Leki oddziałujące na układ

renina-angiotensyna-

aldosteron

Klinika Kardiologii i Chorób Wewnętrznych

Collegium Medicum im. Ludwika Rydygiera w

Bydgoszczy

Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu

Tomasz Fabiszak

Układ RAA

Punkty uchwytu dla interwencji

terapeutycznych

Synteza aldosteronu

Skurcz naczyń

krwionośnych

Wzrost

ciśnienia

tętniczego

Efekty narządowe

Angiotensynogen

wydzielany przez

wątrobę

Renina

wydzielana przez

nerki

Konwertaza

angiotensyny

(ACE)

wytwarzana przez

płuca

Angiotensyna I

Angiotensyna II

- silny

wazokonstrykto

r

Kora nadnerczy

Inhibitory ACE

X

X

Antagoniści

receptora

dla

angiotensy

ny II

X

Antagoniści aldosteronu

X

Hemodynamiczne efekty

działania inhibitorów konwertazy

angiotensyny



spadek

oporu obwodowego



spadek obciążenia wstępnego (

pre-load

) oraz

redukcja ciśnienia w prawym przedsionku i
tętnicy płucnej



spadek obciążenia następczego (

after-load

)



poprawa czynności

hemodynamicznej

lewej

komory

bez przyspieszenia częstości rytmu

serca - zwiększenie rzutu serca



zmniejszenie

amplitudy fali tętna

i zwiększenie

podatności

aorty

Tkankowe efekty działania

inhibitorów konwertazy

angiotensyny



hamowanie

proliferacji

komórek mięśni

gładkich



hamowanie

wytwarzania kolagenu

przez

fibroblasty



zmniejszenie

apoptozy

kardiomiocytów



regresja

przerostu

lewej komory



zwiększenie

podatności rozkurczowej

mięśnia

sercowego



zmniejszenie

remodelingu

po zawale serca



zmniejszenie

niekorzystnej

przebudowy

naczyń



opóźnienie

miażdżycy

Nefroprotekcyjne

działanie ACEI

działanie ACEI

Rozkurcz

tętniczki

odprowadzającej



zmniejszenie ciśnienia śródkłębuszkowego i
hiperfiltracji kłębuszkowej



hamowanie stwardnienia kłębuszków



hamowanie uszkodzenia podocytów

Prewencja progresji mikroalbuminurii

w

albuminurię

Zahamowanie

rozwoju

niewydolności nerek

u pacjentów z cukrzycą oraz
nefropatiami niecukrzycowymi

Inhibitory konwertazy

angiotensyny (ACEI)

Osoczowe


Kaptopril



Enalpril



Fozinopril

Tkankow
e



Perindopril



Ramipril



Chinalapril

Zawierające grupę
SH

Kaptopril, Benazepril,
Zofenopril

Zawierające grupę
COOH

Ramipril,

Chinalapril,

Cilzapril,

Enalapril,

Lisinopril,

Perindopril,

Trandolapril

Zawierające atom
fosforu

Fozinopril

Inhibitory konwertazy angiotensyny

(ACEI)

Przeciwwskazania



ciąża i karmienie piersią



obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie



obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub

zwężenie tętnicy jedynej nerki



stężenie

potasu >5,5

mmol/l



stężenie

kreatyniny >3,0

mg/dl



ciężka stenoza aortalna / HOCM



objawowa hipotensja

Inhibitory konwertazy angiotensyny

(ACEI)

Klasa I, poziom dowodów A

Wskazanie:

Pacjenci z

LVEF ≤40%,

objawowi i

bezobjawowi

Korzyści



zmniejszenie śmiertelności



poprawa funkcji lewej komory



zmniejszenie częstości hospitalizacji z powodu

zaostrzenia CHF



poprawa komfortu życia

Wskazania do stosowania ACEI w

chorobach układu sercowo-

naczyniowego

•

zastoinowa niewydolność serca

•

stabilna ChNS, zwłaszcza w połączeniu z:

–

NT

–

DM

–

CHF / dysfunkcją skurczową LK

•

OZW

•

nadciśnienie tętnicze (zwłaszcza +DM)

•

nefropatia (cukrzycowa i niecukrzycowa)

Wskazania do stosowania ACEI w

chorobach układu sercowo-

naczyniowego wg ESC (1)

Wskazanie

Klasa

zalece

ń

Stopień

wiarygodn

ości

Niewydolność serca

•

Wszyscy

chorzy

z

objawową

niewydolnością

serca i

obniżoną

frakcją wyrzutową

lewej komory w

II-IV klasie

czynnościowej wg NYHA

•

Pozawałowa dysfunkcja skurczowa

lewej komory

z lub bez objawów

klinicznych

•

Bezobjawowa dysfunkcja skurczowa

lewej komory (obniżona frakcja

wyrzutowa lewej komory <40-45%),

bez wcześniejszego zawału

serca

•

Rozkurczowa niewydolność

serca

 

I

 
 

I

 

I

 

II a

 

A

 
 

A

 

A

 

C

Wskazania do stosowania ACEI w

chorobach układu sercowo-

naczyniowego wg ESC (2)

Wskazanie

Klasa

zalece

ń

Stopień

wiarygodn

ości

Ostry zawał serca - w ciągu
pierwszych 24 h

•

Chorzy

wysokiego

ryzyka

(z

objawami niewydolności serca, z
dysfunkcją

lewej

komory,

bez

leczenia reperfuzyjnego, rozległe

zawały)

•

Wszyscy

pacjenci

Ostry zawał serca - powyżej 24 h,
pacjenci po zawale serca

•

Chorzy z klinicznymi

objawami

niewydolności

serca

lub

bezobjawową

dysfunkcją skurczową

(frakcja wyrzutowa lewej komory

<40%)

•

Chorzy z

cukrzycą

lub inni pacjenci

dużego ryzyka

I

 
 

II a

 
 

I

 

 

I

 

 A

 
 

A

 
 

A

 

 

A

Sartany(ARB)

Wskazania

Pacjenci z

LVEF ≤40%

, którzy pozostają

objawowi, mimo

terapii

ACEI i -blokerem

ale

nie

otrzymują

antagonistów

aldosteronu

.

Leczenie poprawia funkcję lewej komory
i komfort życia pacjentów oraz zmniejsza
częstość hospitalizacji z powodu zaostrzenia
CHF

(Klasa I, poziom dowodów A).

Terapia

ARB w tej grupie pacjentów redukuje
śmiertelność sercowo-naczyniową

(Klasa IIa,

poziom dowodów B).

Pacjenci, którzy

nie tolerują

leczenia

ACEI

. W

tej grupie ARB zmniejszają ryzyko zgonu w
powodów sercowo-naczyniowych oraz redukują
częstość hospitalizacji z powodu zaostrzenia
CHF

(Klasa I, poziom dowodów B).

Rola aldosteronu w patofizjologii

chorób CV

Retencja sodu i

wody

Hipokalemia

Hipomagnezemia

Włóknienie i

przebudowa serca i

naczyń
Ośrodkowe

nadciśnienie tętnicze
Wzrost aktywności

układu współczulnego
Działanie prozapalne
i prozakrzepowe
Progresja przewlekłej
niewydolności nerek

Choroby

sercowo-

naczyniowe

Aldosteron

Antagoniści aldosteronu

Eplerenon

Eplereno
n

P

ra

w

d

o

p

o

d

o

b

ie

ń

st

w

o

p

rz

e

ży

ci

a

Miesiące

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36

Badanie RALES

Pitt B et al N Eng J Med 1999;341.709-717

Spironolakton

Placebo

p< 0,001

Miesiące po randomizacji

Częstość

zgonów

(%)

0

0

6

12

18

24

30

36

40

30

20

10

Śmiertelność całkowita

Pitt et al. N Engl J Med 2003; 348:1309

–

Placebo

Eplerenon

RR=0.85

(95% CI=0.75

–

0.96)

P=0.008

EPHESUS

Eplerenon u pacjentów po zawale serca i

LVEF

≤

≤40% z objawami niewydolności

serca lub cukrzycą

Ginekomastia

Około 10% mężczyzn leczonych

spironolaktonem

Antagoniści aldosteronu

Klasa I, poziom dowodów B

Dickstein K., Cohen-Solal A., Filippatos G., et al. Eur Heart J. 2008;
29: 2388-442.

Wskazanie:

pacjenci z

LVEF ≤35%

i

objawową

HF

(II-IV klasa wg NYHA) bez hiperkalemii i

istotnej niewydolności nerek.

Korzyści



zmniejszenie śmiertelności



zmniejszenie częstości hospitalizacji z powodu

zaostrzenia CHF

Przeciwskazania



stężenie

potasu >5,0

mmol/l



stężenie

kreatyniny >2,5

mg/dl



towarzyszące

leczenie

innymi

diuretykami

oszczędzającymi potas lub suplementacja potasu



łączne stosowanie ACEI i ARB

Bezpośrednie inhibitory reniny

Aliskiren

Dawkowanie leków w niewydolności

serca

Dawka początkowa

[mg]

Dawka docelowa

[mg]

ACE

Kaptopril

Enalapril

Lisinopril

Ramipril

Trandolapril

6,25

2,5

2,5-5,0

2,5

0,5

3x dziennie

2x dziennie

1x dziennie

1x dziennie

1x dziennie

50-100

10-20

20-35

5

4

3x dziennie

2x dziennie

1x dziennie

2x dziennie

1x dziennie

ARB

Kandesartan

Walsartan

4 lub 8

40

1x dziennie

2x dziennie

32

160

1x dziennie

2x dziennie

Antagoniści aldosteronu

Eplerenon

Spironolakton

25

25

1x dziennie

1x dziennie

50

25-50

1x dziennie

1x dziennie

-blokery

Bisoprolol

Karwedilol

Bursztynian

metoprololu

Nebiwolol

1,25

3,125

12,5/25

1,25

1x dziennie

2x dziennie

1x dziennie

1x dziennie

10

25-50

200

10

1x dziennie

2x dziennie

1x dziennie

1x dziennie