Genetyka nowotworów

czynniki środowiskowe i genetyczne
choroba genetyczna dotycząca komórek
somatycznych
1/3 osób w populacji
nowotwory dziedziczne 5 % częstych
nowotworów (rak sutka, rak jelita
grubego)
predyspozycja genetyczna dla jednego
rodzaju nowotworu
rodzinny zespół predyspozycji do
rozwoju różnych nowotworów

proces wieloetapowy - kumulacja mutacji wielu
genów komórkowych - klonalna selekcja
komórek charakteryzujących się agresywnym
wzrostem
mutacje trzech klas genów: onkogenów, genów
supresorowych i genów naprawczych
nowotwór jest następstwem sumowania się
skutków mutacji.
pierwsza mutacja może być odziedziczona
(nowotwory rodzinne), zwykle powstaje w
komórkach somatycznych wraz z upływem
czasu
czas niezbędny do skumulowania skutków
mutacji

45-letnia kobieta diagnozowana z powodu
powiększonej śledziony, L:31 tys, płytki:650 tys,
szpik bogatokomórkowy
w badaniu cytogenetycznym w wielu komórkach
szpiku obecny tzw. chromosom Philadelphia
(95% osób)

der(22)t(9;22)(q34;q11.2)

rozpoznanie: przewlekła białaczka szpikowa
klonalny rozrost komórek układu
hematopoetycznego szpiku
nadmierna ekspresja onkogenu BCR-ABL
ABL (protoonkogen Abelson) kodujący kinazę
tyrozynową (9q34-udział w cyklu komórkowym i
przekazywaniu sygnałów)
BCR (gen regionu breakpoint cluster) koduje
fosfoproteinę (22q11)

Protoonkogeny

RET

kinaza tyrozynowa mutacje

MEN2a i b

punktowe

rak brodawczakowaty

tarczycy

MYC

cz. transkrypcyjny translokacje chłoniak

reguluje

cykl i

amplifikacje Burkitta

aktywność telomerazy mutacje

- cz.transkrypcyjny

mutacje

polipowatość jelita

katenina

grubego

BCL2 hamuje apoptozę translokacje chłoniaki
ABL

reguluje cykl

translokacje CML

MDM2inaktywacja p53

amplifikacja mięsaki kości,

tk.miękkich

K-RAS przekazywanie

mutacje

60-80% raków trzustki

N-RASsygnału

25-30% różnych guzów

H-RAS

2-letni chłopiec: zez zbieżny prawego oka,
leukokoria (biały refleks źrenicy), w badaniu
okulistycznym pojedynczy guz w obrębie
siatkówki.
Retinoblastoma guz embionalny 1/18-30 tys.
gen RB1 gen supresorowy guzów
białko Rb -reguluje procesy proliferacji
komórek w czasie cyklu komórkowego
Teoria dwóch uderzeń („two hits”)
40% mutacja germinalna (ale tylko 10% ma
wywiad)
nosiciele ryzyko innych nowotworów:
kostniako-mięsaki, mięsaki tkanek miękkich,
czerniaki
postać obustronna, wieloogniskowa (30%)
objawy w 1 r.ż.

Postać jednostronna (70%) objawy 24-30 m.ż.
30% ma mutację germinalną
pacjenci z postacią wrodzona wymagają opieki
do 7 r.ż
badania molekularne: ocena mutacji w tkance
guza, poszukiwanie tych mutacji we krwi
pacjenta
osoba z postacią obustronną 50% szans na
przekazanie genu potomstwu, rozwoju
choroby 45% (bo bardzo duże ryzyko mutacji
somatycznej)
osoba z postacią jednostronną ryzyko 7-15%
(może mieć mutację)
90% dzieci z retinoblastoma to pierwsze
osoby w rodzinie
!! Badać rodziców okulistycznie.

27-letnia kobieta zgłasza się do poradni

genetycznej, rozpoznano u niej raka sutka,
zarówno jej matka jak i dwie ciotki ze strony
matki i dziadek ze strony matki mieli raka
sutka.
Wykonano badania w kierunku mutacji BRCA1
i BRCA2. Jest nosicielka mutacji BRCA2.
Po wykonaniu badań u członków rodziny,
jedna kobieta zdecydowała się na
profilaktyczna mastektomię jedna na
usuniecie jajników.
Mutacje tych dwóch genów w 70-80%
rodzinnych raków sutka
BRCA1 i BRCA2 kodują białka jądrowe
utrzymujące integralność genomu poprzez
regulację naprawy DNA i cyklu komórkowego.

Geny supresorowe, tworzenie guza według
teorii „dwóch uderzeń”, somatyczna utrata
drugiego allelu.
BRCA1 i BRCA2 predysponują do raka sutka i
jajnika
BRCA1 - rak prostaty, jelita grubego
BRCA2 - rak prostaty, trzustki, dróg
żółciowych, pęcherzyka żółciowego i raka
sutka u mężczyzn
ryzyko odziedziczenia 50% ale niekompletna
penetracja i różna ekspresja nie można
przewidzieć wieku wystąpienia
brak odziedziczonej mutacji nie przesądza o
mniejszej predyspozycji, krewni I stopnia
mogą mieć wspólne geny o mniejszej
penetracji

Kumulacyjne ryzyko w wieku 70 lat (%)

rak sutka

jajnika

prostaty

BRCA1 40-87

16-63

25

BRCA2 28-84

27

20

populacja

8-10 1.5

10

Empiryczne ryzyko rozwoju raka sutka

populacyjne 1/10-12

8%

krewna I >55r.ż.

1/8

12%

krewna I <55 r.ż.

1/6

18%

krewna I <45 r.ż.

1/3

30%

krewna I z obustr. 1/2

50%

Rak sutka profilaktyka

Gdy ryzyko 2x populacyjne (1/6):

co roku badanie przedmiotowe
mammografia od 35 r.ż. co roku do 50
r.ż potem co 18 m-cy
biopsja cienkoigłowa
badani nad tamoxifenem
(antyestrogen)
usunięcie jajników u nosicieli BRCA1
zabezpiecza przede rakiem jajnika i
zmniejsza ryzyko raka sutka o 50%
mastektomia (ryzyko 1/4) ??

50% mieszkańców krajów zachodnich do 70r.ż.
będzie mieć guza jelita grubego z tego 10%
rozwinie się rak.
35-letni pacjent po całkowitej kolektomii
skierowany do poradni genetycznej ( w badaniu
mnogie polipy, hist-pat polipowatość jelita
grubego), w badaniu dna oka ma wrodzony
przerost nabłonka barwnikowego siatkówki. Wielu
krewnych zmarło z powodu raka jelita grubego.
Wykryto mutacje genu APC.
FAP (rodzinna polipowatość jelita grubego, APC)
2-3/10 tys stanowi 1% raków jelita grubego
15% raków jelita grubego ma charakter rodzinny
mutacje APC stwierdza się w 80% guzów
sporadycznych
Apc reguluje transkrypcję, adhezje komórkową,
migracje komórek, apoptozę i proliferację.

Proces rozwoju raka jelita grubego proces
wieloetapowy.
Poza mutacja genu APC dodatkowo
aktywacja onkogenów K-ras, N-ras,
inaktywacja supresora na 18q, inaktywacja
p53 itd.
W trakcie gromadzenia mutacji -komórki
nabywają cech inwazyjnych
FAP - -setki polipów w jelicie grubym
pomiędzy 7-40 r.ż. penetracja 7% do 21r.ż.,
87% do 45 r.ż., 93% do 50 r.ż.
CHRPE (congenital hypertrophy of retinal
pigment epithelium)
niepełna choć prawie całkowita penetracja

20-30% pacjentów to nowe mutacje,
różna ekspresja u członków rodzin, nie
można przewidzieć nasilenia zmian czy
wystąpienia choroby

Profilaktyka

sigmoidoskopia co 1-2 lata od 10-12 r.ż.

Zespoły alleliczne:

zespół Gardnera: kostniaki żuchwy,
torbiele naskókowe
zespół Turcota: pierwotne guzy mózgu

Geny supresorowe

p53 cz.transkrypcyjny

zespół Li-Fraumeni, większość

cykl komórkowy

guzów sporadycznych

apoptozę

Rb

kontrola przejścia

retinoblastoma, guzy do fazy S

sporadyczne

VHL hamuje czynnik wzrostu

zespól von Hippel-Lindau

środbłonka naczyń (liczne hemangioma)

WT1 czynnik transkrypcyjny dziedziczny nefroblastoma
wpływ na ekspresję p53

guz Wilmsa

NF1 inaktywuje aktywną

neurofibromatoza typ1

postać onkogenu RAS

BRCA1

SMAD4

czynnik transkrypcyjny guzy sporadyczne, młodzieńcza

polipowatość jelita

38 -letnia kobieta skierowana do poradni
genetycznej z powodu wywiadu rodzinnego:
ojciec, brat, wielu krewnych II miało raka jelita
grubego a siostra i ciotka dodatkowo raka
endometrium.
Wywiad sugeruje HNPCC (hereditary nonpolyposis
colon cancer) niepolipowaty rak jelita grubego
w badaniu guza u osoby chorej poszukuje się
zjawiska niestabilności powtórzeń
mikrosatelitarnych potem mutacji w genach
naprawczych
HNPCC mutacje w genach naprawczych 2-5/1000
3-8% wszystkich raków jelita grubego
geny naprawcze: MSH2,MSH6, MLH1, MLH3,
PMS1,PMS2 (homologi genów mutatorowych u E.
Coli) geny naprawcze błędnie sparowanych zasad

Błędy w syntezie prowadzą do deformacji
podwójnej helisy DNA co przyciąga białka
kodowane przez geny mutatorowe a takie
kompleksy przyciągają inne enzymy służące do
naprawy
HNPCC 80% penetracji, średni wiek <50 r.ż.
brak polipów, podejrzenie tylko na podstawie
wywiadu
inne nowotwory w rodzinach: rak żołądka, jelita
cienkiego, trzustki, nerki, endometrium, jajnika
nie ma ryzyka raka sutka czy płuc
profilaktyka kolonoskopia od 25 r.ż., kolektomia
ryzyko przekazania genu 50%, rozwoju choroby
45%
niekompletna penetracja, zróżnicowana ekspresja
nie można przewidzieć ani wieku wystąpienia ani
nasilenia objawów

Wywiad:

wykluczenie FAP
3 członków rodziny z taka samą diagnozą
jeden jest krewnym I dwóch pozostałych
choroba w co najmniej dwóch pokoleniach
przynajmniej u jednej osoby diagnoza
<50 r.ż.

Rozróżnia się
Lynch 1- nowotwory jelita grubego
Lynch 2- dodatkowo inne nowotwory

Inne defekty naprawy DNA

Ataksja teleangiektazja:

defekt zahamowania komórki po uszkodzeniu
DNA: uszkodzenie móżdżku, upośledzenie
odporności, wrażliwość na promieniowanie,
niestabilność chromosomów, predyspozycja
do białaczek i chłoniaków

Zespól Blooma:

niedobór helikazy uczestniczącej w replikacji
DNA: niski wzrost, wrażliwość na światło,
upośledzenie odporności, niestabilność
chromosomów, predyspozycja do nowotworów

Xeroderma pigmentosum:

upośledzona naprawa DNA: nadwrażliwośc na
światło słoneczne, plamy piegowate na
skórze, czerniaki

Cechy sugerujące dziedziczną
predyspozycję do nowotworów

Wielu krewnych I lub II stopnia z
powszechnymi nowotworami
wielu krewnych z tzw. pokrewnymi
nowotworami: sutka i jajnika, jelita grubego
i endometrium
dwóch członków z takim samym rzadkim
nowotworem
nietypowy bardzo wczesny wiek wystąpienia
obustronny nowotwór
nawrót nowotworu
nowotwór dotyczący dwóch różnych
narządów u tej samej osoby