pracy mięśniowej glukoza ma zdolność wnikania do przestrzeni
wewnątrzkomórkowych praktycznie bez obecności insuliny.

Insulina w znaczący sposób oddziałuje na gospodarkę węglowodanowa także
wewnątrz samych komórek. Hormon ten między innymi wzmaga aktywność
enzymów odpowiedzialnych za proces spalania glukozy, w efekcie czego aż 50%
wchłoniętego cukru przekształcane jest w energię. Jednocześnie insulina powoduje
wzrost aktywności enzymu - syntazy glikogenowej, w konsekwencji czego dochodzi
do nasilonej zamiany glukozy w glikogen mięśniowy i wątrobowy.

Insulina pobudza lipogenezę w tkance tłuszczowej dostarczając:

1. Acetylo CoA i NADPH niezbędnych do syntezy kwasów tłuszcowych,

2. Wpływa na aktywnośc karboksylazy Acetylo CoA ,

3. Dostarcza glicerolu niezbędnego do syntezy trójglicerydów.

W niedoborze insuliny aktywność tych enzymów jest obniżona, przez co spada

nasilenie lipogenezy

Inną przyczyną obniżonej lipogenezy, przy niedoborze insuliny są WKT

uwalniane w dużych ilościach przez kilka hormonów normalnie blokowanych

przez insulinę

Wzrost stężenia WKT jest przyczyną hamowania ich własnej syntezy na

zasadzie sprzężenia zwrotnego (poprzez hamowanie karboksylazy acetylo CoA)

Insulina wpływa na powstawanie VLDL i LDL. U chorych z niekontrolowaną cukrzycą

wzrasta stężenie tych frakcji, a w związku z tym wzrasta stężenie cholesterolu. Jest to

przyczyną przyspieszonego rozwoju miażdżycy u chorych na cukrzycę.

Rys. Patofizjologia niedoboru insuliny.

Rolę i znaczenie insuliny w przemianie węglowodanowej, tłuszczowej i

białkowej można najlepiej ocenić w stanach jej niedoboru u człowieka

Hormon ten ma znaczenie w gospodarce węglowodanowej
ponieważ: *
wykazuje działanie antagonistycznie w stosunku do insuliny,
które przede wszystkim objawia się zwiększeniem stężenia
glukozy we krwi i jednocześnie zmniejsza poziom glikogenu w
wątrobie. * aktywuje enzym
rozszczepiający glikogen (fosforylazę glikogenową wątroby).
*
pobudza też lipolizę i glukoneogenezę
* jego wydzielanie jest pobudzane przez hipoglikemię.

Inne hormony zwiększające stężenie glukozy we krwi
(działające antagonistycznie do insuliny) :
- hormon wzrostu,
- hormon kortykotropowy
(ACTH), -
glikokortykosteroidy,
- adrenalina,
- hormony tarczycy

Hormony regulujące przemianę
węglowodanów cd.

Glukagon

- jest polipeptydowym hormonem

wytwarzanym przez komórki A (α) wysp

trzustkowych.

Wysokie stężenie glukozy –

hiperglikemia

,

powyżej normy (5,5mmol/l-100mg%) wpływa na

funkcjonowanie nerek

Glukoza jest nieustannie przesączana w kłębuszkach nerkowych. Gdy

stężenie glukozy jest podwyższone przesącz kłębuszkowy może

zawierać jej więcej, niż zdąży ulec zwrotnemu wchłonięciu w kanalikach;

nadmiar przechodzi do moczu i powodując glikozurię. Glikozuria często

bywa objawem cukrzycy.

Przyczyną hipoglikemii jest m.in.: upośledzenie utleniania kwasów
tłuszczowych

*

Niedobór karnityny (okresowa hipoglikemia powoduje zmniejszoną

glukoneogenezę i ketogenezę przy równoczesnym zwiększeniu stężenia WKT
w osoczu → nagromadzenie lipidów i osłabienie mięśni)

*

Dziedziczny niedobór palmitoilotransferazy karnitynowej I (wątroba) →

zmniejszenie utleniania WKT i ketogeneza

*

Dziedziczne defekty enzymów β oksydacji – hipoglikemia bez ketozy,

śpiączka i stłuszczenie wątroby

Kliniczne znaczenie zaburzenia stężenia
glukozy

Niebezpieczeństwo

hipoglikemii

–

niskie stężenie glukozy poniżej

45mg%

Hipoglikemia

może występować w czasie ciąży i u

noworodków. W czasie ciąży wzrasta spożycie glukozy

przez dziecko i dlatego istnieje ryzyko hipoglikemii.

Wcześniaki o małej wadze urodzeniowej podatne są na

hipoglikemię, gdyż mając mało tkanki tłuszczowej

dostarczają mniej paliwa energetycznego takiego jak

wolne kwasy tłuszczowe lub ciała ketonowe. Uwalniana

jest mniejsza ilość glicerolu z tkanki tłuszczowej, co

skutkuje wolniejszą glukoneogenezą.

Do najczęstszych objawów

hipoglikemii

należą:
* bladość skóry,
* szybkie pocenie się
* drżenie rąk i nagłe uczucie osłabienia
* silne uczucie głodu,
* kołatanie serca
* pogorszenie procesu widzenia,
rozdrażnienie, * zachowania
agresywne,
* bóle głowy
* zasłabniecie z utratą przytomności

Kliniczne znaczenie zaburzenia stężenia
glukozy

Przy zbyt intensywnym utlenianiu kwasów tłuszczowych wytwarzane w

mitochondriach wątroby są

ciała ketonowe

( acetooctan, 3-hydroksymaślan i

aceton).

Ciała ketonowe

są ważnym paliwem energetycznym w tkankach

pozawątrobowych. Większe niż normalnie ilości ciał ketonowych we krwi nazywa

się ketonemią (hiperketonemią), w moczu ketonurią . Ogólnie ten stan

nazywany jest ketozą.

*

Zarówno kwas acetooctowy, jak i 3-

hydroksymasłowy są umiarkowanie silnymi

kwasami i są normalnie buforowane, jeżeli

znajdują się we krwi lub innych tkankach.

*

Jednak ciągłe ich wydalanie w większych

ilościach prowadzi do pewniej utraty

buforującego kationu (pomimo wytwarzania

amoniaku w nerce), co stopniowo wyczerpuje

rezerwę alkaliczna, powodując kwasicę

ketonową. Może to być zgubne przy

niekontrolowanej cukrzycy.

*

Najprostsza postać ketozy występuje w

głodzeniu, na skutek wyczerpania się

dostępnych zapasów węglowodanów,

związanego z mobilizacją wolnych kwasów

tłuszczowych.

Kliniczne znaczenie zaburzenia stężenia
glukozy

Z Lipidów reprezentowanych głównie przez

triacyloglicerole, po strawieniu powstają
monoacyloglicerole i kwasy tłuszczowe.

W komórkach jelitowych zachodzi resynteza

lipidów, które po połączeniu z białkiem są

wydzielone w formie lipoprotein, znanych jako

chylomikrony

, początkowo do układu chłonnego, a

następnie do krwiobiegu.

Triacyloglicerole chylomikromów

w odróżnieniu od glukozy i

aminokwasów nie są wychwytywane przez wątrobę.

Metabolizowane są przez tkanki pozawątrobowe przy udziale lipazy

lipoproteinowej, która hydrolizuje triacyloglicerol, uwalniając kwasy

tłuszczowe – wbudowane do lipidów tkankowych lub utleniane jako

żródło energii.

Innym ważnym żródłem długołańcuchowych kwasów tłuszczowych

jest synteza (lipogeneza) z węglowodanów głównie w tkance

tłuszczowej i w wątrobie

.

Metabolizm lipidów dotyczy głównie

kwasów tłuszczowych i cholesterolu

Triacyloglicerole

tkanki tłuszczowej to

główna rezerwa energetyczna w

organizmie.

W wyniku ich hydrolizy (lipolizy) kwasy

tłuszczowe są uwalniane do krwiobiegu

jako wolne kwasy tłuszczowe.

Wychwytywane są przez większość

tkanek (oprócz mózgu i erytrocytów) i
estryfikowane do triacylogliceroli (TG)

lub utleniane, jako główne źródło

energetyczne do CO

2

i H

2

O.

W wątrobie zachodzą 2 dodatkowe

szlaki :

1) nadwyżka triacyloglicerolu (po

lipogenezie i podaży wolnych kwasów

tłuszczowych) jest wydzielana do

krwioobiegu w postaci lipoprotein o

bardzo małej gęstości (VLDL);

2) częściowe utlenianie wolnych

kwasów tłuszczowych pozwala

wytwarzać ciała ketonowe (ketogeneza);

ciała ketonowe są transportowane do

tkanek pozawątrobowych – tam ważne

źródło energii

Rys. Transport i losy głównych substratów i metabolitów lipidowych

Stan odżywienia reguluje

lipogenezę

.

Anaboliczna faza odżywiania dotyczy zmagazynowania nadmiaru

węglowodanów w postaci tłuszczu w okresach niedoboru

energetycznego: głodzenie czy hibernacja

Proces

lipogenezy

dotyczy przekształcenia w

tłuszcz nadmiaru glukozy i związków

przemiany pośredniej : pirogronianu,

mleczanu i acetylo-CoA

Stan odżywienia organizmu jest

głównym czynnikiem

kontrolującym szybkość

lipogenezy.

Szybkość ta jest większa u

organizmów z dietą bogatszą w

węglowodany.

Zmniejsza się gdy ograniczone

zostaje dostarczanie

energetycznego pokarmu, przy

diecie bogato tłuszczowej i

niedoborze insuliny, np. w

cukrzycy.

Wszystkie te stany są związane ze

zwiększanym stężeniem wolnych

kwasów tłuszczowych w osoczu.

z

Wzmacnia przez to skutki wynikające ze

wzmożonego pobierania glukozy,

zwiększające wytwarzanie kwasów

tłuszczowych i acylogliceroli

* ↑ aktywności enzymów
dehydrogenazy pirogronianowej,
karboksylazy acetylo-CoA,
acylotransferazy glicerolo-3-
fosforanowej

Insulina

-hamuje uwalnianie WKT z tkanki tłuszczowej →
następstwem jest ↓ stężenia WKT w osoczu,
-
↑ lipogenezę i syntezę acyloglicerolu, nasila
utlenianie glukozy do CO

2

w cyklu

pentozofosforanowym,

- działa pobudzająco na pobieranie glukozy przez
komórki tkanki tłuszczowej (GLUT-4)

Hormony regulujące przemianę
tłuszczu:

Glukagon

Działanie glukagonu jest
przeciwstawne do działania insuliny
- aktywuje
glikogenolizę w wątrobie,
- aktywuje
lipolizę,
- hormon
najsilniej pobudzający
glukoneogenezę,
- ma działanie ketogenne,

Glukagon

jako silny hormon lipolityczny

-
podwyższa stężenie cAMP w adipocytach
tym samym aktywuje lipazę uwalniając
kwasy tłuszczowe, które są przekształcane
w związki ketonowe (acetooctan, ß-
hydroksymaślan)

Ważny aspekt przemiany u chorych na
cukrzycę, ponieważ stężenie glukagonu w
osoczu krwi jest zawsze podwyższone w
stanach niedoboru insuliny

Na sekrecję glukagonu wpływa wiele substancji: aminokwasy, kwasy tłuszczowe, związki

ketonowe, hormony przewodu pokarmowego oraz neuroprzekaźniki.

•Komórki B trzustki całkowicie zniszczone w procesie autoimmunologicznym

Hiperglikemia, hiperlipoproteinemia

(↑ chylomikronów i VLDL)

Hiperglikemia wynika z niezdolności

wniknięcia osoczowej glukozy do tkanek

insulinozależnych i przyspieszenia

glukoneogenezy w wątrobie z aminokwasów

pochodzących z białek mięśni , również

zahamowania jest glikogenogeneza

Kwasica ketonowa

Kwasica ketonowa to ↑ lipolizy w

adipocytach i przyspieszenie β-oksydacji

kwasów tłuszczowych w wątrobie

Hiperchylomikronemia to wynik ↓

aktywności lipazy lipoproteinowej w

naczyniach tkanki tłuszczowej (enzym

aktywowany przez insulinę)

Zaburzona przemiana

węglowodanów, lipidów i białek

Cukrzyca typu I - typ insulinozależny

Rys. cukrzyca typu I – typ insulinozależny

Na znaczną

hiperglikemię

wskazują

takie objawy, jak:
* nadmierne pragnienie,
* oddawanie dużych ilości moczu i
glikozuria,
* utrata apetytu,
* chudnięcie,
* osłabienie,
* senność,
* nudności, wymioty, bóle brzucha i
głowy,
* uczucie pieczenia w jamie ustnej,
* przyspieszenie tętna,
* zaróżowienie skóry

Głównym objawem cukrzycy jest

hiperglikemia

.

Jest ona spowodowana:
1) upośledzonym napływem glukozy do
komórek, 2) upośledzonym zużytkowaniem
(utylizacją) glukozy przez inne tkanki i
3) wzmożonym
wytwarzaniem glukozy w wątrobie (w procesie
zwanym glukoneogenezą)

i

Pojawia się najczęściej w średnim wieku u osób otyłych

Główne objawy:

• Hiperglikemia

↑

stężenie glukozy →

↑

stężenia insuliny (hiperinsulinizm)

• Glikemię zwiększa nasilona synteza glukozy z aminokwasów i kwasów

tłuszczowych w wątrobie (glukoneogeneza) →

↑

produkcji wątrobowej glukozy

*

Glukoza w wątrobie przekształca się w glicerol i razem z

WKT syntezowane są TG i VLDL → uwalniane w nadmiarze
do krwi obwodowej

*

WKT uwalniane po nasilonej lipolizie z tkanki tłuszczowej są

substratem do produkcji w wątrobie lipoprotein VLDL. Są one
przyczyną hiperlipidemii (hipertriglicerydemii)

↑

poziomu glukagonu sprzyja uwalnianiu WKT z tkanki tłuszczowej → nadprodukcja VLDL;

↑

poziomu cholesterolu (zwiększenie stężenia LDL powstających z VLDL)

Cukrzyca typu II – typ insulinoniezależny

*

Patologicznym zmianom ulega katabolizm VLDL → zaburzenia składu lipoprotein

*

Powstaja małe, gęste LDL (typu B LDL ) w wyniku aktywności lipazy wątrobowej

*

Powstają bogate w TG HDL

*

Wzrost syntezy VLDL stymulowany jest przez hiperglikemię i hiperinsulinizm

*

Wzrasta poziom (TNF- α) i białka rezystyny

uszkadzają one funkcję receptora insuliny i spadek receptorów insuliny

(

insulinooporność

)

insulinooporność prowadzi do wzmożonej glukoneogenezy przy jednoczesnym

niewykorzystaniu glukozy w tkankach obwodowych

Upośledzenie sekrecji insuliny

Obniżona tolerancja glukozy

Cukrzyca typu II

Cukrzyca typu II – typ insulinoniezależny – cd

.

Cukrzyca typu II – typ insulinoniezależny

Zmniejszenie aktywności enzymów glikolizy:

↓ fosfofruktokinazy

↓ kinazy pirogronianowej

Spadek przemiany cyklu pentozowego, głównie :

↓ aktywności dehydrogenazy 6-fosfoglukonianowej → niedobór

NADPH (potrzebnego do syntezy kwasów tłuszczowych i steroidów)

niedobór rybozo 5-fosforanu

Spowolnienie glikogenogenezy

↓ aktywności syntazy glikogenowej → ↑ degradacji glikogenu w

wątrobie i mięśniach → zmniejszenie zasobów glikogenu w tych

tkankach

Niedobór insuliny w cukrzycy

↑ aktywności enzymów glukoneogenezy : karboksylazy

pirogronianowej, karboksykinazy fosfoenolopirogronianowej, fruktozo-

1,6 bisfosfatazy

Biochemiczne parametry w cukrzycy

Dziękuję za uwagę