Ostre białaczki

Anna Ejduk

Klinika Hematologii Instytut Hematologii i Transfuzjologii

Warszawa

Definicja

Białaczki są nowotworowymi

chorobami układu
białokrwinkowego, objawiającymi
się obecnością w szpiku, krwi i
różnych narządach klonu
stransformowanych nowotworowo
komórek wywodzących się z
wczesnych etapów hemtopoezy

Podział ostrych białaczek

Ostre białaczki

limfoblastyczne

nielimfoblastyczne (szpikowe)

Epidemiologia

Współczynnik zachorowań na

ostre białaczki w krajach
rozwiniętych wynosi

5/100 000

ludności –

stała tendencja

wzrostowa

Ostra białaczka

limfoblastyczna (OBL)

•

12% wszystkich białaczek

•

Najczęściej występujący nowotwór u dzieci do

15 rż (około 76 %)

•

80% OBL stanowią rozrosty z komórek B

( dzieci 88%, dorośli 76%)

•

Standaryzowany współczynnik

zachorowalności na OBL (USA)

1,5/100 000

ludności rocznie

M - 1,7/100 000

K - 1,3/100 000

Ostre białaczki szpikowe

(OBS)

•

30% wszystkich białaczek

•

80% ostrych białaczek u dorosłych

•

Standaryzowany współczynnik
zachorowalności (USA) wynosi

3,9/100 000

ludności

M – 4,5/100 000

K – 3,0/100 000

Ostre białaczki szpikowe

c.d.

Współczynnik zachorowań na OBS w
okresie pomiędzy wczesnym
dzieciństwem a 45 rż jest stały i wynosi

0,8/100 000
•

50-54 rż

-

3,3/100 000

•

60-64 rż -

7,3/100 000

•

> 80 rż -

21/100 000

Zgodnie z ustaleniami Polskiej Grupy ds.
Leczenia Białaczek u Dorosłych w
Klinice Hematologicznej Instytutu
Hematologii i Transfuzjologii w
Warszawie w 2003 roku utworzono

rejestr zachorowań na ostre białaczki u
osób dorosłych.

Rejestr opiera się na zgłoszeniach
zachorowań przesyłanych w formie
ankiet z ośrodków hematologicznych w
kraju.

12 maja 2005 roku uzyskano zgodę
Generalnego Inspektora Ochrony Danych
Osobowych na prowadzenie Rejestru

Standaryzowane współczynniki

zachorowania na ostre białaczki w

Polsce w 2004 roku

Całkowity: 2,3/100 000

AML: 1,9/100 000

ALL: 0,4/100 000

USA: AML: 3,9/100 000

ALL: 1,5/100
000

Rycina 1. Liczba zachorowań na OBS (A) i OBL (B) zgłoszonych w latach 2004 - 2006 w
grupach wiekowych

Zgłoszone zachorowania na ostre
białaczki
w latach 2004 – 2007

2004

690

2005

670

2006

749

2007

672

103

22

50

28

29

56

55

42

35

58

43

77

6

38

13

16

Zgłoszone zachorowania na ostre białaczki w 2007 r. wg województw

Zgłoszone zachorowania na

ostre białaczki w 2007r.

ALL

115 (17%)

ALL z B 78%
ALL z T 22%

AML 557 (83%)

AMLz zab. gen. 12%
AML z mielodys. 21,5%
AML wtórna 2,5%
AML niesklasyf. 37,4%
AML inne 26,6%

Etipatogeneza ostrych

białaczek

W większości przypadków nie udaje się ustalić czynników

predysponujących do rozwoju białaczki

• Czynniki genetyczne –

zwiększona zachorowalność u osób w

wrodzonymi

zespołami uwarunkowanymi

genetycznie

, prawdopodobieństwo rozwoju białaczki

dotyczy dzieci i osób młodych (zespół Downa, zespół Blooma, anemia Fanconiego,

ataxia teleangiektazja i inne),

rodzinne występowanie ostrej białaczki (

genetycznie

uwarunkowane predyspozycje, narażenia na te same czynniki środowiskowe)

• Czynniki środowiskowe –

dobrze udokumentowane to promieniowanie jonizujace,

długotrwała ekspozycja na czynniki chemiczne (benzen) i uprzednie leczenie

cytostatykami (głównie leki alkilujace i inhibitory topizomerazy II. Napromienianie

zwiększa ryzyko zachorowania na ostre białaczki wtórne

• Czynniki infekcyjne –

nie ma przekonujących danych dotyczących etiologii

wirusowej ostrych białaczek, poza białaczką T komórkową wywołaną przez wirus

HTLV-1( występowanie endemiczne w rejonie Japonii i Karaibów), zakażenia

wirusowe, najczęściej postulowanym czynnikiem infekcyjnym, zwiększającym

ryzyko rozwoju białaczki jest EBV, HHV-6, parwowirus B19, Mycoplazma

pneumoniae

Objawy kliniczne

Osłabienie , stany gorączkowe,

bóle kości, stawów, owrzodzenie
błon śluzowych krwawienia z nosa,
dziąseł, powiększenie węzłów
chłonnych, organomegalia,
przedłużające się infekcje, objawy
leukostazy, zmiany skórne,
przerost dziąseł, skaza krwotoczna

Badania diagnostyczne

• Morfologia z rozmazem

(20% blastów = ostra

białaczka)

• Badania biochemiczne, ocena parametrów

krzepnięcia

• Badania obrazowe ( rtg klatki piersiowej, USG j.

brzusznej, TK

• Cytomorfologiczne

(20% blastów = ostra białaczka)

i

cytochemiczne badanie szpiku

• Trepanobiopsja

• Badania genetyczne ( klasyczna cytogentyka +

badania molekularne genów fuzyjnych) !

• Badania immunofenotypowe

• Badania cytologiczne i immunofenotypowe płynu m-r

Wykonane badania

diagnostyczne w 2007

r.

Cytologiczne

98%

Histopatologiczne

32%

Cytoenzymatyczne

87%

Immunofenotypowe

85%

Cytogenetyczne

68%

 60 rż.

88%

 60 rż.

51%

Molekularne

49%

 60 rż.

73%

 60 rż.

34%

Klasyfikacja ostrych

białaczek

•

Od połowy lat 70-tych klasyfikacja wg

FAB

•

W roku 1986 zaproponowano klasyfikację

MIC

(Morphologic, Immunologic, Cytogentic)

•

W roku 2001

WHO

zaproponowała nową

klasyfikację ostrych białaczek, która łączy w sobie

kryteria morfologiczne, immunofenotypowe

uwzględnia badania cytogentyczne i molekularne

oraz pewne dane z wywiadu, aktualnie od 2008

zmiana klasyfikacji WHO

Klasyfikacja ostrych białaczek limfoblastycznych wg WHO

2008

Nowotwory z prekursorowych limfoctów

Białaczka limfoblastyczna/chłoniak limfoblastyczny B komórkowy
Białaczka limfoblastyczna/chłoniak limfoblastyczny B komórkowy z
określonymi zmianami genetycznymi

• Białaczka/chłoniak limfoblastyczny B komórkowy z t(9;22)(q34;q11); BCR-
ABL
•Białaczka/chłoniak limfoblastyczny B komórkowy z t(v;11q23); rearanżacją
genu MLL
•Białaczka/chłoniak limfoblastyczny B komórkowy z t(12;21)(p13;q22); TEL-
AML1 (ETV6-RUNX1)
•Białaczka/chłoniak limfoblastyczny z hyperdiploidią
•Białaczka/chłoniak limfoblastyczny z hypodiploidią
•Białaczka/chłoniak limfoblastyczny z t(5;14)(q31;q32); IL3-IGH
•Białaczka/chłoniak limfoblastyczny z t(1;19)(q23;p13); E2A-PBX1 ( TCF3-
PBX1)

Białaczka limfoblastyczna/chłoniak limfoblastyczny T komórkowy

Klasyfikacja ostrych białaczek wg WHO 2008

Ostra białaczka szpikowa z określonymi zmianami cytogenetycznymi

-

Ostra białaczka z t(8;21)(q22;q22);RUNX1-RUNX1T1

- Ostra białaczka inv(16)(p13q22) lub t(16;16)(p13q22): CBFB-MYH11
-Ostra białaczka promielocytowa z t(15;17)(q22;q12); PML/RARα i jej warianty
-

Ostra bialaczka szpikowa z t(9:11)(p22;q23); MLLT3-MLL

-Ostra białaczka szpikowa z t(6,9)(p23;q34); DEK-NUP214
-Ostra białaczka szpikowa z inv(3)(q21;q26) lub t(3;3)(q21;q26); RPN1-EVI1
-Ostra białaczka (megakarioblastyczna) z t(1;22)(p13;q13); RBM15-MKL1
-

Ostra białaczka szpikowa z mutacją genu NPM1

-Ostra białaczka szpikowa z mutacja genu CEBPA

-

Ostra białaczka szpikowa z cechami dysplazji
Ostra białaczka szpikowa wtórna do terapii
Ostre białaczki szpikowe niesklasyfikowane

-

Ostra białaczka szpikowa niezróżnicowana M0

-Ostra białaczka szpikowa bez cech dojrzewania M1
-Ostra białaczka szpikowa z cechami dojrzewania M2
-Ostra białaczka mielomonocytowa M4

-Ostra białaczka monoblastyczna i monocytowa M5
-Ostra białaczka erytroblastyczna M6
-Ostra białaczka magakarioblastyczna M7
-Ostra białaczka bazofilowa
-Ostra białaczka nielimfoblastyczna z cechami włóknienia.

Klasyfikacja ostrych białaczek wg WHO c.d

Mięsak granuloctarny
Mieloproliferacje związane z z zespołem Dawna

-Przemijająca nieprawidłowa mielopoeza
-Ostra białaczka szpikowa związana z zespołem Dawna

Ostre białaczki z nieokreślonej linii komórkowej

-Ostra białaczka niezróżnicowana
-Ostra białaczka o mieszanym fenotypie z t(9;22)(q34;q11);BCR-ABL1
-Ostra białaczka o mieszanym fenotypie z t(v;11q23); rearanżacją genu

MLL
-Ostra białaczka o mieszanym fenotypie B/ mieloidalnym
-Ostra białaczka o mieszanym fenotypie T/mieloidalnym
-Ostra białaczka z komórek NK

Ostre białaczki szpikowe z określonymi

zaburzeniami cytogentycznymi

t (8;21)(q22;q22) AML1-ETO

•

Jedna z najczęściej występujących aberracji
strukturalnych u chorych na ostre białaczki

5-12%

•

W

20-40%

związana z podtypem

M2 wg FAB

(rzadko M1i

M4, białaczki wtórne)

•

Charakterystyczne zmiany cytologiczne: duże komórki

blastyczne z zasadochłonną cytoplazmą, liczne azurofilne

ziarnistości, czasmi bardzo duże ziarnistości tzw

pseudoziarnistości Chediak-Higashi, pałki Auera, często

eozynofila w szpiku

•

Immunofenotyp:antygeny linii mieloidalnej, często silna

ekspresja

CD34

i koekspresja antygenu

CD19.

Często

obecność antygenu

CD56- zły czynnik prognostyczny

DO ROZPOZNANIA NIE JEST KONIECZNE SPEŁNINIE

KRYTERIUM ODSETKA BLASTÓW≥20%!

OBS z t(8;21)(q22;q22) AML1-ETO

c.d.

Istnieją różne, sprzeczne doniesienia

dotyczące wpływu dodatkowych zaburzeń
chromosomalnych na przebieg kliniczny u
chorych na

OBS z t(8;21)

del(9q)?

złożony kariotyp?
-Y, -X, +8 ?

OBS z t(8;21)(q22;q22) AML1-

ETO c.d.

Stratyfikacja do grypy niskiego ryzyka cytogenetycznego

• Wysoki odsetek uzyskiwanych CR po I cyklu leczenia

indukującego

• Szczególna korzyść z leczenia dużymi dawkami AraC w

trakcie konsolidacji ( klika kursów HDAraC zwiększa 5

letnie DFS i OS w porównaniu z klasyczną

konsolidacją)

• Chorzy z tą aberracją

nie są

kandydatami do

allogenicznego przeszczepienia komórek macierzystych

w

I CR

• Decyzja o allotransplantacji w zależności od

MRD

• Stosunkowo często wznowy z lokalizacją pozaszpikową

OBS z inv(16), t(16;16) CBFB-

MYH11

• Aberracja ta występuje u około

10%

chorych z

rozpoznaną de novo OBS

• 50%

tzw wariant eozynofilowy OBS M4 (

OBS

M4eo

), rzadko M2, M5, M1,M6, M7

• Często wysoka luekocytoza w momencie

rozpoznania oraz hepatosplenomegalia, zajęcie
CNS często, szczególnie w okresie wnowy

• Inv(16) jest trudna do wykrycia klasycznymi

metodami cytogenetycznymi –

RT-PCR !, często w

kariotypie opisywane dodatkowe zmiany: +8,
+21, +22

OBS z inv(16), t(16;16) CBFB-

MYH11 c.d.

• Charakterystyczne zmiany cytologiczne

:

zwiększona liczba nieprawidłowych eozynofili

na różnych szczeblach rozwoju, większe niż

zwykle spotykane w niedojrzałych formach

eozynofilów

purpurowo- fioletowe ziarnistości

• Immunofenotyp:

markery linii mieloidalnej i

monocytoidalnej CD14, CD15, CD11b,

CD11c, CD64,

czasami koekspresja CD2

( żaden a antygenów nie jest specyficzny dla

inv16),

DO ROZPOZNANIA NIE JEST KONIECZNE SPEŁNINIE

KRYTERIUM ODSETKA BLASTÓW≥20%!

OBS z inv(16), t(16;16) CBFB-

MYH11 c.d.

Stratyfikacja do grypy niskiego ryzyka

cytogenetycznego

• Wysoki odsetek uzyskiwanych CR po I cyklu

leczenia indukującego

• Szczególna korzyść z leczenia dużymi dawkami

AraC w trakcie konsolidacji

• Chorzy z tą aberracją

nie są

kandydatami do

allogenicznego przeszczepienia komórek

macierzystych w

I CR

• Decyzja o allotransplantacji w zależności od

MRD

OBS z t(15;17) PML-RARα

•

t(15;17) związana z OBS M3 wg klasyfikacj FAB-

podstawa rozpoznania ( 10-15% wszystkich OBS)

•

Częściej ten typ białaczki występuje w krajach

śródziemnomorskich, wśród Latynosów oraz białej

populacji zamieszkującej USA

•

Głównie młodzi dorośli i osoby w średnim wieku

•

10% chorych z morfologią komórek odpowiadającą OBS

M3 ma prawidłowy kariotyp→

metody biologii

molekularnej (FISH, RT-PCR –PML-RARA)

•

W OBS M3 występują inne aberracje:

t(11;17)

,

t(5;17)-

oporność na retinoidy ( 5%przypadków OBS)

OBS z t(15;17) PML-RARα

c.d.

Morfologicznie: dwa warianty cytologiczne choroby:

• Postać hypergranularna (klasyczna)- 80-85%

• Postać mikrogranularna (M3v)- 15-20%

Immunofenotyp:

nie ma różnic pomiędzy wariantami,

• Ekspresja CD13, CD 33, MPO,

CD56

(rzadko

gorsze rokowanie)

•

Brak ekspresji HLA-DR

, różna ekspresja CD15,

Ostateczne rozpoznanie:

BADANIA GENETYCZNE !

• 10% chorych z morfologią komórek odpowiadającą

OBS M3 ma prawidłowy kariotyp→

metody biologii

molekularnej (FISH, RT-PCR

)

OBS z t(15;17) PML-RARα

c.d.

Objawy kliniczne:

Cechy ostrego

DIC

• ziarnistości rozpadających się promielocytów mają

aktywność tromboplastyczną indukujacą DIC z
wtórną aktywacją fibrynolizy

• DIC główna przyczyna zgonów w indukcji u

chorych M3

• Włączenie ATRY w momencie podejrzenia M3 na

podstawie morfologii komórek i immunofenotypu

• Ryzyko zgonów z powodu krwawień rośnie wraz z

wiekiem, wysokością lekocytozy i nasileniem
objawów krwawienia

OBS z t(15;17) PML-RARα

c.d.

Leczenie indukujące:

ATRA (kwas transretinowy) +

antracykliny (Idarubicyna)

Indukcja (AIDA)

IDA 12mg /m2/d w dniu 2,4,6,8 (>70 rż tylko w dniu 2,4,6)

ATRA 45mg/m2/d od dnia 1 do uzyskania CR (max 90d)

Deksametazon 5mg/12h x 15dni (jeżeli leukocytoza >5x10^9/L)

Podtrzymywanie

(2 lata)

ATRA 45mg/m2/d x 15 co 3 m
Metotrexat 15mg/m2/d / t
6-MP 50 mg/m2/d

Wysokie ryzyko

(leukocytoza > 10x10^9/L)

>= 60l <60l

Pośrednie ryzyko

(leukocytoza < 10x10^9/L
Płytki < 40X10^9/L)

Niskie ryzyko

(leukocytoza < 10x10^9/L
Płytki > 40X10^9/L)

IDA 5mg/m2/d w d
1,2,3,4
ATRA 45 mg /m2/d x 15

MTZ

10

mg/m2/d w d

1,2,3

ATRA 45mg/m2/d x 15

IDA 12mg/m2/d w d 1
ATRA 45mg/m2/d x 15

Konsolidacja

(w zależności od wskaźnika ryzyka)

IDA 5mg/m2/d w d 1,2,3,4

Ara-C 1000mg/m2/d d 1,2,3,4

ATRA 45 mg /m2/d x 15

MTZ

10

mg/m2/d w d 1,2,3,

4,5

ATRA 45mg/m2/d x 15

IDA 12mg/m2/d w d 1

Ara-C 150mg/m2/8h d 1,2,3,4,5

ATRA 45mg/m2/d x 15

IDA

7

mg/m2/d w d 1,2,3,4

ATRA 45 mg /m2/d x 15

MTZ

10

mg/m2/d w d

1,2,3

ATRA 45mg/m2/d x 15

IDA 12mg/m2/d w d 1
ATRA 45mg/m2/d x 15

OBS z t(15;17) PML-RARα

c.d.

Ocena remisji po 30-40 dniach

CR-

przejście do konsolidacji

PR-

powtórzenie CHT lub/i kontynuacja

ATRY do 90 dni

NR-

leczenie alternatywne

• trójtlenek arsenu As

2

O

3

w dawce 10 mg 1-

2x w odstępie 6 tygodniowym

• AraC 1g/m

2

+ Mitoxantron 6 mg/m

2

• inne

OBS z t(15;17) PML-RARα

c.d.

Zespół kwasu retinowego (Retinoic Acid Syndrome-

RAS)

• Potencjalnie śmiertelne powikłanie leczenia ATRĄ

(śmiertelność 5-

17%),

na ogół nie występuje w wariancie mikroglanularnym M3v

• Zespół różnych objawów klinicznych: zaburzenia oddychania,

hypotensja, gorączka, zmiany radiologiczne w płucach o charkterze

śródmiąższowym, niewyjaśnione zwiększenie wagi ciała, cechy

niewydolności krążenia,niewydolność nerek, wysięki w jamach

opłucnowych i otrzewnej, zwykle tym objawom klinicznym

towarzyszy wzrost leukocytozy (może być prawidłowa)

• Objawy pojawiają się zwykle w

7-11

dniu leczenia Atrą

• Częstość występowania

6-27%,

częściej u chorych leczonych tylko

ATRĄ

OBS z t(15;17) PML-RARα

c.d.

Zespół kwasu retinowego (Retinoic Acid

Syndrome- RAS) c.d.

Patogeneza nie jest do końca wyjaśniona,

efekt wtórny do różnicowania promielocytów,
co prowadzi do ogólnoustrojowej reakcji
zapalnej, uszkodzenia śródbłonka, zwiększenia
przepuszczalności naczyń, wzrostu oporu w
mikrokrążeniu i infiltracji tkanek.

OBS z t(15;17) PML-RARα

c.d.

Zespół kwasu retinowego (Retinoic Acid Syndrome-

RAS) c.d.

• W leczeniu stosuje się Dexamethazon w dawce 10 mg 2 x dz

przez okres 3-5 dni

• Jednoczesne zastosowanie CHT zmniejsza ryzyko rozwoju RAS !

• Nie ma obecnie rekomendacji stosowania profilaktyki sterydami

( dalsze badania)

• Wyjściowa wysokość leukocytozy nie ma wpływu na ryzyko

rozwoju tego zespołu

• Wystąpienie RAS nie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem

wystąpienia pozaszpikowej wznowy choroby

• Zastosowanie ATRY w leczeniu podtrzymującym nie wiąże się z

ryzykiem rozwoju RAS

OBS z t(15;17) PML-RARα

c.d.

Leczenie konsolidujące: (3 kursy w ciągu 3

miesięcy) po uzyskaniu CR

1. DNR 30 mg/m

2

lub IDA 5 mg/m

2

przez 4 dni

2. Mitoxantron 10 mg/m

2

przez 5 dni

3. DNR 60 mg/m

2

lub IDA 12 mg/m

2

przez 1

dzień

Ocena remisji hematologicznej i molekularnej RT-

PCR (po konsolidacji odsetek uzyskiwanych
remisji molekularnych wynosi

95%

)

OBS z t(15;17) PML-RARα

c.d.

Leczenie podtrzymujące:

w zależności

od wyników badań molekularnych

PML/RARα

PML/RARα (-)

ABMT w CR 1 lub podtrzymanie 2 lata

•6 MP 90 mg/m

2

/dz p.o

•MTX 15 mg.m

2

/tydz pp lub im

•ATRA 45 mg/m

2

/dz przez 15 dni co 3 miesiące

Allo BMT w CR1

PML/RARα
(+)

OBS z t(15;17) PML-RARα

c.d.

Ryzyko wznowy - czynniki prognostyczne

1.

Pewne

•

Wysoka leukocytoza w momencie rozpoznania

•

Konwersja wyniku RT-PCR z ujemnego na dodatni (

u

95% wznowa !

)

2.

Możliwe ( potrzebne dalsze badania)

•

Krótkie izoformy (bcr 3) transkryptu PML/RARα

•

Powolna kinetyka remisji molekularnej

•

Ekspresja CD56 na powierzchni komórek białaczkowych

3.

Prawdopodobnie nie mające wpływu na ryzyko wznowy

•

Dodatkowe zmiany w kariotypie

•

OBS M3 wtórna do innego nowotworu lub związana z

terapią

OBS z t(15;17) PML-RARα

c.d.

Ryzyko wznowy - czynniki

prognostyczne c.d

Grupa niskiego ryzyka:

WBC < 10 G/L

i PLT≥ 40 G/L

Grupa pośredniego ryzyka:

WBC <10

G/L i PLT< 40 G/L

Grupa wysokiego ryzyka:

WBC > 10

G/L

OBS z t(15;17) PML-RARα

c.d.

Postępowanie w przypadku wznowy choroby

• Wznowa dotyczy 25-30% chorych z OBS M3

• Oporność na ATRĘ dotyczy 100% chorych u których doszło do wznowy w

trakcie przyjmowania leku, 76% chorych ze wznową w ciagu roku od

zakończenia leczenia i 34% chorych u których wznowa wystąpiła ponad

rok od zakończenia leczenia

Postępowanie:

• ATRA u chorych ze wznową >1 roku od zakończenia leczenia

• Liposomalna postać ATRY do podawania dożylnego

• Am80 – nowy syntetyczny retinoid wpływjący na różnicowanie komórek,

mniej efektów ubocznych

• HD AraC +ATRA

• As

2

O

3

( z wyboru , szczególnie u chorych ze wznową w ciągu 12 m od

leczenia ATRĄ, wysoki odsetek uzyskiwanych CR 85-90%)

• W przypadku uzyskania CR2 – alloBMT gdy zgodny dawca rodzinny, auto

PBSCT PML/RARα (-)

• Gemtuzumab ozagomycin (Mylotarg) anty CD33

• W przypadku nie kwalifikowania do przeszczepu→leczenie podtrzymujace

OBS z t(15;17) PML-RARα

c.d.

Postępowanie w przypadku wznowy choroby

c.d.

As

2

O

3

• Inicjuje różnicowanie komórek, indukuje

apoptozę w innym mechanizmie niż ATRA

• Trisenox

indukcja

– infuzja dożylna 0,15 mg/kg/dz

do czasu uzyskania kryteriów CR lub do 60

dawek,

po indukcji 55% remisji molekularnych

• Trisenox

konsolidacja

– 0,15 mg przez 5 dni w

tygodniu w ciągu 5 tygodni,

po konsolidacji 83%

remisji molekularnych

As

2

O

3

c.d

Mechanizm działania: mechanizm

działania preparatu TRISENOX

nie został

jeszcze całkowicie poznany

Trójtlenek arsenu powoduje zmiany

morfologiczne i fragmentację kwasu

deoksyrybonukleinowego (DNA)

charakterystyczne dla apoptozy w ludzkich

komórkach białaczki promielocytowej in

vitro. Ponadto trójtlenek arsenu powoduje

uszkodzenie lub degradację białka fuzji

białaczki promielocytowej/receptora alfa

kwasu retinowego (PML/RAR-alfa)

OBS z t(15;17) PML-RARα

c.d.

Postępowanie w przypadku wznowy choroby c.d.

As

2

O

3

Działania niepożądane:

zwykle w 3 tygodniu leczenia

• hiperleukocytoza ( efekt indukowania różnicowania -

RAS)

• tacharytmie
• wydłużenie odstepu QT
• hyperglikemia
• hipokaliemia
• hypomagnezemia
• neuroptaia obwodowa

OBS z t(15;17) PML-RARα

c.d.

Wznowa molekularna

• Poprzedza wznową hematologiczną
• Interwencja na etapie wznowy molekularnej →

szansa na uzyskanie drugiej remisji molekularnej
tylko przy zastosowaniu ATRY ( 50%)

• Stosowanie ATRY z antracyklinami w leczeniu

wznowy molekularnej pozostaje kwestia
nierozstrzygniętą

• Rola As

2

O

3

w monoterapii wznowy molekularnej

jest aktualnie przedmiotem badań

Ostre białaczki szpikowe z cechami

dysplazji

• Obecność wieloliniowej dysplazji w analizie

cytologicznej i histopatologicznej szpiku ( kryterium

rozpoznania > 20% blastów i > 50% komórek z

cechami dysplazji w 2 lub więcej liniach)

• Przeważają w

starszej

grupie wiekowej, rzadko

występują u dzieci

• Mogą być

wtórne do MDS lub rozwinąć się de novo

• W obrazie klinicznym dominuje ciężka

pancytopenia

• Zmiany cytogenetyczne występujące w tej grupie

chorych są podobne do występujących w MDS (

-5/-

7/del(7q), +8,

+9, +11,+19, +21,-18, del (11q),

del(12p)

Ostre białaczki szpikowa i zespoły

mielodysplastyczne wtórne do terapii

• Rozwijają się wtórnie do stosowanej uprzednio chemio i

radioterapii – najczęściej około 6 lat po ekspozycji na czynniki

mutagenne

• Zwykle rozwój tych postaci białaczek poprzedza faza zespołu

mielodysplastycznego

• Morfologicznie najczęściej odpowiadają podtypom M2, M4, M6 wg

FAB

• Zmiany cytogenetyczne obserwuje się u

90%

chorych

-5/-7/del(7q),

złożony kariotyp

• Zwykle oporne na leczenie cytostatyczne, średni czas przeżycia 7-8

miesięcy

• W przypadku stosowania inhibitorów topoizomerazy t.II ostre

białaczki rozwijają się zwykle po około 2 latach, najczęściej

korespondują z podtypem M4 i M5 wg FAB. Zwykle złożony

kariotyp, często zmiany dotyczące 11q23 i genu MLL

Tabela 1. Grupy ryzyka cytogenetycznego w ostrych
białaczkach szpikowych

Stopień
ryzyka

Kryteria grupy MRC*

Kryteria grupy SWOG/ECOG**

Niskie

t (15;17

) z inną aberracją

chromosomalną

inv (16)/t (16;16)
t(8;21)-

z jakąkolwiek inną

zmianą

t (15;17)

– bez dodatkowych zmian

inv (16)/ t (16;16)/ del(16q)-

bez

dodatkowych zmian

t(8;21)

– bez del (9q) złożonego

kariotypu

Pośrednie

+8, -Y, +6, del (12p)
prawidłowy kariotyp,

zmiany w 11q23

, del(9q),

del(7q)- bez innych zmian,
złożone zmiany w
kariotypie w liczbie 3-4,
zmiany o nieokreślonym
znaczeniu

+8, -Y, +6, del (12p)

prawidłowy

kariotyp

Wysokie

-5 lub del (5q), -7, lub
t(8;21) z del(9q) lub
złożonymi zmianami
kariotypu, inv(3q), 20q,
21q, t(6;9), t(9;22), zmiany
17p, złożone zmiany
kariotypu w liczbie co
najmniej 5

-5/del (5q), -7/del (7q)
t (8;21) z del (9q) lub złożonym
kariotypem
inv (3q),

abn 11q23

, 20q

21q, del (9p), t (6;9)
t(9;22), abn 17p
złożony kariotyp (≥ 3 zmian)

Nieznane

Wszystkie inne klonalne abberacje
chromosomalne z mniej niż 3 zmianami

* MRC- Medical Research Council ( Wielka Brytania)
**SWOG – Southwestern Oncology Group/ Eastern Cooperative
Oncology Group (USA)

Leczenie ostrych białaczek

szpikowych

• Faza indukcji
• Faza konsolidacji
• Faza leczenia podtrzymującego

remisję (okres 2 lat)

DA-7

DAF-7

DAC-7

HAM

HD Ara-C

DAF-7

DAC-7

DA-7

CR

PR

PR

PR

PR/NR

PR/NR

PR/NR

CR

CR

Alternatywna reindukcja

IDA

10 mg/m2 iv dn. 1-3

Ara-C

1 g/m2 (inf. 3 h) dn. 1-5

Vepesid

100 mg/m2 iv 1-5

NR

alloHSCT

autoHSCT

MUDHSCT

Dawca (+)

Dawca (-)

Poszukiwanie dawcy

niespokrewnionego

Podtrzymywanie

Niekorzystne

ryzyko

+

-

Ocena subpopulacji limfocytów

Badanie HLA

cykl I

DNR

45 mg/m2 i.v.

dn.

1-2

Ara-C

100 mg/m2/12 h

s.c. dn. 1-5

cykl II

6-TG 100

mg/m2/12 h

p.o. w dn. 1

-5

Ara-C 100 mg/m2/12 h

s.c. w dn. 1

-5

Ara-C 1,5 g/m2

(3h) dn 1-3

Mitoksantron

10

mg/m2 iv dn 3

-5

Ara-C 3 g/m2

iv (3h) w dn.

1, 3, 5

(łącznie 6

dawek)

Ostre białaczki szpikowe-

postępowanie po uzyskaniu

CR

Ocena ryzyka cytogentycznego wg kryteriów

SWOG/ECOG

Grupa niskiego ryzyka cytogentycznego –

allotransplantacja

nie

w

CR1, dalsze postępowanie w zależności od MRD, autoPBSCT w

CR1 jako intensyfikacja konsolidacji

Grupa pośredniego ryzyka cytogentycznego –

allotransplantacja

w CR1 od dawcy rodzinnego, w starszej grupie wiekowej

autoPBSCT, allotransplantacja od dawcy niespokrewnionego w

CR1 w przypadku współistnienia innych dodatkowych

czynników ryzyka

Grypa wysokiego ryzyka cytogenetycznego –

poszukiwanie dawcy

spokrewnionego lub niespokrewnionego od momentu

zakwalifikowania chorego do grupy wysokiego ryzyka

cytogentycznego - allotransplantacja w CR1, PR1, NR .Wyniki

autoPBSCT w tej grupie chorych są złe

Odsetek całkowitych remisji, ryzyko wznowy i całkowity czas przeżycia w

zależności od stwierdzanych zmian cytogenetycznych- badanie MRC (Medical

Research Council Trial AML11)

Rodzaj Liczba CR (%) Zgony w Oporność na Ryzyko

wznowy Całkowite 5 letnie

Zmian indukcji (%) leczenie (%) w ciagu 5

lat (%) przeżycie (%)

Łącznie 1065 55 18 26 79

38

Grupa niskiego ryzyka cytogenetycznego

t (15;17) 43 63 33 5 26

38

t (8;21) 23 87 0 13 84

35

inv(16) 12 75 17 8 89

17

Grupa pośredniego ryzyka cytogenetycznego

prawidłowy 507 63 20 17 78

15

kariotyp

izolowana 41 51 17 32 95

5

+8

11q23 7 86 0 14 100

0

inne zmiany 221 54 16 30 84

11

Grupa wysokiego ryzyka cytogenetycznego

złożony 145 26 19 56 91

2

kariotyp

nie złożony 66 45 14 41 81

7

kariotyp

Ostre białaczki szpikowe-

postępowanie w przypadku

nawrotu lub oporności na

leczenie

• Badanie w ramach grupy PALG-

CLAG-

M

• Alternatywne schematy leczenia –

FLAG,

IDA-FLAG, IDA-HD AraC, schematy

wielolekowe TVTG ( topotecan,

vinorelbina, thiotepa, dexametazon,

gemcytabina) i inne → w przypadku

odpowiedzi na leczenie

allotransplantacja

Ostra białaczka szpikowa u osób

starszych

Charakterystyka

OBS w starszym

wieku

OBS w młodszym

wieku

Zachorowalność

17,6/100 000

1,8/100 000

Niskie ryzyko cytogentyczne

t(8;21)

2%

9%

inv(16) lub t(16;16)

1-3%

10%

t(15;17)

4%

6-12%

Wysokie ryzyko cytogentyczne

-7

8-9%

3%

złożony kariotyp

18%

7%

Ekspresja MRD1

71%

35%

Wtórna białaczka

24-56%

8%

Śmiertelność związana z

leczeniem

25-30%

5-10%

Odsetek CR

38-62%

65-73%

Ostre białaczki w starszym wieku-

leczenie

II grupa stratyfikacyjna

ARA-C 100
mg/m²/24h, 1-5 dni
DNR 45 mg/m² 1-2
dni

2 kursy co 28

dni

ARA-C 100 mg/m²/24h,i.v.
1-5 dni
6-TG 60 mg/m² 1-7 dni w
I i III tygodniu
MTX 15 mg/m² 1x w
tygodniu

2 kursy co 28 dni

ARA-C 10 mg/m²/24h, s.c 10dni w
miesiącu
6-TG 60 mg/m² 1-7 dni w I i III
tygodniu
MTX 15 mg/m² 1x w tygodniu

Co 28 dni –leczenie ciągłe

ARA-C 100 mg/m²/24h, 1-
5 dni
DNR 30 mg/m² 1-2 dni
Na przemiennie co 6-8
tyg z
ARA-C 100 mg/m²/24h, 1-
5 dni
6 TG 100 mg/m² co12h, 1-
5 dni
Razem-8 kursów

CR

CR, PR, NR

PR,
NR

GRUPA STRATYFIKACYJNA III

Leczenie podtrzymujące stosownie do potrzeb:

sterydy, przetoczenia masy ertytrocytarnej i

płytkowej, czynniki wzrostu, leczenie infekcji

Leukocytoza

Powyżej 10
000/mm³

Poniżej

10

000/mm³

Hydroksymoczni
k /
low dose Ara C/
TG
mitoksantron

„

Watch and wait”

Ostre białaczki

limfoblastyczne

Białaczka limfoblastyczna/chlonisk limfoblastyczny z komórek

prekursorowych

• Ostre białaczki i chłoniaki limfoblastyczne z prekursorów linii B

•

OBL pre, pre-B ( CD19+, CD10-)

•

OBL typu Common ( CD19 +, CD10+)

•

OBL pre B (CD19+, z łańcuchami µ w cytoplazmie)

•

OBL B- komórkowa z obecnością Ig błonowych

•

• Ostre białaczki i chłoniaki z prekursoróws linii T

•

OBL pre T ( CD3 w cytoplazmie, CD7+)

•

OBL T- komórkowa (CD3+, CD7+)

Ostre białaczki limfoblastyczne klasyfikacja

morfologiczna

Cechy
cytologiczne Typ prolimfocytowy L1

Typ prolimfoblastyczny L2

Typ Burkitta L3

Rozmiar
komórek

Małe

Duże i małe

Duże

Chromatyna
jadra

Homogenna

Heterogenna

Homogenna
drobnopunktowa

Kształt jadra

Regularny, wyjatkowo
wgłobiony

Nieregularny, często wgłobiony

Regularny, owalny i
okrągły, wyraźnie
pęcherzykowate

Jąderka

Niewidoczne lub małe
niepozorne

Jedno lub więcej często duże

Jedno lub więcej

Cytoplazma

Skąpa, umarkowanie
zasadochlonna, czasami z
wodniczkami

Róznorodna co do obfitości,
zasadochłonności i wakuolizacji

Dość obfita, silnie
zasadochłonna z
wodniczkami

Ostre białaczki

limfoblastyczne

OBL pre pre B ( pro B ) ( CD19+, CD10-)

• Często rearanżacje w obrębie 11q23, t(4;11)

OBL typu Common ( CD19 +, CD10+)

• Często różne aberracje chromosomalne –

t(9;22), t(12;21), t(1;19), hyperdiploidia

OBL pre B (CD19+, z łańcuchami µ w

cytoplazmie)

t( 12;21), t(1,19)

OBL T komórkowa

del(1)

Ostre białaczki limfoblastyczne- zmiany

cytogentyczne

• Aberracje chromosomalne występują u

60-

85%

chorych z OBL

• Większość zmian cytogentycznych występuje

w ostrych białaczkach limfoblastycznych

z

prekursorów linii B

, 39% w białaczkach

prekursorowych linii T ( u dzieci zmiany w
kariotypie są obserwowane w 61%
przypadków OBS T)

OBL

•

BCR-ABL p190, p 210 t(9;22)

•

MLL-AF4 t(4;11)

•

TEL-AML1 t(12;21)

•

E2A-PBX1 t(1;19)

•

SIL-TAL1 del(1) (OBS T)

•

Zmiany liczby chromosomów

Zmiany strukturalne

t(9;22)/BCR/ABL

• Najczęściej występująca aberracja

chromosomalna u dorosłych (25-30%)

• U dzieci 3-6%

• W zależności od punktu złamania białka

fuzyjne o długości

p210

(24-50% dorośli,

rzadko u dzieci)

i

p190

( 50-77% dorośli, ponad 90% u dzieci)

• Często występujące dodatkowe zmiany w

kariotypie -7 +8 +X, nieprawidłowości w

obrębie 9p, hyperdiplidia>50 chromosomów

• Złe rokowanie zarówno u dzieci jak i dorosłych

Zmiany dotyczące liczby

chromosomów

• Hypodiploidia < 46 chromosomów-

2-8% OBL

u dzieci, 5-7% u dorosłych

• Hyperdiploidia 47-50 chromosomów-

7-17%

OBL u dzieci, 8-16% u dorosłych, u dzieci

związana z pośrednim ryzykiem

• Hyperdipolidia >50 chromosomów –

4-9%

OBL u dzieci, 14-28% u dorosłych. Około

połowa chorych wykazuje dodatkowo zmiany

strukturalne t(9;22).

Sama hyperdiploidia związana z korzystnym

przebiegiem klinicznym

Zmiany strukturalne t(12;21)

ETV6/AML1

• Trudna do wykrycia w analizie

prążkowej→ RT PCR

• Najczęściej związana z podtypem pre B
• U dzieci występuje w 10-27% ( najczęściej

występująca aberracja)

• U dorosłych <3 %
• U dzieci związana z dobrym rokowaniem,

mało danych dotyczących rokowania u

dorosłych

Zmiany strukturalne t(1;19)

E2A/PBX1

• Druga pod względem częstości translokacja u

dzieci 5-6%, u dorosłych 3% ( wysoka
leukocytoza)

• Zwykle związana z podtypem preB ( 25%)
• Częściej wykrywana metodami molekularnymi
• Związana z niekorzystnym rokowaniem u

dzieci

Zmiany strukturalne t(4;11) MLL-AF4

•

Ta aberracja występuje u ponad 60%
niemowląt z OBL, 2% dzieci w starszym
wieku, 6 % dorosłych

•

Przewaga występowania u płci żeńskiej,
wysoka leukocytoza w momencie
rozpoznania, często organomegalia i
zajęcie OUN

•

Przebieg kliniczny niekorzystny u
dorosłych i u dzieci

Zmiany strukturalne del(1) SIL/TAL1

• Występuje u chorych z OBS T,

trudna do wykrycia w klasycznymi

metodami cytogenetycznymi

• U dzieci wykrywana w 5-25%

przypadków, u dorosłych stanowi

16%

• Wydaje się że przebieg kliniczny nie

różni się istotnie u chorych z

rearanżacją w obrębie genu TAL1

Ostra białaczka

limfoblastyczna

Stratyfikacja do grup ryzyka

Grupa standardowego ryzyka

•

Wiek < 35 lat

•

WBC w momencie rozpoznania < 30 G/L

•

Bcr/abl /Ph (-)

•

MLL-AF4/ t(4;11) (-)

•

Typ common CD19+, CD10+, pre B lub cortical T

•

MRD (-) po indukcji, w trakcie i po konsolidacji

Grupa wysokiego ryzyka

•

Wiek >= 35 lat

•

WBC w momencie rozpoznania >30 G/L

•

Podtyp prepreB, early –T, mature-T

•

Bcr/abl ( Ph) +

•

MLL-AF4 / t(4;11) (+)

•

MRD (+) po indukcji i /lub w trakcie konsolidacji i/lub po konsolidacji (dotyczy

również NR po indukcji I

Ostra białaczka limfoblastyczna -

leczenie

Leczenie indukujące, konsolidujące,

podtrzymujące-

protokół PALG 2002

(przedleczenie Prednisonem 7 dni) !

INDUKCJA

-

EPIRUBICYNA,VINKRYSTYNA, PEG-ASPARAGINAZA

Brak CR lub PR-

powtórzenie tego

samego schematu lub leczenie
alterantywne FLAM, hyper- CVAD,
idarubicyna, amsakryna, , mitoxantron
w skojarzeniu z HD AraC

Ostra białaczka limfoblastyczna z

t(9;22) BCR/ABL

•

Odsetek uzyskiwanych CR w tej grupie wynosi około 60%,

większość chorych ma nawrót choroby, około 10-20 %

przeżywa 5 lat

•

Altrenatywne leczenie, hyper-CVAD +

Imatinib mesylate

(GLIVEK)

– wydaje się lepsze w porównaniu ze standardową

chemioterapią (potrzebna dalsza obserwacja)

•

Imatinib w OBL opornych/nawrotowych 60% CR, problem

oporność

•

Autotransplantacja – chorzy w starszej grupie wiekowej,

zastosowanie

Imatinibu

jako „purging” przed autoPBSCT i jako

leczenie podtrzymujące po przeszcepieniu szpiku → może

poprawić wyniki leczenia ta metodą

•

Allotransplatacja-

w młodszej grupie wiekowej, optymalnie od

dawcy rodzinnego, w przypadku braku kwalifikacja do

przeszczepienia od dawcy niespokrewnionego → rola Imatinibu

w leczeniu podtrzymującym.

Postępowanie po leczeniu indukująco-

konsolidującym

Grupa niskiego ryzyka –

leczenie podtrzymujące

CHT, alternatywnie wykonanie auto PBSCT,
allotransplantacja w przypadku MRD, CR2

Grupa wysokiego ryzyka bez bcr/abl –

allotransplantacja od dawcy rodzinnego,
autoPBSCT

Grupa wysokiego ryzyka z bcr/abl –

allotransplantacja od dawcy rodzinnego, w razie
braku allotransplantacja od dawcy
niespokrewnionego

Dziękuję za uwagę