Synteza i badania strukturalne

oraz aktywność

przeciwbakteryjna nowych

uretanów monenzyny

Joanna Szymanek

Promotor: Prof. zw. dr hab. Bogumił

Brzezinski
Opiekun naukowy: dr Adam Huczyński

Zakład Biochemii

Cele pracy:



Synteza 5 uretanów monenzyny,



Potwierdzenie struktury otrzymanych pochodnych przy

użyciu metod spektroskopowych: FT – IR, NMR, ESI – MS,



Zbadanie aktywności przeciwbakteryjnej otrzymanych

pochodnych,



Otrzymanie soli sodowej monenzyny.

Jonofory to organiczne związki

chemiczne, których główną cechą jest

zdolność do transportowania jonów ze

środowiska wodnego do fazy

hydrofobowej.

Te jonofory, które mają właściwości

przeciwbakteryjne nazywane są

antybiotykami jonoforowymi.

Klasyfikacja jonoforów

Struktura monenzyny

i jej kompleksów

Monenzyna A

Me

Me

Me

O

O

O

O

O

OH

OH

Me

Me

H

H

H

Me

Et

H

O

O

O

H

O

H

H

Me

Me

Monenzyna B

Me

Me

Me

O

O

O

O

O

OH

OH

Me

Me

H

H

H

Me

Me

H

O

O

O

H

O

H

H

Me

Me

Monenzyna C

Me

Me

Me

O

O

O

O

OH

OH

Me

Me

H

H

H

Me

Et

H

O

O

O

H

H

Me

OH

O

Struktura kompleksu soli sodowej

monenzyny A

Selektywność monenzny A wobec
jonów zmienia się w szeregu:

Ag

+

> Na

+

> K

+

> Rb

+

> Cs

+

> Li

+

≈

NH4

+

Transport jonów

Transport elektroneutralny

Faza wodna I

Faza wodna
II

Transport elektrogeniczny

Faza wodna I

Faza wodna
II

Właściwości moneznyzy



działanie na aparat Golgiego zarówno w
komórkach, zwierząt jak i roślin,



spowalnianie i osłabianie procesów endocytozy,



wpływanie na procesy tworzenia zewnętrznych
struktur na powierzchni komórek oraz ich wzrost,



upośledzanie procesów przemiany białek,



Hamowanie zakwaszania: endosomów,
egzosomów oraz lizosomów.

Właściwości przeciwdrobnoustrojone
moneznyny



aktywność monenzyny i niektórych jej

pochodnych wobec bakterii Gram – dodatnich

z rodzaju Micrococcus, Bacillus,

Staphylococcus,



aktywność wobec niektórych wirusów,



aktywność wobec zarodźców malarii

Plasmodium falciparum.

Zastosowanie monenzyny A



Kokcydiostatyk dla drobiu,



Antybiotykowy stymulator wzrostu dla
przeżuwaczy,



Zastosowanie w preparacie Rumensin®.

Synteza soli sodowej

monenzyny

Izolacja soli sodowej monenzyny A z

premiksu „Coxidin 200”



Ekstrakcja w aparacie soxhleta



n – heksanem,



eterem dietylowym,



metanolem



odparowanie powstałego ekstraktu,



krystalizacja.

Uretany (karbaminiany)

Uretan, zwany także karbaminianem,
jest grupą funkcyjną, w której
karbonylowy atom węgla połączony jest
zarówno z grupą –OR, jak i grupą –NH

2

.

R

R

1

O

N

O

R

1

R

O

O

OR

O

N

N

R

1

R

1

R

1

R

1

R

R

1

O

N

O

R

1

Węglan

Moczni

k

Uretan

Otrzymywanie uretanów

Przyłączanie alkoholi do
izocyjanianów

N

C

O

R

1

R

2

OH

R

2

O

N

C

O

R

1

H

+

Mechanizm reakcji przyłączania
alkoholi do izocyjanianów

N

C

O

R

1

R

2

OH

R

2

O

N

C

O

R

1

H

R

2

H

O

+

N

C

O

-

R

1

Nowe uretany soli sodowej
monenzyny A



Uretan 1 – naftylowy,



Uretan pentafluorofenylowy,



Uretan 4 – bifenylylowy,



Uretan 2,2 – difenyloetylowy,



Uretan 2,4,5 – trifluorofenylowy.

O

O

O

O

O

Me

O

Me

Me

Me

Me

O

H

Me

H

H

O

H

H

O

O

R

1

O

Me

Me

Et

H

H

O(1)

O(2)

O(4)

O(5) O(6)

O(7)

O(8)

O(9)

O(10)

O(11)

1

5

7

9

13

17

21

25

26

27

28

29

30-31

32

33

34

35

36

O(3)

R

2

monenzyna (H-M) R

1

=H R

2

=H

sól sodowa monenzyny (Na-M) R

1

=Na R

2

=H

uretany soli sodowej monenzyny (Na-MU) R

1

=Na

Ar

N

H

C

O

37

O(12)

N(1)

R

2

=

F

F

F

F

F

F

F

F

Na-MU-1

Na-MU-2

Na-MU-3

Na-MU-4

Na-MU-5

Ar =

Bibliografia

1.

B. C. Pressman: "Biological applications of ionophores", Annu. Rev. Biochem. 1976,
45, 501-530.

2.

R. Ferdani, G. W. Gokel: "Ionophores" w: "Encyclopedia of Supramolecular
chemistry" Jerry L. Atwood, Jonathan W. Steed (editors), 2004, ISBN-13: 978-
0824750565, 760-766.

3.

A. Huczyński, M. Ratajczak-Sitarz, A. Katrusiak, B. Brzezinski: "Molecular structure
of the 1:1 inclusion complex of monensin A sodium salt with acetonitrile",  J. Mol.
Struct., 2007, 832, 84-89.

4.

R. Tanaka, A. Nagatsu, H. Mizukami, Y. Ogihara, J.Sakakibara: "Studies on chemical
modification of monensin IX. Synthesis of 26-substituted monensins and their Na+
ion transport activity", Chem. Pharm. Bull., 2001, 49(6), 711-715.

5.

A. Nagatsu, T. Takahashi, M. Isomura, S. Nagai, T. Ueda, N. Murakami, J. Sakakibara,
K. Hatano: "Studies on chemical modification of monensin. V. Synthesis, sodium ion
permeability, antibacterial activity, and crystal structure of 7-O-(4-substituted
benzyl)monensin", Chem. Pharm. Bull., 1994, 42(11), 2269-2275.

6.

A. Huczyński, J. Stefańska, P. Przybylski, B. Brzezinski, F. Bartl: "Synthesis and
antimicrobial properties of monensin A esters", Bioorg. Med. Chem. Letters, 2008,
18, 2585-2589.

7.

H. H. Mollenhauer, D. J. Morre, L. D. Rowe: "Alteration of intracellular traffic by
monensin; mechanism, specificity and relationship to toxicity", Biochim. Biophys.
Acta, 1990, 1031(2), 225-246