Inhibitory

aromatazy w

leczeniu

uzupełniającym

raka piersi

Agnieszka Jagiełło-Gruszfeld

Leczenie uzupełniające

Chemioterapia/ hormonoterapia

adiuwantowa (uzupełniająca) :

pooperacyjne leczenie pacjentek

o dużym ryzyku nawrotu choroby

Leczenie to ma udokumentowane znaczenie u

chorych na raka piersi, raka jelita grubego,

niektóre postaci mięsaków.

Długość przeżycia w

zależności od stopnia

zaawansowania

Rokowanie, co do długości przeżycia
u chorych operowanych (wczesne
stopnie zaawansowania choroby)
ustala się w oparciu o stopień
zaawansowania choroby oceniony w
badaniu histopatologicznym

RAK PIERSI

Czas przeżycia w zależności od stopnia

zaawansowania choroby

RAK PIERSI

Czas przeżycia w zależności od stopnia

zaawansowania choroby

Stopień 0

Stopień I

Stopień IIA

Stopień IIB

Stopień

IIIA

Stopień

IIIB

Stopień IV

Procent żyjących

10

0

80

60

40

20

0

1

2

3

4

5

6

Lata od

rozpoznania

Czynnik Minimalne/niskie
Pozostała grupa

Wielkość guza

<=2cm i

2cm lub

ER /PgR status

( + ) i

( - ) lub

Stopień złośliwości 1 - 2 i

3 lub

Wiek

<35 lat

< 35 lat

Kategorie ryzyka - pacjentki bez

przerzutów do węzłów chłonnych

Według Konsensusu z St.Galen 2001

Minimalne/niskie

Pozostałe pacjentki

Pre HR+ TAM lub nic
OV/LHRH

TAM±Chth
Pre HR- nie dotyczy

Chth

Post HR+ TAM lub nic
TAM±Chth

Post HR- nie dotyczy

Chth

Leczenie pacjentek bez przerzutów

do węzłów chłonnych pachowych

Według Konsensusu z St.Galen 2001

Leczenie pacjentek z przerzutami

do węzłów chłonnych pachowych

Pre HR+

OV/LHRHa±TAM±Chth

TAM+Chth

Pre HR- Chth

Post HR+

TAM+Chth

Post HR- Chth

N+

Według Konsensusu z St.Galen 2001

Hormonoterapia
adiuwantowa -

Obowiązuje więc: leczenie hormonalne
pacjentek po operacji, HR (+), z guzem
powyżej 1 cm, TAM w dawce 20
mg/dobę przez 5 kolejnych lat od
operacji
U chorych otrzymujących wcześniej
chth TAM zostaje włączony po
zakończeniu chemioterapii

Obecne poglądy na

hormonoterapię

uzupełniającą TAM

Wyniki ostatnio opublikowanej
metaanalizy Early Breast Cancer
Trialists’Collaborative Group
(EBCTCG) (1995) – 37 000 chorych
z 55 randomizowanych badań
klinicznych wykazują jednoznacznie,
że wszystkie chore z cechą HR (+)
odnoszą korzyść z hormonoterapii.

Obecne poglądy na

hormonoterapię uzupełniającą

TAM (2)

Analizą objęto 10 lat po leczeniu
radykalnym, ustalając, że korzyść z
leczenia TAM utrzymuje się, przez 10
lat, zarówno co do redukcji ryzyka
nawrotu choroby jak i ryzyka zgonu.
Przy czym korzyść w stosunku do
nawrotu choroby jest wyraźniejsza w
ciągu pierwszych 5 lat.

Obecne poglądy na

hormonoterapię

uzupełniającą TAM (3)

Redukcja

nawrotu

choroby

Redukcj

a

zgonów

Względna

redukcja ryzyka

(rocznie)

47%

26%

Bezwzględna

redukcja ryzyka

u chorych N(-)

14,9%

5,6%

Bezwzględna

redukcja ryzyka

u chorych N(+)

15,2%

10,9%

Obecne poglądy na

hormonoterapię

uzupełniającą TAM (4)

Wiek

Względna

redukcja ryzyka

zgonów / rok

Względna redukcja

ryzyka nawrotu

choroby / rok

< 50 r.ż.

32 (+/- 10)

45 (+/- 10)

50-59

11(+/- 8)

37 (+/- 6)

60-69

33 (+/- 6)

54 (+/- 5)

>70

34 (+/- 13)

54 (+/- 13)

Wszystk

ie chore

26 (+/-4)

47 (+/- 3)

Dodatkowe korzyści z

leczenia TAM

Zmniejszenie ryzyka powstania raka

przeciwległej piersi – 50% rocznie !

(NSABP-B14 trial) – niezależnie od

statusu HR
Obniżenie poziomu cholesterolu w

surowicy
Pozytywny wpływ na BMD ( redukcja

ryzyka osteoporozy u kobiet

pomenopauzalnych

Działania uboczne TAM

Objawy „menopauzalne” – suchość pochwy,
uderzenia gorąca
Nieregularne miesiączki
Zaćma
Wzrost częstości incydentów zatorowo-
zakrzepowych
Mielotoksyczność ( trombocytopenia, leukopenia)
Zwiększone ryzyko torbieli jajników oraz przerostu
endometrium
Wzrost ryzyka zachorowania na raka (2.3 vs 0.9 /
1000 kobiet w trialu NSABP – P1) i mięsaka macicy
Wzrost zachorowań na raka żołądka i jelita
grubego (?)

Konieczne jest
poszukiwanie leków
bardziej skutecznych i
lepiej tolerowanych, gdyż

leczeniem objęta jest duża grupa

potencjalnie zdrowych kobiet,
leczenie jest długotrwałe
pomimo trwania hormonoterapii

uzupełniającej TAM u części chorych

dochodzi do nawrotu choroby

Przesłanki do

zastosowania IA w

leczeniu uzupełniającym

Wszystkie IA skuteczniejsze niż
octan megestrolu w MBC
Wszystkie IA generalnie
skuteczniejsze niż TAM w MBC

AI vs TAM jako leczenie

pierwszego rzutu

A v T

1

668

A v T

2

353

L v T

3

907

E v T

4

120

Korzyść

kliniczna(

%)

56 vs

56

59 vs 46 49 vs 38

56 vs

42

TTP

(m-ce)

8,2 vs

8,3

11,1 vs

5,6

9,1 vs

5,7

...........

1. JCO 18: 3748; 2000
2. JCO 18: 3758; 2000
3. JCO 19: 2596; 2001
4. EORTC; ASCO 2001

Badania kliniczne nad AI

w leczeniu

uzupełniającym

Porównanie z TAM „head-to head” :

ATAC
BIG FEMTA
USON

Zmniejszenie ryzyka wytworzenia

hormonooporności:

po 2-3 latach zamiana TAM na AI i odwrotnie

BIG FEMTA
BIG (031)
ARNO
po 5 latach

zamiana TAM na AI i odwrotnie

MA 17
NSABP 33

Kombinacja z TAM:

ATAC

Główne punkty

Rozpoczęcie

06.1996

Planowany zasięg

9366

Obecny zasięg

zamknięcie

03.2000
FU

30,7 m-cy

Badanie ATAC (Adjuvant

Tamoxifen

, Arimidex or the

Combination)

*

*

R
a
n
d
o
m

i

z

a
c

j

a

Leczenie

chirurgiczn

e

Tamoksyfen 20 mg od

Anastrozol 1 mg od

Tamoksyfen 20 mg od

Anastrozol 1 mg od

5 lat

Badania towarzyszące

• metabolizm lipidów

• metabolizm kości (BMD)

• endometrium (TV USG)

• farmakokinetyka

• jakość życia (FACT – ES)

DFS/OS*

Średni wiek (lata)

64.1

64.1

64.3

Status receptorowy(%)

dodatni

83.7

83.3

84.0

ujemny

7.4

8.0

6.9

nieznany

8.9

8.7

9.1

Pierwotne leczenie (%)

mastektomia

47.8

47.3

48.1

T < 2 cm

64

63

64

limfadenektomia

95.6

96.7

95.2

N(+)

35

34

33

radioterapia

63.3

62.5

62.0

chemioterapia

22.3

20.8

20.8

Poprzedzające leczenie TAM1.6

1.7

1.7

Badanie ATAC – charakterystyka

grupy

AnastrozolTamoksyfen

Kombinacja

(n=3125) (n=3116) (n=3125)

Badanie ATAC :

pierwsze

zdarzenia

w populacji

ITT

Pierwsze zdarzenie

317

379

383

Nawrót miejscowy 67

8381

Przerzuty odległe 156 181 202
Inwazyjny rak drugiej piersi

930

23

Przedinwazyjny rak drugiej piersi 6 36
Zgon z powodu raka piersi

21

2

Zgon z innej przyczyny 7881

70

Baum et al. San Antonio Breast Cancer
Symposium. 2001.

AnastrozolTamoksyfenKombinacja

(n=3125) (n=3116)(n=3125)

Badanie ATAC : czas wolny

od choroby (DFS) (Kaplan-

Meier)

Krzywe odcięte po 42
mies.

HR

95.2% CI

wartość

p

ANA vs TAM

0.83

0.71–0.96

0.0129

Komb. vs TAM 1.02

0.88–1.18

0.7718

Anastrozol
Tamoksyfen
Kombinacja

Czas do zdarzenia (mies.)

O

d

s

e

te

k

c

h

o

ry

c

h

b

e

z

zd

a

rz

e

ń

(

%

)

0

80

85

90

95

100

0

6

12

18

24

30

36

42

Baum et al. San Antonio Breast Cancer Symposium.
2001.

Badanie ATAC - wyniki

Czas wolny od choroby (DFS) w populacji

ITT

Anastrozol / TAM

0.83 0.71-0.960.0129

ANA+TAM / TAM

1.02 0.88-1.180.7718

Czas wolny od choroby (DFS) w populacji

ER+

Anastrozol / TAM

0.78 0.65-0.930.0054

ANA+TAM / TAM

1.02 0.87-1.210.7786

Przypadki raka w drugiej piersi

Anastrozol / TAM

0.42 0.22-0.790.0054

ANA+TAM / TAM

0.84 0.51-1.400.5132

Badanie ATAC - różnice w

toksyczności

-10

-5

0

5

10

Różnice między anastrozolem i TAM (%)

-5.4%

-1.8%

-3.6%

-8.6%

-1.1%

-1.4%

-0.7%

Złamania biodra,
kręgosłupa nadgarstka

Złamania

Powikłania ze
strony układu
kostno-
mięśniowego

-0.4%

Na korzyść

Na korzyść

anastrozolu

anastrozolu

Uderzenia gorąca

Zwiększenie wagi ciała*

Krwawienie z pochwy

6.6%

2.1%

0.8%

Rak endometrium

Incydenty niedokrwienne mózgu

Powikłania zakrzepowo-zatorowe

Zakrzepica żył głębokich

Upławy

Na korzyść

Na korzyść

tamoksyfenu

tamoksyfenu

*odsetek z 10% zwiększeniem wagi ciała od wagi wyjściowej do 2 roku

badania.

Badanie ATAC - wnioski

W porównaniu z TAM, zastosowanie

anastrozolu wiąże się z 17% redukcją ryzyka

nawrotu choroby ( HR= 0.83, p =0.0129)
W przeliczeniu na obniżenie bezwzględnego

ryzyka nawrotu choroby anastrozol wykazuje

1,5% korzyść
Istotne jest, że anastrozol znacząco redukuje

też ryzyko powstania raka drugiej piersi (HR

=0,42, p=0.0068)
Zbyt krótki okres obserwacji nie pozwala na

wyciągnięcie wniosków dotyczących przeżyć

Inne badania adiuwantowe z AI:

BIG FEMTA (letrozol)

Planowane badania
towarzyszące
• metabolizm lipidów
• metabolizm kości

Letrozol 2.5 mg od

Tamoksyfen 20 mg od

Letrozol 2.5 mg od

Tamoksyen 20

mg

Letrozol 2.5 mg

od

Tamoksyfen 20 mg

R
A

N
D

O

M

I

Z
A
C

J

A

Lecz

enie

rady

kaln

e

DFS/OS*

2 lata

3 lata

Główne punkty

Rozpoczęcie

03.1999

Planowany zasięg

5300

Obecny zasięg

4200

Letrozol 2.5 mg
p.o.

DFS/OS*

5 lat

5 lat

n=2400

n=2400

Lecze

nie

radyk

alne

R
A

N
D
O

M

I

Z

A

C

J

A

Placebo p.o.

Inne badania adiuwantowe z

AI:

NCIC MA-17 (Letrozole)

Badanie towarzyszące
• rak w drugiej piersi

• toksyczności

• jakość życia

• ocena metabolizmu lipidowego

• ocena metabolizmu kostnego

• gęstość mammograficzna piersi

• badania czynników predykcyjnych z
guza

Główne punkty

rozpoczęcie

08. 1998

Planowany zasięg

4800

Obecny zasięg

3600

TAM

Rekomendacje ASCO

Technology Assessment

Comittee

Nadal w leczeniu uzupełniającym raka

piersi rekomendowany jest TAM przez 5

lat
Badania nad AI w leczeniu MBC, w

leczeniu indukcyjnym raka piersi oraz

wczesne wyniki badania ATAC,

pozwalają przypuszczać, że również w

leczeniu uzupełniającym, leki z tej grupy

będą miały przewagę nad TAM, ale

obecnie dostępne dane nie pozwalają na

wysunięcie tak dalekich wniosków

Rekomendacje ASCO

Technology Assessment

Comittee

Wyniki badania ATAC są jeszcze bardzo

„świeże” (mniej niż połowa chorych

otrzymuje leczenie ponad 3 lata, mediana

FU 33 m-ce), ale zachęcające
Na podstawie trialu ATAC zaakceptowano

zastosowanie anastrozolu w leczeniu

uzupełniającym chorych na raka piersi

mających przeciwwskazania do TAM

( ginekologiczne lub zatorowo-zakrzepowe)

oraz u chorych otrzymujących wcześniej

TAM jako chemoprewencję raka piersi

Wyniki toczących się badań
nad rolą AI w leczeniu

raka

piersi prawdopodobnie staną
się podstawą do
rekomendacji tych leków w
leczeniu uzupełniającym
chorych pomenopauzalnych.

Konieczne są też badania
oceniające zastosowanie AI
w chemoprewencji