Choroby genetyczne

Choroby genetyczne



Aberracje chromosomowe

Aberracje chromosomowe



liczbowe: trisomie, monosomie, poliplodie

liczbowe: trisomie, monosomie, poliplodie



strukturalne: delecje duplikacje, inwersje,

strukturalne: delecje duplikacje, inwersje,

translokacje

translokacje



Choroby jednogenowe

Choroby jednogenowe



autosomalne dominujące i recesywne

autosomalne dominujące i recesywne



sprzężone z chromosomem X, dominujące,

sprzężone z chromosomem X, dominujące,

recesywne

recesywne



Dziedziczenie wieloczynnikowe

Dziedziczenie wieloczynnikowe



Dziedziczenie mitochondrialne

Dziedziczenie mitochondrialne



Dziedziczenie nieklasyczne

Dziedziczenie nieklasyczne



mozaikowość germinalna

mozaikowość germinalna



disomia jednorodzicielska

disomia jednorodzicielska

Nerwiakowłókniakowatość typu

Nerwiakowłókniakowatość typu

I

I

(NF1, choroba

(NF1, choroba

Recklinghausena)

Recklinghausena)

•

Najważniejsze objawy

Najważniejsze objawy

– plamki cafe au lait (u

– plamki cafe au lait (u

dziecka więcej niż 6 o wielkości 5 mm; dorosły

dziecka więcej niż 6 o wielkości 5 mm; dorosły

powyżej 15 mm); nerwiakowłókniaki skóry (2

powyżej 15 mm); nerwiakowłókniaki skóry (2

lub więcej); nerwiakowłókniak splotowaty;

lub więcej); nerwiakowłókniak splotowaty;

glejaki nerwu wzrokowego; liczne piegi w

glejaki nerwu wzrokowego; liczne piegi w

okolicy pachwinowej lub pachowej; 2 lub więcej

okolicy pachwinowej lub pachowej; 2 lub więcej

guzki Lischa (hamartomy tęczówki); zmiany

guzki Lischa (hamartomy tęczówki); zmiany

kostne (np.: patologiczne złamania, skolioza).

kostne (np.: patologiczne złamania, skolioza).

Rozpoznanie można postawić jeśli u pacjenta

Rozpoznanie można postawić jeśli u pacjenta

występują min. dwie powyższe cechy i/lub ma

występują min. dwie powyższe cechy i/lub ma

krewnego I stopnia z NF1

krewnego I stopnia z NF1

•

Częstość

Częstość

– 1 : 3500

– 1 : 3500

•

Sposób dziedziczenia

Sposób dziedziczenia

– AD z niemal pełną

– AD z niemal pełną

penetracją, ale z wysoce zmienną

penetracją, ale z wysoce zmienną

ekspresywnością. Wykryto różne mutacje w

ekspresywnością. Wykryto różne mutacje w

genie NF1 (17q11.2). Około 50% przypadków to

genie NF1 (17q11.2). Około 50% przypadków to

nowe mutacje.

nowe mutacje.

NF1 - PRZEBIEG

NF1 - PRZEBIEG

Większość pacjentów posiada tylko skórne

Większość pacjentów posiada tylko skórne

manifestacje choroby i guzki Lischa. Jednak wraz z

manifestacje choroby i guzki Lischa. Jednak wraz z

wiekiem istnieje możliwość wystąpienia kolejnych

wiekiem istnieje możliwość wystąpienia kolejnych

objawów choroby.

objawów choroby.

Objawy skórne również mogą się nasilać (wzrost

Objawy skórne również mogą się nasilać (wzrost

liczby nerwiakowłókniaków), np. u ciężarnych.

liczby nerwiakowłókniaków), np. u ciężarnych.

Obserwuje się często skłonność do nowotworzenia

Obserwuje się często skłonność do nowotworzenia

(u dzieci często guzy mózgu i glejaki nerwu

(u dzieci często guzy mózgu i glejaki nerwu

wzrokowego; u dorosłych

wzrokowego; u dorosłych

nerwiakowłókniakomięsaki).

nerwiakowłókniakomięsaki).

Często również rozwija się nadciśnienie tętnicze.

Często również rozwija się nadciśnienie tętnicze.

U większości chorych rozwój umysłowy jest

U większości chorych rozwój umysłowy jest

normalny, jednak często obserwuje się niższe wyniki

normalny, jednak często obserwuje się niższe wyniki

IQ niż spodziewane; ponad połowa dzieci ma

IQ niż spodziewane; ponad połowa dzieci ma

trudności w nauce.

trudności w nauce.

3% ma upośledzenie umysłowe od średniego do

3% ma upośledzenie umysłowe od średniego do

ciężkiego.

ciężkiego.

Stwardnienie guzowate

Stwardnienie guzowate

Zmiany skórne:

Zmiany skórne:



Znamiona odbarwieniowe, widoczne w 90% już u

Znamiona odbarwieniowe, widoczne w 90% już u

noworodków (znamię w kształcie liścia jesionu)

noworodków (znamię w kształcie liścia jesionu)



Patognomiczne dla TS angiofibroma na

Patognomiczne dla TS angiofibroma na

policzkach, grzbiecie nosa, podbródku u 75%

policzkach, grzbiecie nosa, podbródku u 75%



Skóra szagrynowa 40-45%

Skóra szagrynowa 40-45%



Płaskie włókniaki okolicy czoła

Płaskie włókniaki okolicy czoła



Guzki Koenena – włókniaki okołopaznokciowe

Guzki Koenena – włókniaki okołopaznokciowe

(15-50%)

(15-50%)



Dołkowate ubytki w szkliwie (70%)

Dołkowate ubytki w szkliwie (70%)

Częstość występowania: 1 :

Częstość występowania: 1 :

6000/8000 żywo urodzonych

6000/8000 żywo urodzonych

dzieci. Zróżnicowana

dzieci. Zróżnicowana

ekspresywność.

ekspresywność.

Choroba henetrogenna – cztery

Choroba henetrogenna – cztery

różne loci. Znane są 2 loci: gen

różne loci. Znane są 2 loci: gen

TSC1 (9q) i TSC2 (16p)

TSC1 (9q) i TSC2 (16p)

produkujące białka hamartynę i

produkujące białka hamartynę i

tuberynę; są to geny supresorowe,

tuberynę; są to geny supresorowe,

których produkty regulują procesy

których produkty regulują procesy

proliferacji i różnicowania

proliferacji i różnicowania

neuronów. Większość przypadków

neuronów. Większość przypadków

sporadyczna (75%), część

sporadyczna (75%), część

zachorowań jest związana z

zachorowań jest związana z

mozaicyzmem germinalnym.

mozaicyzmem germinalnym.

Rozpoznanie stawiane jest

Rozpoznanie stawiane jest

najczęściej 6-8 roku życia.

najczęściej 6-8 roku życia.

Wśród ciężkich przypadków 25%

Wśród ciężkich przypadków 25%

zgon w ciągu 10 lat życia, 75%

zgon w ciągu 10 lat życia, 75%

dożyje 25 roku życia.

dożyje 25 roku życia.

Zdiagnozowane przypadki o

Zdiagnozowane przypadki o

subtelnych objawach skórnych –

subtelnych objawach skórnych –

rokowanie zależy od obecności

rokowanie zależy od obecności

nowotworów narządów

nowotworów narządów

wewnętrznych.

wewnętrznych.

Padaczka (różne postacie) – 90%, koreluje z

Padaczka (różne postacie) – 90%, koreluje z

obecnością upośledzenia umysłowego

obecnością upośledzenia umysłowego

(różnego stopnia) – 60-70%

(różnego stopnia) – 60-70%

Nerki: naczyniakomięśniakotłuszczaki

Nerki: naczyniakomięśniakotłuszczaki

(60%) i torbiele

(60%) i torbiele

Mięśniaki prążkowanokomórkowe serca

Mięśniaki prążkowanokomórkowe serca

(noworodki – 50%! Mają tendencję do

(noworodki – 50%! Mają tendencję do

zanikania)

zanikania)

Guzy mózgu: guzowatości kory mózgowej,

Guzy mózgu: guzowatości kory mózgowej,

guzki podwyściółkowe (mogą wpuklać się

guzki podwyściółkowe (mogą wpuklać się

do układu komorowego – objaw kapiącej

do układu komorowego – objaw kapiącej

świecy), gwiaździaki olbrzymiokomórkowe.

świecy), gwiaździaki olbrzymiokomórkowe.

Hamartoma okołokomorowe.

Hamartoma okołokomorowe.

Zwapnienia wewnątrzczaszkowe.

Zwapnienia wewnątrzczaszkowe.

Gwiaździaki siatkówki

Gwiaździaki siatkówki

Stwardnienie guzowate

Stwardnienie guzowate

Zespół von Hippla-Lindaua

Zespół von Hippla-Lindaua

naczyniakowatość siatkówkowo-

naczyniakowatość siatkówkowo-

móżdżkowa

móżdżkowa

Częstość: 40 000 w ogólnej populacji. Penetracja wynosi 80-

100%, rożna ekspresywność. 25% przypadków rodzinnych..

Kryteria:



co najmniej 1 naczyniak płodowy hemangioblastoma,

najczęściej móżdżku lub siatkówki

GUZ

CHARAKTERYSTYCZNY HEMANGIOBLASTOMA

MÓŻDŻKU



Inne narządy zajęte:



nerki

RAK JASNOKOMÓRKOWY NERKI (60%)



trzustka



wątroba



najądrza



guz chromochłonny nadnerczy - pheochromocytoma

Objawy pojawiają się między 2-3 dekadą życia. Guz móżdżku

może dać burzliwe objawy kliniczne: bóle głowy, wymioty,

wodogłowie, objawy piramidowe i móżdżkowe: oczopląs,

zaburzenia równowagi, niezborność, dysdiadochokineza,

móżdżkowa mowa, dodatnia próba Romberga. Guzy

zlokalizowane mogą też być w rdzeniu kręgowym i dawać

zaburzenia chodu, dysfunkcję pęcherza oraz zaburzenia

czucia.

Zespół von Hippla-Lindaua

Zespół von Hippla-Lindaua

naczyniakowatość siatkówkowo-

naczyniakowatość siatkówkowo-

móżdżkowa

móżdżkowa

VHL – głównie mutacje punktowe 72% (28%

VHL – głównie mutacje punktowe 72% (28%

delecje)

delecje)

W przypadkach de novo należy rozważyć

W przypadkach de novo należy rozważyć

obecność mozaicyzmu somatycznego

obecność mozaicyzmu somatycznego

VHL dzieli się na typy i podtypy w

VHL dzieli się na typy i podtypy w

zależności od ryzyka rozwoju różnych

zależności od ryzyka rozwoju różnych

składowych zespołu

składowych zespołu

Zespół Sturge-Webera MIM

Zespół Sturge-Webera MIM

185300 naczyniakowatość

185300 naczyniakowatość

mózgowo-twarzowa

mózgowo-twarzowa

Częstość: 1:40 000-1:50 000

Częstość: 1:40 000-1:50 000

Przyczyna powstania nie znana – przypadki sporadyczne?

Przyczyna powstania nie znana – przypadki sporadyczne?

Czynniki ryzyka nieznane.

Czynniki ryzyka nieznane.

Objawy:

Objawy:

Znamię koloru czerwonego wina, zwykle po jednej stronie twarzy,

Znamię koloru czerwonego wina, zwykle po jednej stronie twarzy,

rzadziej też na tułowiu, śluzówce jamy ustnej, gardła. Jeśli

rzadziej też na tułowiu, śluzówce jamy ustnej, gardła. Jeśli

zajmuje górną powiekę, często dochodzi do rozwoju jaskry

zajmuje górną powiekę, często dochodzi do rozwoju jaskry

(60%)

(60%)

Już w 1 roku życia napady padaczkowe o charakterze połowiczym i

Już w 1 roku życia napady padaczkowe o charakterze połowiczym i

przeciwstronnie do znamienia na twarzy. Wiążą się one z

przeciwstronnie do znamienia na twarzy. Wiążą się one z

postępującym opóźnieniem rozwoju psychomotorycznego.

postępującym opóźnieniem rozwoju psychomotorycznego.

Zwapnienia wewnątrzczaszkowe okolicy ciemieniowo-skroniowej

Zwapnienia wewnątrzczaszkowe okolicy ciemieniowo-skroniowej

przypominające kształt serpentyny lub torów kolejowych,

przypominające kształt serpentyny lub torów kolejowych,

połowicze zaniki korowe, poszerzenie komór. Zmiany zwykle

połowicze zaniki korowe, poszerzenie komór. Zmiany zwykle

jednostronne.

jednostronne.

Hemofilia A, klasyczna

Hemofilia A, klasyczna

MIM

MIM

+306700

+306700

Częstość: 1:5000-10 000 u mężczyzn.

Częstość: 1:5000-10 000 u mężczyzn.

80% matek mających chorego syna to nosicielki. Mutacje

80% matek mających chorego syna to nosicielki. Mutacje

powstają znacznie częściej (3,1 x) u mężczyzn niż u kobiet.

powstają znacznie częściej (3,1 x) u mężczyzn niż u kobiet.

Nosicielki mają ok. 50% normy czynnika VIII, zaburzenia

Nosicielki mają ok. 50% normy czynnika VIII, zaburzenia

krzepnięcia nie dają objawów klinicznych. Mogą mieć

krzepnięcia nie dają objawów klinicznych. Mogą mieć

podwyższone ryzyko krwawień wewnątrzczaszkowych,

podwyższone ryzyko krwawień wewnątrzczaszkowych,

natomiast zmniejszone ryzyko nagłych incydentów choroby

natomiast zmniejszone ryzyko nagłych incydentów choroby

niedokrwiennej serca- działanie protekcyjne obniżonej

niedokrwiennej serca- działanie protekcyjne obniżonej

krzepliwości krwi. Możliwość homozygotycznej postaci jest

krzepliwości krwi. Możliwość homozygotycznej postaci jest

3/miliard ludności, ale należy brać pod uwagę przypadki

3/miliard ludności, ale należy brać pod uwagę przypadki

skrajnej lionizacji lub aberracje chromosomowe.

skrajnej lionizacji lub aberracje chromosomowe.

Kompleks czynnika VIII:

Kompleks czynnika VIII:

1.

1.

Czynnik VIIIC (gen VIII z chr X)

Czynnik VIIIC (gen VIII z chr X)

2.

2.

Czynnik VIIIR, vWF (chr 12)

Czynnik VIIIR, vWF (chr 12)

–

–

białko stabilizujące

białko stabilizujące

Wspólnie polimeryzują

Wspólnie polimeryzują

Hemofilia A, klasyczna

Hemofilia A, klasyczna

MIM

MIM

+306700

+306700

Postać

Postać

hemofi

hemofi

lii

lii

Cz. VIII

Cz. VIII

(%

(%

normy)

normy)

Objawy skazy

Objawy skazy

krwotocznej

krwotocznej

Czas

Czas

krzepnięci

krzepnięci

a

a

Czas

Czas

kaolinowo-

kaolinowo-

kefalinowy

kefalinowy

Ciężka

Ciężka

(50%)

(50%)

0-1

0-1

Krwiaki

Krwiaki

podskórne,

podskórne,

samoistne

samoistne

wylewy krwi do

wylewy krwi do

mięśni i stawów,

mięśni i stawów,

artropatia

artropatia

Przedłużon

Przedłużon

y

y

Przedłużon

Przedłużon

y

y

Umiar

Umiar

kowan

kowan

a

a

(10%)

(10%)

2-5

2-5

Krwotoki po

Krwotoki po

urazach i w

urazach i w

przebiegu

przebiegu

pooperacyjnym,

pooperacyjnym,

rzadko

rzadko

dostawowe

dostawowe

Przedłużon

Przedłużon

y

y

Przedłużon

Przedłużon

y

y

Łagod

Łagod

na

na

(40%)

(40%)

6-30

6-30

Nadmierne

Nadmierne

krwawienie po

krwawienie po

urazach i

urazach i

zabiegach, np.:

zabiegach, np.:

usunięcie zęba

usunięcie zęba

Prawidłow

Prawidłow

y

y

Przedłużon

Przedłużon

y

y

Leczenie – podawanie osocza świeżo mrożonego,

krioprecypitatu lub koncentratu czynnika VIII
preparowanego z ludzkiego osocza lub otrzymywane
techniką rekombinacji, środki wspomagające hemostazę.

Prawidłowo prowadzeni normalny czas przeżycia.
Ważne szczepienia przeciwko WZWB i badania HIV.

Hemofilia A, klasyczna

Hemofilia A, klasyczna

MIM

MIM

+306700

+306700

Hemofilia A, klasyczna

Hemofilia A, klasyczna

MIM

MIM

+306700

+306700

Krwawienia pojawiają się wiele godzin po zabiegu, są

Krwawienia pojawiają się wiele godzin po zabiegu, są

uporczywe i nie dają się opanować zwykłymi

uporczywe i nie dają się opanować zwykłymi

chirurgicznymi metodami. Mogą doprowadzić do

chirurgicznymi metodami. Mogą doprowadzić do

wykrwawienia chorego. Gojenie ran jest opóźnione z

wykrwawienia chorego. Gojenie ran jest opóźnione z

powodu tworzenia się krwiaków w miejscu zranienia,

powodu tworzenia się krwiaków w miejscu zranienia,

rozejścia brzegów rany, zakażeń.

rozejścia brzegów rany, zakażeń.

Krwawienia do mięśnia

Krwawienia do mięśnia

trójgłowego łydki

trójgłowego łydki

prowadzą do końskiego

prowadzą do końskiego

ustawienia stopy

ustawienia stopy

Nawracające wylewy dostawowe

Nawracające wylewy dostawowe

prowadzą do zniszczenia stawu,

prowadzą do zniszczenia stawu,

zniekształceń, ankylozy, zaników

zniekształceń, ankylozy, zaników

mięśniowych, porażeń, a nawet

mięśniowych, porażeń, a nawet

powstania rzekomych guzów

powstania rzekomych guzów

hemofilowych

hemofilowych

Hemofilia A, klasyczna

Hemofilia A, klasyczna

MIM

MIM

+306700

+306700

Dna moczanowa

Dna moczanowa

Jest to heterogenna

Jest to heterogenna

grupa schorzeń

grupa schorzeń

związanych z

związanych z

nieprawidłowymi

nieprawidłowymi

przemianami puryn

przemianami puryn

w organizmie. W

w organizmie. W

dnie moczanowej

dnie moczanowej

defekt polega na

defekt polega na

zapaleniu stawów

zapaleniu stawów

spowodowanym

spowodowanym

krystalizacją

krystalizacją

moczanu sodowego

moczanu sodowego

w płynie

w płynie

stawowym,

stawowym,

fagocytozą i

fagocytozą i

złogami w

złogami w

tkankach.

tkankach.

Charakter

Charakter

napadowy, poźniej

napadowy, poźniej

przewlekły zapalny.

przewlekły zapalny.

Rodzaj dny

Rodzaj dny

Zaburzenia

Zaburzenia

metaboliczne

metaboliczne

Sposó

Sposó

b

b

dziedz

dziedz

iczeni

iczeni

a

a

Dna

Dna

pierwotna:

pierwotna:

Normalne

Normalne

wydalanie

wydalanie

kwasu

kwasu

moczowego

moczowego

lub

lub

zwiększone

zwiększone

(25%)

(25%)

Nadmierne wydzielanie

Nadmierne wydzielanie

kwasu moczowego

kwasu moczowego

oraz/lub zmniejszone

oraz/lub zmniejszone

wydalanie w nerkach

wydalanie w nerkach

Postać

Postać

wieloc

wieloc

zynnik

zynnik

owa

owa

Niedobory

Niedobory

swoistych

swoistych

enzymów

enzymów

Np.:

Np.:

fosforybozylotransferaz

fosforybozylotransferaz

a hipoksantyno-

a hipoksantyno-

guaninowa (zespół

guaninowa (zespół

Lesch-Nychana) i inne:

Lesch-Nychana) i inne:

ksantynuria,

ksantynuria,

orotoacyduria….

orotoacyduria….

XR i

XR i

inne

inne

Dna wtórna

Dna wtórna

Zwiększone wydalanie

Zwiększone wydalanie

kwasu moczowego w

kwasu moczowego w

chorobach z

chorobach z

proliferacją – białaczka

proliferacją – białaczka

szpikowa, nowotwór

szpikowa, nowotwór

złośliwy

złośliwy

-

-

Ogromna większość przypadków dny to wynik upośledzenia

Ogromna większość przypadków dny to wynik upośledzenia

wydalania kwasu moczowego przez nerki.

wydalania kwasu moczowego przez nerki.

Podłoże: „

Podłoże: „

Pacific Austronesian population, including Taiwanese

Pacific Austronesian population, including Taiwanese

aborigines

aborigines

-

-

A highly significant linkage for gout at marker

A highly significant linkage for gout at marker

D4S2623 was found on 4q25. When alcohol consumption was

D4S2623 was found on 4q25. When alcohol consumption was

included as a covariate in the model, the lod score increased

included as a covariate in the model, the lod score increased

to 5.66

to 5.66

”

”

Najczęściej występuje u mężczyzn (90%) rozpoczyna się w 4

Najczęściej występuje u mężczyzn (90%) rozpoczyna się w 4

dekadzie żcyia. Wyróżnia się 3 okresy:

dekadzie żcyia. Wyróżnia się 3 okresy:

1.

1.

Bezobjawowa hiperurykemia

Bezobjawowa hiperurykemia

2.

2.

Napady dny – ostre zapalenie stawów, wywołane przez np..:

Napady dny – ostre zapalenie stawów, wywołane przez np..:

uraz mechaniczny, dietę bogatopurynową, niektóre leki itp..

uraz mechaniczny, dietę bogatopurynową, niektóre leki itp..

80% to podagra (staw śródstopno-paliczkowy I). Napad po

80% to podagra (staw śródstopno-paliczkowy I). Napad po

kilku tygodniach wygasa samoistnie.

kilku tygodniach wygasa samoistnie.

3.

3.

Dna przewlekła – przewlekłe zapalenie wielostawowe. Guzki

Dna przewlekła – przewlekłe zapalenie wielostawowe. Guzki

dnawe w okolicacj słabo ukrwionych: stawy paliczkowe,

dnawe w okolicacj słabo ukrwionych: stawy paliczkowe,

małżowiny uszne, ścięgno Achillesa itd. Kamienie nerkowe.

małżowiny uszne, ścięgno Achillesa itd. Kamienie nerkowe.

Leczenie: Kolchicyna, środki przeciwbólowe, środki moczopędne.

Leczenie: Kolchicyna, środki przeciwbólowe, środki moczopędne.

Dna moczanowa

Dna moczanowa

Zespół Lesch-Nychana, MIM

Zespół Lesch-Nychana, MIM

#300322

#300322

Niedobór fosforybozylotransferazy hipoksantynoguaninowej (HPRT) –

Niedobór fosforybozylotransferazy hipoksantynoguaninowej (HPRT) –

blok krążenia puryn, powstawanie nadmiernej ilości kwasu

blok krążenia puryn, powstawanie nadmiernej ilości kwasu

moczowego i nadprodukcja puryn.

moczowego i nadprodukcja puryn.

Gen

Gen

HPRT

HPRT

zlokalizowany jest w

zlokalizowany jest w

Xq26-q27.2

Xq26-q27.2

Częstość: 1:380 000

Częstość: 1:380 000

Objawy:

Objawy:



Wzmożone wytwarzanie kwasu moczowego, hiperurykemia,

Wzmożone wytwarzanie kwasu moczowego, hiperurykemia,

kamica nerkowa, dna moczanowa

kamica nerkowa, dna moczanowa



Problemy neurologiczne:

Problemy neurologiczne:



Objawy pozapiramidowe:

Objawy pozapiramidowe:



Dystonia

Dystonia



Choreoatetoza

Choreoatetoza



Ballismus

Ballismus



Objawy piramidowe:

Objawy piramidowe:



Spastyczność

Spastyczność



Wzmożone odruchy ścięgnowe

Wzmożone odruchy ścięgnowe



Zaburzenia zachowania:

Zaburzenia zachowania:



Wewnętrzny przymus samookaleczania

Wewnętrzny przymus samookaleczania



Agresywny stosunek do otoczenia

Agresywny stosunek do otoczenia



Upośledzenie umysłowe

Upośledzenie umysłowe



Drgawki

Drgawki

Zespół Lesch-Nychana,

Zespół Lesch-Nychana,

MIM

MIM

#300322

#300322

Początek w wieku 3-12 m.ż. –

Początek w wieku 3-12 m.ż. –

opóźnienie psychomotoryczne.

opóźnienie psychomotoryczne.

Niekiedy w pieluszkach dziecka –

Niekiedy w pieluszkach dziecka –

pomarańczowy piasek – kryształy

pomarańczowy piasek – kryształy

kwasu moczowego.

kwasu moczowego.

Rzadko dożywają wieku dorosłego

Rzadko dożywają wieku dorosłego

(<40 lat) – zgon z powodu

(<40 lat) – zgon z powodu

niewydolności nerek, degradacji

niewydolności nerek, degradacji

neurologicznej.

neurologicznej.

Torbielowatość nerek typu

Torbielowatość nerek typu

dorosłych

dorosłych

Ujawnia się zwykle po 30 r.ż, często obustronnie.
Liczne cysty, różnej wielkości mogą też pojawiać się
w wątrobie, rzadziej trzustce, śledzionie i płucach.
Objawy - pobolewania okolicy lędźwiowej,
nadciśnienie tętnicze (50%), zakażenia dróg
moczowych, kolka nerkowa, przewlekła
niewydolność nerek; krwiomocz.
Rozpoznanie - USG, scyntygrafia, urografia, TK;
analiza sprzężeń w przypadkach rodzinnych.
Częstość - 1:1000
Heterogenność genetyczna - 86% rodzin ma
mutacje w genie PKD1 na chromosomie 16 i w
drugim locus na chromosomie 4.
Leczenie - oszczędny tryb życia, unikanie urazów;
leczenie powikłań infekcyjnych i kamicy nerkowej;
leczenie zachowawcze niewydolności nerek,
dializoterapia, przeszczep nerki.

Szlak metaboliczny witaminy

Szlak metaboliczny witaminy

D

D

7-dehydrocholesterol w skórze

Witamina D

2

i D

3

w diecie

UV

Witamina D

3

WĄTROBA

25(OH)D

3

NERKA

1,25(OH)

2

D

3

Pobudza odwapnienie i mineralizację kości

Pobudza jelitowe wchłanianie wapnia i fosforanów

Krzywica witamino-D-oporna

Krzywica witamino-D-oporna

rodzinna krzywica

rodzinna krzywica

hipofosfatemiczna

hipofosfatemiczna

•Najważniejsze objawy – wykrzywianie

kończyn; niski wzrost; hipofosforemia na

czczo, hiperfosfaturia; podwyższone stężenie

fosfatazy zasadowej
•Częstość - 1 : 20 000
•Sposób dziedziczenia – dominujący

sprzężony z chromosomem X; mutacje w

genie PHEX
•Przebieg – wcześnie rozpoczęte leczenie

może zmniejszyć nasilenie deformacji

kostnych, a dorośli mogą osiągnąć wzrost >

170 cm

Fenyloketonuria PKU

Fenyloketonuria PKU

To choroba autosomalna recesywna, wrodzony błąd

To choroba autosomalna recesywna, wrodzony błąd

metabolizmu, charakteryzujący się niedoborem:

metabolizmu, charakteryzujący się niedoborem:

1)

1)

Hydroksylazy fenyloalaniny

Hydroksylazy fenyloalaniny

[MIM*261600]

[MIM*261600]

wywołanym

wywołanym

mutacją w genie

mutacją w genie

PAH

PAH

w

w

12q24.1

12q24.1

– postać klasyczna

– postać klasyczna

2)

2)

rzadziej

rzadziej

,

,

reduktazy dihydropterydyny

reduktazy dihydropterydyny

[MIM*261630],

[MIM*261630],

wywołanym mutacją w genie

wywołanym mutacją w genie

DHPR

DHPR

w

w

4p

4p

3)

3)

Bardzo rzadko

Bardzo rzadko

, zaburzenia metaboliczne dotyczą układu

, zaburzenia metaboliczne dotyczą układu

biopteryn [MIM*261640]

biopteryn [MIM*261640]

lub

lub

[MIM*233910].

[MIM*233910].

Jasna karnacja to rezultat nieprawidłowego
wytwarzania melaniny (niedobór tyrozyny)

Częstość występowania – 1:10 000, gł. rasa kaukaska i Azjaci

Częstość występowania – 1:10 000, gł. rasa kaukaska i Azjaci

Defekt – wzrasta poziom fenyloalaniany w surowicy (<20mg/dL),

Defekt – wzrasta poziom fenyloalaniany w surowicy (<20mg/dL),

powstają jej toksyczne pochodne: kwas fenylopirogronowy,

powstają jej toksyczne pochodne: kwas fenylopirogronowy,

fenyloetyloamina.

fenyloetyloamina.

Objawy kliniczne:

Objawy kliniczne:

Dziecko rodzi się całkowicie zdrowe. Jeżeli PKU nie zostanie

Dziecko rodzi się całkowicie zdrowe. Jeżeli PKU nie zostanie

wykryta w badaniu przesiewowym, podstawowym objawem

wykryta w badaniu przesiewowym, podstawowym objawem

jest pogłębiające się upośledzenie umysłowe. Pod koniec 1

jest pogłębiające się upośledzenie umysłowe. Pod koniec 1

roku życia IQ może obniżyć się o 50 pkt.

roku życia IQ może obniżyć się o 50 pkt.

Wymioty

Wymioty

Mysi zapach moczu (kwas fenylooctowy)

Mysi zapach moczu (kwas fenylooctowy)

Egzema

Egzema

Nadpobudliwość, ruchy bezcelowe, atetotyczne

Nadpobudliwość, ruchy bezcelowe, atetotyczne

Drgawki, zmiany w EEG, różne objawy neurologiczne, ciężkie

Drgawki, zmiany w EEG, różne objawy neurologiczne, ciężkie

zaburzenia zachowania (samookaleczenia)

zaburzenia zachowania (samookaleczenia)

Fenyloketonuria PKU

Fenyloketonuria PKU

Podwyższony poziom Phe w surowicy krwi powyżej granicy

Podwyższony poziom Phe w surowicy krwi powyżej granicy

górnej normy (>2mg/dL)

górnej normy (>2mg/dL)

Defekt dotyczy genu

Defekt dotyczy genu

PAH,

PAH,

AR, zaburzona jest konwersja Phe

AR, zaburzona jest konwersja Phe

w Tyr; rzadko zaburzenia przemian biopteryn.

w Tyr; rzadko zaburzenia przemian biopteryn.

Rzadko spotykana, 15-75/ 1000 000 w US.

Rzadko spotykana, 15-75/ 1000 000 w US.

Część pacjentów wymaga włączenia diety

Część pacjentów wymaga włączenia diety

ubogofenyloalaninowej.

ubogofenyloalaninowej.

Przypadki są wychwytywane w skriningu PKU.

Przypadki są wychwytywane w skriningu PKU.

Szczególną ostrożność muszą zachować kobiety – uszkodzenia

Szczególną ostrożność muszą zachować kobiety – uszkodzenia

płodu!

płodu!

Hiperfenyloalaninemia

Hiperfenyloalaninemia

Utrzymanie diety jest gwarancją prawidłowego rozwoju

Utrzymanie diety jest gwarancją prawidłowego rozwoju

intelektualnego dziecka.

intelektualnego dziecka.

Jest to obniżenie ilości podaży Phe i uzupełnianie niedoborów Tyr.

Jest to obniżenie ilości podaży Phe i uzupełnianie niedoborów Tyr.

Konieczne jest monitorowanie poziomów Phe w surowicy krwi

Konieczne jest monitorowanie poziomów Phe w surowicy krwi

oraz opieka psychologa. Pacjenci niekiedy prezentują

oraz opieka psychologa. Pacjenci niekiedy prezentują

nieprawidłowości psychologiczne: deficyty uwagi, trudności w

nieprawidłowości psychologiczne: deficyty uwagi, trudności w

planowaniu i organizacji, niska samoocena; agorafobia. Wskazana

planowaniu i organizacji, niska samoocena; agorafobia. Wskazana

pomoc dietetyka.

pomoc dietetyka.

Istnieje wyraźna zależność pomiędzy utrzymaniem diety, a

Istnieje wyraźna zależność pomiędzy utrzymaniem diety, a

poziomem IQ. Po okresie dzieciństwa dietę można złagodzić.

poziomem IQ. Po okresie dzieciństwa dietę można złagodzić.

Część dorosłych rezygnuje z niej,

Część dorosłych rezygnuje z niej,

ważne jest kontynuowanie

ważne jest kontynuowanie

leczenia (diety niskofenyloalaninowej) u dziewcząt do wieku

leczenia (diety niskofenyloalaninowej) u dziewcząt do wieku

dorosłego i przez cały okres prokreacji z uwagi na uszkadzające

dorosłego i przez cały okres prokreacji z uwagi na uszkadzające

działanie wysokich stężeń fenyloalaniny na rozwijający się płód.

działanie wysokich stężeń fenyloalaniny na rozwijający się płód.

Dziecko urodzone przez matkę chorą na PKU która nie zachowuje

Dziecko urodzone przez matkę chorą na PKU która nie zachowuje

niskiego poziomu fenyloalaniny jest narażone na poważne

niskiego poziomu fenyloalaniny jest narażone na poważne

uszkodzenia: wady serca, mikrocefalię, upośledzenie umysłowe.

uszkodzenia: wady serca, mikrocefalię, upośledzenie umysłowe.

Fenyloketonuria PKU

Fenyloketonuria PKU



W 1964 roku Guthrie opracował test mikrobiologiczny umożliwiający

W 1964 roku Guthrie opracował test mikrobiologiczny umożliwiający

półilościowe oznaczenie stężenia fenyloalaniny we krwi. Test ten jest

półilościowe oznaczenie stężenia fenyloalaniny we krwi. Test ten jest

oparty na hamowaniu wzrostu bakterii Bacillus Subtilis przez jego

oparty na hamowaniu wzrostu bakterii Bacillus Subtilis przez jego

inhibitor P2- thienylalalinę. Wzrost bakterii jest uwarunkowany

inhibitor P2- thienylalalinę. Wzrost bakterii jest uwarunkowany

obecnością fenyloalaniny w badanej próbie krwi i jest wprost

obecnością fenyloalaniny w badanej próbie krwi i jest wprost

proporcjonalny do jego stężenia. Test przesiewowy jest wykonywany ok.

proporcjonalny do jego stężenia. Test przesiewowy jest wykonywany ok.

72h życia.

72h życia.



Metodą potwierdzającą wstępne rozpoznanie fenyloketonurii jest

Metodą potwierdzającą wstępne rozpoznanie fenyloketonurii jest

oznaczenie stężenia fenyloalaniny w surowicy krwi metodą ilościową.

oznaczenie stężenia fenyloalaniny w surowicy krwi metodą ilościową.



Test moczowy z chlorkiem żelaza w okresie noworodkowym ma

Test moczowy z chlorkiem żelaza w okresie noworodkowym ma

znaczenie jedynie pomocnicze - kwas fenylopirogronowy

znaczenie jedynie pomocnicze - kwas fenylopirogronowy

odpowiedzialny za dodatni wynik badania pojawia się w moczu w ciągu

odpowiedzialny za dodatni wynik badania pojawia się w moczu w ciągu

pierwszych tygodni życia, co jest uzależnione od zawartości

pierwszych tygodni życia, co jest uzależnione od zawartości

fenyloalaniny we krwi (> 15 mg%). Ujemny wynik testu moczowego nie

fenyloalaniny we krwi (> 15 mg%). Ujemny wynik testu moczowego nie

wyklucza rozpoznania fenyloketonurii.

wyklucza rozpoznania fenyloketonurii.



Diagnostyka nietypowych postaci fenyloketonurii oparta jest o test

Diagnostyka nietypowych postaci fenyloketonurii oparta jest o test

obciążenia tetrahydrobiopteryną (BH4), ocenę profilu biopteryn

obciążenia tetrahydrobiopteryną (BH4), ocenę profilu biopteryn

wydalanych w moczu oraz o oznaczenie reduktazy

wydalanych w moczu oraz o oznaczenie reduktazy

dwuhydropterydynowej. Tego schematu postępowania wymagają

dwuhydropterydynowej. Tego schematu postępowania wymagają

wszystkie przypadki przetrwałej hiperfenyloalaninemii.

wszystkie przypadki przetrwałej hiperfenyloalaninemii.

Fenyloketonuria PKU

Fenyloketonuria PKU

diagnostyka przesiewowa

diagnostyka przesiewowa

Około

Około

0.04-1%

0.04-1%

rezydentów w zakładach opieki nad

rezydentów w zakładach opieki nad

osobami chorymi umysłowo to dorośli chorzy z

osobami chorymi umysłowo to dorośli chorzy z

nierozpoznaną PKU.

nierozpoznaną PKU.

Cierpią z powodu

Cierpią z powodu

 cięż

 cięż

kiej

kiej

niepełnosprawności

niepełnosprawności

intelektual

intelektual

nej

nej

(IQ<25

(IQ<25

). Obserwuje się u takich chorych

). Obserwuje się u takich chorych

ciężkie napady epileptyczne i zachowania

ciężkie napady epileptyczne i zachowania

autoagresywne,

autoagresywne,

brak rozwoju mowy

brak rozwoju mowy

, małogłowie.

, małogłowie.

W badaniach MRI mózgowia

W badaniach MRI mózgowia

stwierdza się

stwierdza się

znaczne

znaczne

zaawansowanie zmian hiperintensywnych w istocie

zaawansowanie zmian hiperintensywnych w istocie

białej (

białej (

mogą też być

mogą też być

zaniki podkorowe)

zaniki podkorowe)

i

i

liczne

liczne

nieprawidłowości w badaniu neurologicznym.

nieprawidłowości w badaniu neurologicznym.

Nawet późne wprowadzenie diety

Nawet późne wprowadzenie diety

niskofenyloalaninowej może jednak znacząco poprawić

niskofenyloalaninowej może jednak znacząco poprawić

jakość życia tych chorych.

jakość życia tych chorych.

Fenyloketonuria PKU

Fenyloketonuria PKU

Galaktozemia MIM #230400

Częstość – 1:50 000

Częstość – 1:50 000

Defekt – deficyt

Defekt – deficyt

urydylilotransferazy

urydylilotransferazy

galaktozo-1-fosforanu

galaktozo-1-fosforanu

GALT, który gromadzi się

GALT, który gromadzi się

w komórkach

w komórkach

miąższowych nerki,

miąższowych nerki,

wątroby i mózgu. Objawy

wątroby i mózgu. Objawy

kliniczne:

kliniczne:

Niechęć do jedzenia,

Niechęć do jedzenia,

wymioty, żółtaczka, słaby

wymioty, żółtaczka, słaby

przyrost masy,

przyrost masy,

hepatosplenomegalia,

hepatosplenomegalia,

wodobrzusze, marskość

wodobrzusze, marskość

wątroby, koagulopatia,

wątroby, koagulopatia,

nadpobudliwość, drgawki,

nadpobudliwość, drgawki,

senność, aminoacyduria,

senność, aminoacyduria,

upośledzenie umysłowe.

upośledzenie umysłowe.

Galaktozemia

Galaktozemia

Wyróżnia się typ II i typ III galaktozemii, w których dochodzi do

Wyróżnia się typ II i typ III galaktozemii, w których dochodzi do

niedoboru innych nezymów ze szlaku przemian galaktozy. W typie

niedoboru innych nezymów ze szlaku przemian galaktozy. W typie

II w obrazie dominuje zaćma. W typie III występuje postać

II w obrazie dominuje zaćma. W typie III występuje postać

łagodna, w zasadzie bezobjawowa, oraz postać przypominająca

łagodna, w zasadzie bezobjawowa, oraz postać przypominająca

niedobór GALT.

niedobór GALT.

Za klasyczną postać galaktozemii odpowiada ponad 130 mutacji

Za klasyczną postać galaktozemii odpowiada ponad 130 mutacji

w genie GALT zlokalizowanym w 9p13.

w genie GALT zlokalizowanym w 9p13.

Galaktozemia MIM

Galaktozemia MIM

#230400

#230400

Zaćma wywołana jest

Zaćma wywołana jest

galaktitolem, toksycznym

galaktitolem, toksycznym

metabolitem galaktozy.

metabolitem galaktozy.

Może być widoczna już u

Może być widoczna już u

kilkudniowego noworodka

kilkudniowego noworodka

karmionego mlekiem.

karmionego mlekiem.

Cechy tkanki wątrobowej:

Cechy tkanki wątrobowej:

stłuszczenie, płaciki

stłuszczenie, płaciki

rzekome i marskość

rzekome i marskość

wieloguzkowa

wieloguzkowa

Należy pamiętać, że

Należy pamiętać, że

dorosłym kobietom

dorosłym kobietom

cierpiącym z powodu

cierpiącym z powodu

galaktozemii rzadko udaje

galaktozemii rzadko udaje

się zajść w ciążę. Przyczyną

się zajść w ciążę. Przyczyną

jest hipogonadyzm

jest hipogonadyzm

hipergonadotropowy; atrofia

hipergonadotropowy; atrofia

tkanki jajników. Również

tkanki jajników. Również

okres laktacji może być dla

okres laktacji może być dla

nich niebezpieczny – może

nich niebezpieczny – może

dojść do intoksykacji z

dojść do intoksykacji z

powodu biosyntezy laktozy

powodu biosyntezy laktozy

w gruczołach piersiowych.

w gruczołach piersiowych.

Objawy mogą dotyczyć

Objawy mogą dotyczyć

również heterozygot z

również heterozygot z

niedoborem GALT.

niedoborem GALT.

Galaktozemia MIM

Galaktozemia MIM

#230400

#230400

Deficyt oksydazy kwasu homogentyzynowego (HGA) – prowadzi

Deficyt oksydazy kwasu homogentyzynowego (HGA) – prowadzi

do nagromadzenia w ustroju dużych ilości HGA i wzmożonego

do nagromadzenia w ustroju dużych ilości HGA i wzmożonego

wydalania z moczem. HGA na powietrzu utlenia się i polimeryzuje

wydalania z moczem. HGA na powietrzu utlenia się i polimeryzuje

do substancji podobnej do czarnego pigmentu. Pomimo niskich

do substancji podobnej do czarnego pigmentu. Pomimo niskich

poziomów w organizmie, HGA stopniowo odkłada się w chrząstce i

poziomów w organizmie, HGA stopniowo odkłada się w chrząstce i

innych tkankach zawierających kolagen. Proces trwa latami i

innych tkankach zawierających kolagen. Proces trwa latami i

stopniowo chrząstki z przezroczystych przybierają barwę brudno

stopniowo chrząstki z przezroczystych przybierają barwę brudno

niebieską.

niebieską.

Objawy:

Objawy:

Pierwszy objaw to ciemne plamy moczu na pieluszkach,

Pierwszy objaw to ciemne plamy moczu na pieluszkach,

ciemnienie moczu na powietrzu.

ciemnienie moczu na powietrzu.

W IV dekadzie życia pojawiają się zewnętrzne objawy odkładania

W IV dekadzie życia pojawiają się zewnętrzne objawy odkładania

się pigmentu w tkankach zwane ochronozą. Pojawiają się ciemne

się pigmentu w tkankach zwane ochronozą. Pojawiają się ciemne

plamy na twardówce, przebarwienia małżowiny usznej i

plamy na twardówce, przebarwienia małżowiny usznej i

wszystkich okolic ciała, gdzie znajduje się tkanka chrzęstna –

wszystkich okolic ciała, gdzie znajduje się tkanka chrzęstna –

powierzchnie stawowe. Pojawiają się objawy zapalenia stawów

powierzchnie stawowe. Pojawiają się objawy zapalenia stawów

przypominające reumatoidalne zapalenie stawów. Tkanki

przypominające reumatoidalne zapalenie stawów. Tkanki

chrzęstne ulegają zwapnieniom, charakterystyczne są zmiany

chrzęstne ulegają zwapnieniom, charakterystyczne są zmiany

zwyrodnieniowe kręgosłupa: zwężenie przestrzeni

zwyrodnieniowe kręgosłupa: zwężenie przestrzeni

międzykręgowych, stopienie trzonów kręgów. Ankyloza.

międzykręgowych, stopienie trzonów kręgów. Ankyloza.

Alkaptonuria, AKU MIM

Alkaptonuria, AKU MIM

#203500

#203500

Odkładanie się pigmentu dotyczy również zastawek serca:

Odkładanie się pigmentu dotyczy również zastawek serca:

opisywano zwapnienie i stenozę pierścienia zastawki aortalnej.

opisywano zwapnienie i stenozę pierścienia zastawki aortalnej.

Z tego względu starsi chorzy z ochronozą mają podwyższoną

Z tego względu starsi chorzy z ochronozą mają podwyższoną

częstość zawałów mięśnia sercowego w stosunku do zdrowej

częstość zawałów mięśnia sercowego w stosunku do zdrowej

populacji. Nie opisuje się zwiększonej śmiertelności z powodu

populacji. Nie opisuje się zwiększonej śmiertelności z powodu

homozygotycznej postaci alkaptonurii.

homozygotycznej postaci alkaptonurii.

Długość życia jest normalna. Wcześniejsze objawy u mężczyzn.

Długość życia jest normalna. Wcześniejsze objawy u mężczyzn.

Częstość: nawet 1:25 000, prawdopodobnie, ale część chorych

Częstość: nawet 1:25 000, prawdopodobnie, ale część chorych

ma aktywność enzymu zachowaną pow. 50% i nie prezentuje

ma aktywność enzymu zachowaną pow. 50% i nie prezentuje

objawów ochronozy.

objawów ochronozy.

Podłoże: mutacje w genie

Podłoże: mutacje w genie

HGD,

HGD,

lokus

lokus

3q21-q23

3q21-q23

Leczenie: stosowanie diety z ograniczeniem podaży Phe i Tyr

Leczenie: stosowanie diety z ograniczeniem podaży Phe i Tyr

oraz stosowanie wit. C (w środowisku kwaśnym proces

oraz stosowanie wit. C (w środowisku kwaśnym proces

polimeryzacji jest hamowany). Leczenie chirurgiczne

polimeryzacji jest hamowany). Leczenie chirurgiczne

ortopedyczne.

ortopedyczne.

Alkaptonuria, AKU MIM

Alkaptonuria, AKU MIM

#203500

#203500

Albinizm

Albinizm

Defekt biosyntezy i rozmieszczenia melaniny

Defekt biosyntezy i rozmieszczenia melaniny

Ogółem częstosć występowania różnych postaci: 1:20 000

Ogółem częstosć występowania różnych postaci: 1:20 000

Wyróżnia się kilka głównych postaci: klasyczną, w której brak

Wyróżnia się kilka głównych postaci: klasyczną, w której brak

aktywności tyrozynazy - albinizm oczno skórny typ 1A (OCA

aktywności tyrozynazy - albinizm oczno skórny typ 1A (OCA

1A), gdzie występuje całkowity brak barwnika w skórze,

1A), gdzie występuje całkowity brak barwnika w skórze,

włosach i oczach (MIM #203100, gen

włosach i oczach (MIM #203100, gen

TYR

TYR

, 11q14-21); OCA

, 11q14-21); OCA

1B, częściowe występowanie barwnika, np.: w mieszkach

1B, częściowe występowanie barwnika, np.: w mieszkach

włosowych lub w chłodniejszych częściach ciała – OC 1TS

włosowych lub w chłodniejszych częściach ciała – OC 1TS

fenotyp podobny do fenotypu kota syjamskiego!!! Częściej

fenotyp podobny do fenotypu kota syjamskiego!!! Częściej

rasa czarna niż biała; OC 2 – częściowe występowanie

rasa czarna niż biała; OC 2 – częściowe występowanie

barwnika, ci chorzy z wiekiem prezentują plamy

barwnika, ci chorzy z wiekiem prezentują plamy

soczewicowate na skórze, znamiona barwnikowe, piegi; OC 3

soczewicowate na skórze, znamiona barwnikowe, piegi; OC 3

– niewielkie ubytki melaniny, potwierdzony jedynie u rasy

– niewielkie ubytki melaniny, potwierdzony jedynie u rasy

czarnej; albinizm oczny – depigmentacja oka, dekoloryzacja

czarnej; albinizm oczny – depigmentacja oka, dekoloryzacja

tęczówki; zespoły Chediak-Higashi i Hermanski-Pudlak, gdzie

tęczówki; zespoły Chediak-Higashi i Hermanski-Pudlak, gdzie

dodatkowo występują nieprawidłowości układu krwinek

dodatkowo występują nieprawidłowości układu krwinek

białych, płytek i układu siateczkowo-śródbłonkowego.

białych, płytek i układu siateczkowo-śródbłonkowego.

Albinizm częściowy

Albinizm częściowy

Powikłania OCA – fotofobia, znaczne pogorszenie ostrości

Powikłania OCA – fotofobia, znaczne pogorszenie ostrości

wzroku, oczopląs; w przypadku OA – zez i inne

wzroku, oczopląs; w przypadku OA – zez i inne

nieprawidłowości widzenia

nieprawidłowości widzenia

Szczególnie należy chronić skórę przed promieniowaniem UV,

Szczególnie należy chronić skórę przed promieniowaniem UV,

jest podwyższone ryzyko raka skóry i czerniaka złośliwego

jest podwyższone ryzyko raka skóry i czerniaka złośliwego

Piebladyzm

Piebladyzm

Jest to bardzo rzadka choroba AD, która charakteryzuje się

Jest to bardzo rzadka choroba AD, która charakteryzuje się

uderzającym fenotypem: brak pigmentacji loka włosów i

uderzającym fenotypem: brak pigmentacji loka włosów i

skóry nad czołem oraz na ciele symetryczne plamy

skóry nad czołem oraz na ciele symetryczne plamy

hipopigmentacji. To defekt rozwoju melanocytów, których

hipopigmentacji. To defekt rozwoju melanocytów, których

brak w zajętych okolicach. Odpowiadają za ten fenotyp

brak w zajętych okolicach. Odpowiadają za ten fenotyp

mutacje w proto-onkogenie

mutacje w proto-onkogenie

KIT

KIT

. Najcięższe to mutacje

. Najcięższe to mutacje

dominujące negatywne typu missense, zlokalizowane w

dominujące negatywne typu missense, zlokalizowane w

domenie śróbłonowej kinazy tyrozynowej,

domenie śróbłonowej kinazy tyrozynowej,

Piebaldyzm jest jednym ze skórnych objawów zespołu

Piebaldyzm jest jednym ze skórnych objawów zespołu

Waardenburga, gdzie występuje razem z różnobarwnością

Waardenburga, gdzie występuje razem z różnobarwnością

tęczówek, niedosłuchem odbiorczym i boczne

tęczówek, niedosłuchem odbiorczym i boczne

przemieszczenie kącików oczu – wydaje się, że oczy są

przemieszczenie kącików oczu – wydaje się, że oczy są

szeroko rozstawione. Zaobserwowano ewidentną korelację

szeroko rozstawione. Zaobserwowano ewidentną korelację

genotyp-fenotyp, trzy klasy mutacji, które odpowiadają za

genotyp-fenotyp, trzy klasy mutacji, które odpowiadają za

ciężar objawów. Odpowiadają za jego rozwój mutacje w

ciężar objawów. Odpowiadają za jego rozwój mutacje w

genie

genie

PAX3,

PAX3,

gen czynnika transkrypcyjnego, wykazującego

gen czynnika transkrypcyjnego, wykazującego

ekspresję w grzebieniu neuralnym i dermatomiotomach

ekspresję w grzebieniu neuralnym i dermatomiotomach

pośrednio transaktywator genu tyrozynazy w melanocytach.

pośrednio transaktywator genu tyrozynazy w melanocytach.

Najczęstsza, ciężka choroba AR w populacji Europejskiej.

Najczęstsza, ciężka choroba AR w populacji Europejskiej.

Najczęstsza mutacja to

Najczęstsza mutacja to

Δ

Δ

F508 (70% alleli zmutowanych), gdzie

F508 (70% alleli zmutowanych), gdzie

dochodzi do delecji 3 nukleotydów i delecji Phe w pozycji 508.

dochodzi do delecji 3 nukleotydów i delecji Phe w pozycji 508.

Należy do kalsy II mutacji i blokuje prawidłową obróbkę

Należy do kalsy II mutacji i blokuje prawidłową obróbkę

potranslacyjną białka, które jest niszczone w tym wypadku w ER.

potranslacyjną białka, które jest niszczone w tym wypadku w ER.

Rozprzestrzenienie się heterozygot: funkcja protekcyjna

Rozprzestrzenienie się heterozygot: funkcja protekcyjna

Mukowiscydoza Cystic fibrosis MIM*602421

Mukowiscydoza Cystic fibrosis MIM*602421

W 1989 roku gen CFTR był pierwszym, który udało się

W 1989 roku gen CFTR był pierwszym, który udało się

sklonować bez wykorzystania przypadków z rearanżacjami

sklonować bez wykorzystania przypadków z rearanżacjami

chromosomowymi i delecjami (DMD, retinoblastoma).

chromosomowymi i delecjami (DMD, retinoblastoma).

Poprzez chromosome walking i jumping ominięto regiony

Poprzez chromosome walking i jumping ominięto regiony

nieklonujące się, zidentyfikowano zmetylowane wyspy CpG

nieklonujące się, zidentyfikowano zmetylowane wyspy CpG

i szukano celu w bibliotece stworzonej z DNA z komórek

i szukano celu w bibliotece stworzonej z DNA z komórek

gruczołów potowych osób zdrowych.

gruczołów potowych osób zdrowych.

Mukowiscydoza Cystic fibrosis

Mukowiscydoza Cystic fibrosis

MIM*602421

MIM*602421

Mukowiscydoza Cystic fibrosis MIM*602421

Mukowiscydoza Cystic fibrosis MIM*602421

Objawy:

Objawy:



Postać brzuszna:

Postać brzuszna:



Niewydolność trzustki

Niewydolność trzustki



Smółkowa niedrożność jelit (10% )

Smółkowa niedrożność jelit (10% )



Postać płucna – mutacja A455E:

Postać płucna – mutacja A455E:



Zaczopowanie drzewa oskrzelowego przez gęstą, lepką

Zaczopowanie drzewa oskrzelowego przez gęstą, lepką

wydzielinę – nawracające infekcje prowadzą do zniszczenia

wydzielinę – nawracające infekcje prowadzą do zniszczenia

tkanki płucnej

tkanki płucnej



Obecność polipów w nosie może być też objawem łagodnej

Obecność polipów w nosie może być też objawem łagodnej

postaci mukowiscydozy

postaci mukowiscydozy



Postać mieszana, klasyczna– najczęstsza, to 50% pacjentów

Postać mieszana, klasyczna– najczęstsza, to 50% pacjentów

homozygoty

homozygoty

Δ

Δ

F508

F508

Większość chorych ma objawy przed wiekiem dojrzewania, ale są

Większość chorych ma objawy przed wiekiem dojrzewania, ale są

chorzy np.: mężczyźni z obustronnym wrodzonym brakiem

chorzy np.: mężczyźni z obustronnym wrodzonym brakiem

nasieniowodów (95% chorych), u których ta cecha to jedyny objaw

nasieniowodów (95% chorych), u których ta cecha to jedyny objaw

chorobowy – różne kombinacje zmutowanych alleli w lokus

chorobowy – różne kombinacje zmutowanych alleli w lokus

CFTR.

CFTR.

Średnia życia z typową postacią mukowiscydozy – 30 lat.

Średnia życia z typową postacią mukowiscydozy – 30 lat.

Prosta diagnostyka – „słony pot”

Prosta diagnostyka – „słony pot”

test potowy, wykonany

test potowy, wykonany

dwukrotnie, oceniający stężenie chlorków w pocie

dwukrotnie, oceniający stężenie chlorków w pocie

metodą jontoforezy pilokarpinowej, które w przypadku

metodą jontoforezy pilokarpinowej, które w przypadku

pacjenta z mukowiscydozą wynosi przynajmniej 60

pacjenta z mukowiscydozą wynosi przynajmniej 60

mmol/l  (wyniki wątpliwe to zakres od 40 do 60 mmol/l,

mmol/l  (wyniki wątpliwe to zakres od 40 do 60 mmol/l,

poniżej 40 mmol/l – wynik prawidłowy).

poniżej 40 mmol/l – wynik prawidłowy).

Mukowiscydoza Cystic fibrosis MIM*602421

Mukowiscydoza Cystic fibrosis MIM*602421

Achondroplazja

Achondroplazja

Objawy: skrócenie bliższych odcinków wszystkich kończyn -

Objawy: skrócenie bliższych odcinków wszystkich kończyn -

rhizomielia; duża głowa z wydatnym czołem, często

rhizomielia; duża głowa z wydatnym czołem, często

stacjonarne wodogłowie wewnętrzne, zapadnięta nasada

stacjonarne wodogłowie wewnętrzne, zapadnięta nasada

nosa; mała klatka piersiowa – hipowentylacja

nosa; mała klatka piersiowa – hipowentylacja

upośledzenie psychomotoryczne. Kyfoza piersiowo-

upośledzenie psychomotoryczne. Kyfoza piersiowo-

lęźwiowa przechodzi w nadmierną lordozę lęźwiową małe

lęźwiowa przechodzi w nadmierną lordozę lęźwiową małe

dłonie, obniżone napięcie mięśniowe; lordoza odc.

dłonie, obniżone napięcie mięśniowe; lordoza odc.

lędźwiowego kręgosłupa

lędźwiowego kręgosłupa



Częstość - 1 : 25 000

Częstość - 1 : 25 000



80% to nowe przypadki

80% to nowe przypadki



Wzrost ostateczny to 130 cm M,123 cm

Wzrost ostateczny to 130 cm M,123 cm

K

K



40% chorych – zwężenie otworu potylicznego wielkiego,

40% chorych – zwężenie otworu potylicznego wielkiego,

czemu może towarzyszyć niestabilność kręgów szyjnych.

czemu może towarzyszyć niestabilność kręgów szyjnych.

Objawy uciskowe z kkd zwężenie kanału kręgowego.

Objawy uciskowe z kkd zwężenie kanału kręgowego.



Rozwój psychiczny jest dobry.

Rozwój psychiczny jest dobry.

Hipochondroplazja

Hipochondroplazja

Cechy są zbliżone do achondroplazji obrazem

Cechy są zbliżone do achondroplazji obrazem

klinicznym i niektórymi cechami radiologicznymi.

klinicznym i niektórymi cechami radiologicznymi.

Brak nieprawidłowości w zakresie budowy

Brak nieprawidłowości w zakresie budowy

miednicy, wydłużenia k. strzałkowych w odć. proks.,

miednicy, wydłużenia k. strzałkowych w odć. proks.,

łukowatego wygięcia kości udowych.

łukowatego wygięcia kości udowych.

Dysmorfia twarzo-czaszki jest mniejsza niż w

Dysmorfia twarzo-czaszki jest mniejsza niż w

achondroplazji, ale część przypadków o ciężkim

achondroplazji, ale część przypadków o ciężkim

przebiegu nie różni się klinicznie od achondroplazji.

przebiegu nie różni się klinicznie od achondroplazji.

Być może lokus heterogenne: zaledwie 40% chorych

Być może lokus heterogenne: zaledwie 40% chorych

ma mutacje FGFR3, u 60% nie stwierdza się

ma mutacje FGFR3, u 60% nie stwierdza się

mutacji. Wcześniej chorobę tą wiązano na

mutacji. Wcześniej chorobę tą wiązano na

podstawie sprzężeń z genem IGF1 (

podstawie sprzężeń z genem IGF1 (

insuline-like

insuline-like

growth factor

growth factor

) z chromosomu 11.

) z chromosomu 11.

Zespół Marfana MIM #154700

Zespół Marfana MIM #154700



Częstość - 1 : 10 000

Częstość - 1 : 10 000



Sposób dziedziczenia – autosomalnie dominująco; całkowit

Sposób dziedziczenia – autosomalnie dominująco; całkowit

a

a

penetracja, różna ekspresywność i zmienność pomiędzy

penetracja, różna ekspresywność i zmienność pomiędzy

rodzinami jaki i w tej samej rodzinie; 25% to nowe przypadki;

rodzinami jaki i w tej samej rodzinie; 25% to nowe przypadki;

różne mutacje w genie fibrylliny 1 (

różne mutacje w genie fibrylliny 1 (

FBN1

FBN1

w 15q21)

w 15q21)



Defekt –

Defekt –

FBN1

FBN1

koduje glikoproteinę, która jest podstawową

koduje glikoproteinę, która jest podstawową

składową mikrofibrylli elastyny znajdujących się w więzadłach

składową mikrofibrylli elastyny znajdujących się w więzadłach

soczewki, ścianie aorty, oponie twardej rdzenia lub skórze.

soczewki, ścianie aorty, oponie twardej rdzenia lub skórze.

Produkt białkowy zmutowanego genu nie pozwala na

Produkt białkowy zmutowanego genu nie pozwala na

multimeryzację i tworzenie mikrofibrylli, nawet jeśli fibryllina

multimeryzację i tworzenie mikrofibrylli, nawet jeśli fibryllina

jest prawidłowo kodowana przez inne geny.

jest prawidłowo kodowana przez inne geny.



Rozpoznanie – przede wszystkim kliniczne; kryteria Ghan;

Rozpoznanie – przede wszystkim kliniczne; kryteria Ghan;

brak korelacji genotyp-fenotyp

brak korelacji genotyp-fenotyp



Przebieg – obserwuje się wysoką śmiertelność z przyczyn

Przebieg – obserwuje się wysoką śmiertelność z przyczyn

kardiologicznych, średnio zgon następuje w III/IV dekadzie,

kardiologicznych, średnio zgon następuje w III/IV dekadzie,

upośledzające są wady wzroku i zwichnięcie soczewki.

upośledzające są wady wzroku i zwichnięcie soczewki.

Objawy - najważniejsze uszkodzenie 3 układów:

Objawy - najważniejsze uszkodzenie 3 układów:

Układ kostny - wysoki wzrost, dolichostenomelia,

Układ kostny - wysoki wzrost, dolichostenomelia,

arachnodaktylia, nadmierna ruchliwość w stawach, skrzywienie

arachnodaktylia, nadmierna ruchliwość w stawach, skrzywienie

kręgosłupa, wąskie podniebienie i żuchwa, zniekształcenia

kręgosłupa, wąskie podniebienie i żuchwa, zniekształcenia

klatki piersiowej – szewska lub kurza

klatki piersiowej – szewska lub kurza

Układ naczyniowo-sercowy – wypadanie zastawki dwudzielnej,

Układ naczyniowo-sercowy – wypadanie zastawki dwudzielnej,

poszerzenie pnia płucnego, tętniaki, rozstrzeń i pęknięcie aorty

poszerzenie pnia płucnego, tętniaki, rozstrzeń i pęknięcie aorty

Narząd wzroku – zwiększona długość gałki ocznej,

Narząd wzroku – zwiększona długość gałki ocznej,

podwichnięcie soczewki (zwykle ku górze lub skroniowe),

podwichnięcie soczewki (zwykle ku górze lub skroniowe),

krótkowzroczność

krótkowzroczność

Częstym objawem jest poszerzenie lub rozstrzeń opony twardej

Częstym objawem jest poszerzenie lub rozstrzeń opony twardej

rdzenia w odć. lędzwiowo-krzyżowym (ectasia durae). Inne to

rdzenia w odć. lędzwiowo-krzyżowym (ectasia durae). Inne to

np. rozstępy na skórze, nawracająca przepuklina pachwinowa.

np. rozstępy na skórze, nawracająca przepuklina pachwinowa.

Stwierdza się też niekiedy objawy neurologiczne: objawy

Stwierdza się też niekiedy objawy neurologiczne: objawy

piramidowe, moczówkę prostą itp..

piramidowe, moczówkę prostą itp..

Zespół Marfana MIM

Zespół Marfana MIM

#154700

#154700

Zespół Marfana MIM 154700

Zespół Marfana MIM 154700

Fibrylina jest pozakomórkową glikoproteiną, która

Fibrylina jest pozakomórkową glikoproteiną, która

polimeryzuje tworząc mikrowłókienka, które są

polimeryzuje tworząc mikrowłókienka, które są

cząsteczkami strukturalnymi w tkankach narażonych na

cząsteczkami strukturalnymi w tkankach narażonych na

ciśnienie i działanie sił fizycznych np.:

ciśnienie i działanie sił fizycznych np.:

ściana aorty, więzadła soczewki, opona twarda rdzenia,

ściana aorty, więzadła soczewki, opona twarda rdzenia,

skóra.

skóra.

Białko występuje w dwóch formach homologicznych:

Białko występuje w dwóch formach homologicznych:



Fibrylina 1 (FBN1) 15q21, gen ok. 110kb, 65 egzonów.

Fibrylina 1 (FBN1) 15q21, gen ok. 110kb, 65 egzonów.

Znanych jest ponad 500 róznych mutacji tego genu.

Znanych jest ponad 500 róznych mutacji tego genu.

Wykrywane są one nie tylko w typowym zespole

Wykrywane są one nie tylko w typowym zespole

Marfana „(„egzony 37, 41, 59-65), ale również w

Marfana „(„egzony 37, 41, 59-65), ale również w

noworodkowej ciężkiej postaci zespołu Marfana (egzony

noworodkowej ciężkiej postaci zespołu Marfana (egzony

24-27, 31-32), z. Shprintzena-Goldberga, w

24-27, 31-32), z. Shprintzena-Goldberga, w

przypadkach sporadycznych i rodzinnych tętniaków

przypadkach sporadycznych i rodzinnych tętniaków

aorty.

aorty.



Fibrylina 2 (FBN2), gen zlokalizowany na chromosomie

Fibrylina 2 (FBN2), gen zlokalizowany na chromosomie

5

5

Noworodkowy zespół Marfana to ciężka klinicznie

Noworodkowy zespół Marfana to ciężka klinicznie

fibrylinopatia. Niedomykalność zastawek

fibrylinopatia. Niedomykalność zastawek



Poszerzenie aorty

Poszerzenie aorty



Typowe kostne objawy z. Marfana

Typowe kostne objawy z. Marfana



Przykurcze zgięciowe

Przykurcze zgięciowe



Starczy wygląd twarzy

Starczy wygląd twarzy



Zgon z powodu niewydolności serca ok. 1 roku życia

Zgon z powodu niewydolności serca ok. 1 roku życia

Objawy:

Objawy:

Spichrzanie się hemosyderyny i ferrytyny zachodzi przede

Spichrzanie się hemosyderyny i ferrytyny zachodzi przede

wszystkim w wątrobie, również trzustce, mięśniu sercowym. Z

wszystkim w wątrobie, również trzustce, mięśniu sercowym. Z

czasem prowadzi to do marskości wątroby, a 30% chorych rozwija

czasem prowadzi to do marskości wątroby, a 30% chorych rozwija

raka wątroby. Chorzy cierpią na cukrzycę, a także na

raka wątroby. Chorzy cierpią na cukrzycę, a także na

hiperpigmentację skóry – brunatnoszare przebarwienia twarzy,

hiperpigmentację skóry – brunatnoszare przebarwienia twarzy,

szyi, pachwin, moszny, dołu pachowego i brodawek sutkowych,

szyi, pachwin, moszny, dołu pachowego i brodawek sutkowych,

później pojawiają się zaniki skóry.

później pojawiają się zaniki skóry.

Kardiomiopatia może prowadzić do cech przewlekłej niewydolności

Kardiomiopatia może prowadzić do cech przewlekłej niewydolności

krążenia, arytmii. Powiększona śledziona.

krążenia, arytmii. Powiększona śledziona.

Typowo u 25-50% chorych pojawia się artropatia,

Typowo u 25-50% chorych pojawia się artropatia,

charakterystyczne zajęcie stawów II i III śródręczno-paliczkowego.

charakterystyczne zajęcie stawów II i III śródręczno-paliczkowego.

U ok. 40% chorych mężczyzn rozwija się hipogonadyzm

U ok. 40% chorych mężczyzn rozwija się hipogonadyzm

przysadkowy, dochodzi do zaników jąder i osłabienia libido,

przysadkowy, dochodzi do zaników jąder i osłabienia libido,

impotencji.

impotencji.

Hemochromatoza pierwotna, HFE

Hemochromatoza pierwotna, HFE

Hemochromatoza pierwotna, HFE

Hemochromatoza pierwotna, HFE

Jest to schorzenie polegające na powolnym, postępującym

Jest to schorzenie polegające na powolnym, postępującym

powiększaniu się całkowitej puli żelaza w organizmie i jego

powiększaniu się całkowitej puli żelaza w organizmie i jego

nieprawidłowym odkładaniu się w tkankach.

nieprawidłowym odkładaniu się w tkankach.

Defekt najczęściej polega na występowaniu mutacji w genie

Defekt najczęściej polega na występowaniu mutacji w genie

HFE,

HFE,

leżącym

leżącym

w

w

6p21.3, blisko do lokus HLA (MIM +235200);

6p21.3, blisko do lokus HLA (MIM +235200);

prawidłowa glikoproteina HFE wchodzi w interakcję z

prawidłowa glikoproteina HFE wchodzi w interakcję z

receptorem dla transferyny, cząsteczka zmutowana traci tę

receptorem dla transferyny, cząsteczka zmutowana traci tę

zdolność i dochodzi do wzmożonego magazynowania

zdolność i dochodzi do wzmożonego magazynowania

transferyny związanej z żelazem do komórek. Dodatkowo

transferyny związanej z żelazem do komórek. Dodatkowo

dochodzi do wzmożonego wchłaniania żelaza w przewodzie

dochodzi do wzmożonego wchłaniania żelaza w przewodzie

pokarmowym. Pula żelaza zmagazynowanego w organizmie

pokarmowym. Pula żelaza zmagazynowanego w organizmie

wynosi 20-40g w porównaniu ze zdrową osobą 2-3g. Opisuje się

wynosi 20-40g w porównaniu ze zdrową osobą 2-3g. Opisuje się

jeszcze co najmniej 4 różne typy wrodzonej hemochromatozy,

jeszcze co najmniej 4 różne typy wrodzonej hemochromatozy,

związanych z innymi białkami.

związanych z innymi białkami.

Wtórna hemochromatoza może być wynikiem różnych stanów

Wtórna hemochromatoza może być wynikiem różnych stanów

chorobowych, najczęściej przewlekłej anemii hemolitycznej.

chorobowych, najczęściej przewlekłej anemii hemolitycznej.

Częstość: 0,4-1% populacji Północnej Europy to przypadki

Częstość: 0,4-1% populacji Północnej Europy to przypadki

homozygotyczne. W innych populacjach rzadko spotykana.

homozygotyczne. W innych populacjach rzadko spotykana.

Płeć: M/F 1.8:1

Płeć: M/F 1.8:1

Czas życia chorych bez marskości jest normalny, marskość i

Czas życia chorych bez marskości jest normalny, marskość i

rak wątroby odpowiadają za 1/3 zgonów.

rak wątroby odpowiadają za 1/3 zgonów.

Diagnostyka

Diagnostyka

Leczenie: leki chelatujące, upusty krwi. Nie poprawiają

Leczenie: leki chelatujące, upusty krwi. Nie poprawiają

objawów IDDM oraz artritis.

objawów IDDM oraz artritis.

Hemochromatoza pierwotna, HFE

Hemochromatoza pierwotna, HFE

Choroba Wilsona , WND, MIM

Choroba Wilsona , WND, MIM

#277900 Zwyrodnienie wątrobowo-

#277900 Zwyrodnienie wątrobowo-

soczewkowe

soczewkowe

Defekt: upośledzone wydalanie miedzi z żółcią i włączanie jej

Defekt: upośledzone wydalanie miedzi z żółcią i włączanie jej

do ceruloplazminy. Cu odkłada się w wątrobie, jądrach

do ceruloplazminy. Cu odkłada się w wątrobie, jądrach

mózgu soczewkowatym i ogoniastym, tkance glejowej

mózgu soczewkowatym i ogoniastym, tkance glejowej

mózgu, błonie Descemeta. Niebeiskie zabarwienie łąkotek

mózgu, błonie Descemeta. Niebeiskie zabarwienie łąkotek

paznokciowych. Twarz zółtobrunatna – „indiańska”,

paznokciowych. Twarz zółtobrunatna – „indiańska”,

zielonkawe przebarwienia skóry twarzy, szyi, okolicy

zielonkawe przebarwienia skóry twarzy, szyi, okolicy

narządów płciowych.

narządów płciowych.

Początek – 8-16 lat, neurologiczne rzadko <10 r.ż.

Początek – 8-16 lat, neurologiczne rzadko <10 r.ż.

Objawy:

Objawy:



U 40-50% chorych (gł. dzieci) dominują objawy

U 40-50% chorych (gł. dzieci) dominują objawy

zaawansowanej marskości wątroby, przypominającej

zaawansowanej marskości wątroby, przypominającej

marskość alkoholową

marskość alkoholową



Upośledzenie pracy nerek – hiperkalciuria, nefrokalcynoza

Upośledzenie pracy nerek – hiperkalciuria, nefrokalcynoza



35-50% chorych (starsi) ma objawy ze strony OUN:

35-50% chorych (starsi) ma objawy ze strony OUN:



Drżenie rąk pojawia się jako pierwsze

Drżenie rąk pojawia się jako pierwsze



Z. parkinsoidalny

Z. parkinsoidalny



Sztywność pozapiramidowa, przykurcze kończyn

Sztywność pozapiramidowa, przykurcze kończyn



Dyzartia – mowa powolna, niewyraźna

Dyzartia – mowa powolna, niewyraźna



Utrudnione połykanie

Utrudnione połykanie



Objaw „machania skrzydłami”

Objaw „machania skrzydłami”



20% chorych objawy psychiczne: zaburzenia afektu i

20% chorych objawy psychiczne: zaburzenia afektu i

intelektualne

intelektualne

OBJAW PATOGNOMICZNY – PIERŚCIEŃ KAYSERA-

OBJAW PATOGNOMICZNY – PIERŚCIEŃ KAYSERA-

FLEISCHERA

FLEISCHERA

Choroba Wilsona , WND, MIM

Choroba Wilsona , WND, MIM

#277900 Zwyrodnienie wątrobowo-

#277900 Zwyrodnienie wątrobowo-

soczewkowe

soczewkowe

Defekt jest wywołany jest mutacjami w genie

Defekt jest wywołany jest mutacjami w genie

ATP7B

ATP7B

, 13q14.3-q 21.1, który

, 13q14.3-q 21.1, który

zidentyfikowano dzięki wcześniejszemu wykryciu genu dla choroby Menkesa

zidentyfikowano dzięki wcześniejszemu wykryciu genu dla choroby Menkesa

(

(

MNK, ATP7A

MNK, ATP7A

) i różnym modelom zwierzęcym, i znalezieniu białka ATP-azy typu P,

) i różnym modelom zwierzęcym, i znalezieniu białka ATP-azy typu P,

które posiada w kluczowym miejscu dla wiązania kationów reszty histydynowe w

które posiada w kluczowym miejscu dla wiązania kationów reszty histydynowe w

dużej pętli cytoplazmatycznej, istotne dla działania wszystkich ATP-az

dużej pętli cytoplazmatycznej, istotne dla działania wszystkich ATP-az

transportujących Cu, w których znajdują się mutacje w chorobie Wilsona.

transportujących Cu, w których znajdują się mutacje w chorobie Wilsona.

Odpowiada za transport miedzi w hepatocycie w celu jej wydalenia i jest

Odpowiada za transport miedzi w hepatocycie w celu jej wydalenia i jest

transkrybowana głównie w wątrobie i mózgu.

transkrybowana głównie w wątrobie i mózgu.

Częstość 1:35-100 000, częstość genu 0,56%

Częstość 1:35-100 000, częstość genu 0,56%

Zmiany biochemiczne są istotne dla postawienia diagnozy, mutacje bada się u

Zmiany biochemiczne są istotne dla postawienia diagnozy, mutacje bada się u

bezobjawowych krewnych chorych osób:

bezobjawowych krewnych chorych osób:



Ogólne zmniejszenie stęż. Cu w surowicy (

Ogólne zmniejszenie stęż. Cu w surowicy (

n

n

orma

orma

80-160 mcg/dL

80-160 mcg/dL

)

)



Wzrost stęż frakcji Cu niezwiązanej z ceruloplazminą

Wzrost stęż frakcji Cu niezwiązanej z ceruloplazminą



Zmniejszenie stęż. ceruloplazminy

Zmniejszenie stęż. ceruloplazminy

<20 mg/dL (norma 20-60 mcg/dL)

<20 mg/dL (norma 20-60 mcg/dL)

, P, Ca i

, P, Ca i

kwasu moczowego

kwasu moczowego



Ogromny wzrost wydalania Cu z moczem

Ogromny wzrost wydalania Cu z moczem

>100 mcg/24 h (norma 10-80 mcg/24 h

>100 mcg/24 h (norma 10-80 mcg/24 h

)

)

Rokowanie: może doprowadzić do zgonu w ciągu 2-3 lat, niekiedy rozwija się

Rokowanie: może doprowadzić do zgonu w ciągu 2-3 lat, niekiedy rozwija się

piorunująca niewydolność wątroby (70% chorych zgon).

piorunująca niewydolność wątroby (70% chorych zgon).

Leczenie:

Leczenie:



Dieta ograniczająca podaż Cu

Dieta ograniczająca podaż Cu



Penicylamina - Cuprenil

Penicylamina - Cuprenil



BAL

BAL

Choroba Menkesa „kinky, steely

Choroba Menkesa „kinky, steely

hair syndrome” MIM

hair syndrome” MIM

#309400

#309400



Defekt polega na niedoborze Cu z powodu niewydolności

Defekt polega na niedoborze Cu z powodu niewydolności

układu wchłaniającego Cu z przewodu pokarmowego. Cu

układu wchłaniającego Cu z przewodu pokarmowego. Cu

jest wchłaniana do nabłonka jelitowego, ale nie następuje jej

jest wchłaniana do nabłonka jelitowego, ale nie następuje jej

dalszy transport. Niedobór Cu niezwiązanej prowadzi do

dalszy transport. Niedobór Cu niezwiązanej prowadzi do

nieprawidłowej funkcji wielu enzymów np. oksydazy

nieprawidłowej funkcji wielu enzymów np. oksydazy

lizylowej, która niezbędna jest do tworzenia poprzecznych

lizylowej, która niezbędna jest do tworzenia poprzecznych

połączeń pomiędzy kolagenem i elastyną-osłabienie ścian

połączeń pomiędzy kolagenem i elastyną-osłabienie ścian

naczyń-zwiotczenie skóry. Tyrozynaza – zabarwienie skóry i

naczyń-zwiotczenie skóry. Tyrozynaza – zabarwienie skóry i

włosów.

włosów.



Gen ATP7A zlokalizowany jest

Gen ATP7A zlokalizowany jest

Xq13.3

Xq13.3

(XR) i koduje

(XR) i koduje

Cu(2+)-

Cu(2+)-

transport

transport

ującą

ującą

ATP

ATP

azę, która wykazuje wysoką homologię z

azę, która wykazuje wysoką homologię z

białkiem ATP7BV z WND (57% identyczności). Ekspresja w

białkiem ATP7BV z WND (57% identyczności). Ekspresja w

różnych narządach, z wyjątkiem wątroby.

różnych narządach, z wyjątkiem wątroby.



Częstość: 1:50 000-250 000, 1/3 nowe mutacje.

Częstość: 1:50 000-250 000, 1/3 nowe mutacje.



Biochemicznie:

Biochemicznie:



Niskie poziomy Cu w surowicy <70ug/dL

Niskie poziomy Cu w surowicy <70ug/dL



Niskie poziomy ceruloplazminy <20mg/dL

Niskie poziomy ceruloplazminy <20mg/dL

Choroba Menkesa „kinky,

Choroba Menkesa „kinky,

steely hair syndrome” MIM

steely hair syndrome” MIM

#309400

#309400



Objawy:

Objawy:



Upośledzenie umysłowe

Upośledzenie umysłowe



Padaczka

Padaczka



Ciężka wiotkość głównej osi ciała, nadmierna ruchliwość w

Ciężka wiotkość głównej osi ciała, nadmierna ruchliwość w

stawach, przepukliny, Nadmiernie rozciągliwa skóra

stawach, przepukliny, Nadmiernie rozciągliwa skóra



Hipotermia

Hipotermia



Kręcone, szorstkie włosy o słabej pigmentacji, wykazują

Kręcone, szorstkie włosy o słabej pigmentacji, wykazują

zmiany strukturalne –

zmiany strukturalne –

pili torti (

pili torti (

180% skręt)

180% skręt)

,

,

szaro-srebrne

szaro-srebrne



Zaburzenia osteogenezy: wrodzone złamania,

Zaburzenia osteogenezy: wrodzone złamania,

zniekształcenia kości

zniekształcenia kości



Pękanie tętnic

Pękanie tętnic



Zgon przed ukończeniem 2 r.ż.

Zgon przed ukończeniem 2 r.ż.



Łagodniejsze postacie są znane jako zespół guza potylicznego

Łagodniejsze postacie są znane jako zespół guza potylicznego

lub jeden z typów zespołu Ehlersa-Danlosa (EDS IX) MIM

lub jeden z typów zespołu Ehlersa-Danlosa (EDS IX) MIM

#304150

#304150

– inna forma alleliczna, występuje tu izoforma białka

– inna forma alleliczna, występuje tu izoforma białka

MNK zlokalizowana w ER

MNK zlokalizowana w ER

Zespół guza potylicznego (EDS

Zespół guza potylicznego (EDS

IX) MIM

IX) MIM

#304150

#304150

– inna forma

– inna forma

alleliczna

alleliczna

Objawy:

Objawy:



Lekkie upośledzenie umysłowe

Lekkie upośledzenie umysłowe



Uchyłek pęcherza moczowego i macicy

Uchyłek pęcherza moczowego i macicy



Wiotkość stawów

Wiotkość stawów



Zwiotczała skóra

Zwiotczała skóra



Skostniałe guzy potylicy

Skostniałe guzy potylicy

Incontinentia pigmenti typ 2 , IP

Incontinentia pigmenti typ 2 , IP

2,

2,

Choroba Blocha-Sulzbergera MIM

Choroba Blocha-Sulzbergera MIM

#308300

#308300

Dziedziczny defekt pigmentacji skóry połączony z

Dziedziczny defekt pigmentacji skóry połączony z

nieprawidłowościami uzębienia, narządu wzroku i systemu

nieprawidłowościami uzębienia, narządu wzroku i systemu

nerwowego. Dochodzi do utraty melaniny z komórek

nerwowego. Dochodzi do utraty melaniny z komórek

podstawnych skóry, gromadzenia się jej w skórze

podstawnych skóry, gromadzenia się jej w skórze

właściwej w postaci wolnego pigmentu lub

właściwej w postaci wolnego pigmentu lub

nagromadzonych melanofagów.

nagromadzonych melanofagów.

Podłoże: IP jako forma sporadyczna została przypisana lokus

Podłoże: IP jako forma sporadyczna została przypisana lokus

Xp11.21 i jest nazywana hipomelanozą z Ito, natomiast

Xp11.21 i jest nazywana hipomelanozą z Ito, natomiast

forma dziedziczona XD z lokus Xq28. IP jest letalna dla

forma dziedziczona XD z lokus Xq28. IP jest letalna dla

płodów męskich.

płodów męskich.

Nieregularne zmiany na skórze są prawdopodobnie efektem

Nieregularne zmiany na skórze są prawdopodobnie efektem

selekcji negatywnej przeciwko komórkom posiadającym

selekcji negatywnej przeciwko komórkom posiadającym

zmutowany X. Odpowiadają przebiegowi linii Blaschko,

zmutowany X. Odpowiadają przebiegowi linii Blaschko,

które wyznaczają tory migracji komórek w trakcie życia

które wyznaczają tory migracji komórek w trakcie życia

płodowego, ale nie do końca się z nimi pokrywają, co

płodowego, ale nie do końca się z nimi pokrywają, co

potwierdza teorię odwróconej lionizacji zmutowanego X.

potwierdza teorię odwróconej lionizacji zmutowanego X.

W postaci hemizygotycznej z powodu braku aktywności

W postaci hemizygotycznej z powodu braku aktywności

NF-kappa-B dochodzi do ekstremalnej podatności komórek

NF-kappa-B dochodzi do ekstremalnej podatności komórek

na apoptozę i do śmierci embrionalnej

na apoptozę i do śmierci embrionalnej

Częstość: 1:40 000, głównie rasa kaukaska

Częstość: 1:40 000, głównie rasa kaukaska

Dziedziczenie: w lokus Xq28, sprzężonym z genem czynnika VIII

Dziedziczenie: w lokus Xq28, sprzężonym z genem czynnika VIII

wykryto gen

wykryto gen

NEMO

NEMO

, w którym 80% nowych mutacji powstaje w

, w którym 80% nowych mutacji powstaje w

trakcie męskiej mejozy. Koduje on krytyczny komponent dla

trakcie męskiej mejozy. Koduje on krytyczny komponent dla

czynnika trankrypcyjnego NF-

czynnika trankrypcyjnego NF-

ĸ

ĸ

B, czynnika modulującego,

B, czynnika modulującego,

odpowiedzialnego za wiele dróg sygnałowych w odpowiedzi

odpowiedzialnego za wiele dróg sygnałowych w odpowiedzi

immunologicznej, zapalnej i procesie apoptozy. Nieprawidłowości

immunologicznej, zapalnej i procesie apoptozy. Nieprawidłowości

dotyczą narządów wywodzących się z ektodermy i

dotyczą narządów wywodzących się z ektodermy i

neuroektodermy.

neuroektodermy.

Ogromna większość mutacji to delecja egzonów 4-10. Opisano jedno

Ogromna większość mutacji to delecja egzonów 4-10. Opisano jedno

dziecko płci męskiej z mutacją wykrytą w tym genie. Miało ono

dziecko płci męskiej z mutacją wykrytą w tym genie. Miało ono

liczne zmiany skórne i narządowe przypominające IP. Mutacja była

liczne zmiany skórne i narządowe przypominające IP. Mutacja była

punktowa. Zmarło w wieku 2 lat i 7 miesięcy.

punktowa. Zmarło w wieku 2 lat i 7 miesięcy.

Kobiety nosicielki mają subtelne cechy: zmiany skórne stadium 4

Kobiety nosicielki mają subtelne cechy: zmiany skórne stadium 4

oraz anomalie zębów. Zgodnie ze sposobem dziedziczenia wykryto

oraz anomalie zębów. Zgodnie ze sposobem dziedziczenia wykryto

zespół u chłopców z 47,XXY.

zespół u chłopców z 47,XXY.

Rozpoznanie – cechy kliniczne, biopsja skóry i badanie histologiczne

Rozpoznanie – cechy kliniczne, biopsja skóry i badanie histologiczne

Incontinentia pigmenti typ 2

Incontinentia pigmenti typ 2

Choroba Blocha-Sulzbergera

Choroba Blocha-Sulzbergera

Incontinentia pigmenti typ 2 , IP

Incontinentia pigmenti typ 2 , IP

2,

2,

Choroba Blocha-Sulzbergera MIM

Choroba Blocha-Sulzbergera MIM

#308300

#308300

Objawy skórne pojawiją się od urodzenia lub w ciągu pierwszych 2

Objawy skórne pojawiją się od urodzenia lub w ciągu pierwszych 2

tygodni życia.

tygodni życia.

Wyróżnia się 4 ich etap:

Wyróżnia się 4 ich etap:

1.

1.

Pęcherzyki na rumieniowatym podłożu, najbardziej nasilone na

Pęcherzyki na rumieniowatym podłożu, najbardziej nasilone na

kończynach, ułożone pasmowato; eozynofilia tkankowa i we

kończynach, ułożone pasmowato; eozynofilia tkankowa i we

krwi (ustępuje po 4-5 mieś. ż.)

krwi (ustępuje po 4-5 mieś. ż.)

2.

2.

Zmiany pośrednie – pęcherzykowate, a następnie brodawkujące

Zmiany pośrednie – pęcherzykowate, a następnie brodawkujące

zmiany hiperkeratotyczne; zmiany brodawkowate ustępują

zmiany hiperkeratotyczne; zmiany brodawkowate ustępują

pozostawiając niekiedy zaniki i odbarwienia. (2-8 tydź.ż.)

pozostawiając niekiedy zaniki i odbarwienia. (2-8 tydź.ż.)

3.

3.

Okres barwnikowy – może nałożyć się na stadia wcześniejsze.

Okres barwnikowy – może nałożyć się na stadia wcześniejsze.

(12-40tydź.ż.) Hiperpigmentacja może ustąpić, często w wieku

(12-40tydź.ż.) Hiperpigmentacja może ustąpić, często w wieku

dojrzewania lub ok.. 20 r.ż.

dojrzewania lub ok.. 20 r.ż.

4.

4.

Odbarwione, pozbawione włosów i gruczołów potowych

Odbarwione, pozbawione włosów i gruczołów potowych

ogniska, umiejscowione głównie na kończynach w okolicy zgięć,

ogniska, umiejscowione głównie na kończynach w okolicy zgięć,

rzadziej na ramionach i tułowiu (od dzieciństwa do dorosłości)

rzadziej na ramionach i tułowiu (od dzieciństwa do dorosłości)

Objawy:

Objawy:



Onychodystrofia, dysplazja paznokci 40-70% chorych

Onychodystrofia, dysplazja paznokci 40-70% chorych



Zmiany oczne (1/3 chorych):

Zmiany oczne (1/3 chorych):



Rozproszona pigmentacja siatkówki – prawie patognomiczna

Rozproszona pigmentacja siatkówki – prawie patognomiczna



Nieprawidłowe naczynia siatkówki z obszrami braku perfuzji -

Nieprawidłowe naczynia siatkówki z obszrami braku perfuzji -

prawie patognomiczna

prawie patognomiczna



Mikroftalmia

Mikroftalmia



Twory pozasoczewkowe

Twory pozasoczewkowe



Zaćma

Zaćma



Zez

Zez



Atrofia tarczy nerwu wzrokowego lub hipoplazja dołka

Atrofia tarczy nerwu wzrokowego lub hipoplazja dołka

środkowego

środkowego



Wysiękowe odwastwienie siatkówki

Wysiękowe odwastwienie siatkówki

Incontinentia pigmenti typ 2 , IP

Incontinentia pigmenti typ 2 , IP

2,

2,

Choroba Blocha-Sulzbergera MIM

Choroba Blocha-Sulzbergera MIM

#308300

#308300

Objawy cd:

Objawy cd:



Anomalie zębów i żuchwy 60-90%

Anomalie zębów i żuchwy 60-90%



Opóźnione ząbkowanie

Opóźnione ząbkowanie



Hipodoncja

Hipodoncja



Mikrodoncja

Mikrodoncja



Zęby stożkowate, okrągłe

Zęby stożkowate, okrągłe



Mikrognacja

Mikrognacja



Prognacja

Prognacja



Włosy cienkie i rzadkie; łysienie plackowate (alopecia) 35-

Włosy cienkie i rzadkie; łysienie plackowate (alopecia) 35-

70%

70%



OUN 10-40%

OUN 10-40%



Małogłowie

Małogłowie



Upośledzenie umysłowe

Upośledzenie umysłowe



Spastyczność

Spastyczność



Drgawki

Drgawki



Porażenia

Porażenia

Incontinentia pigmenti typ 2 , IP

Incontinentia pigmenti typ 2 , IP

2,

2,

Choroba Blocha-Sulzbergera MIM

Choroba Blocha-Sulzbergera MIM

#308300

#308300

Objawy cd 3:

Objawy cd 3:



Anomalie szkieletowe 14% zwykle towarzyszą ciężkim

Anomalie szkieletowe 14% zwykle towarzyszą ciężkim

defektom neurologicznym:

defektom neurologicznym:



Asymetria ciała

Asymetria ciała



Kręgi połowicze

Kręgi połowicze



Skolioza

Skolioza



Rozszczep kręgosłupa

Rozszczep kręgosłupa



Syndaktylia

Syndaktylia



Anomalie uszu

Anomalie uszu



Dodatkowe żebra

Dodatkowe żebra



Deformacje czaszki

Deformacje czaszki



Anomalie gruczołów piersiowych:

Anomalie gruczołów piersiowych:



Hipoplazja

Hipoplazja



Dodatkowe brodawki sutkowe

Dodatkowe brodawki sutkowe

Incontinentia pigmenti typ 2 , IP

Incontinentia pigmenti typ 2 , IP

2,

2,

Choroba Blocha-Sulzbergera MIM

Choroba Blocha-Sulzbergera MIM

#308300

#308300

Hipomelanoza z Ito

Hipomelanoza z Ito

incontinentia pigmenti

incontinentia pigmenti

achromians

achromians

Postać sporadyczna.

Postać sporadyczna.

Objawy:

Objawy:



Wiry lub obszary pasów

Wiry lub obszary pasów

hipo i depigmentacji skóry.

hipo i depigmentacji skóry.

Brak 1 i 2 okresu zmian

Brak 1 i 2 okresu zmian

skórnych.

skórnych.



33-50% - zmiany

33-50% - zmiany

wieloukładowe: defekty

wieloukładowe: defekty

szkieletowe, oczu,

szkieletowe, oczu,

neurologiczne

neurologiczne