Genetyczne podłoże

niepełnosprawności

intelektualnej

i zespołów otępiennych

IV rok WL

Niepełnosprawność

intelektualna



W krajach UE 8,1% wydatków
ponoszonych na ochronę zdrowia dotyczy
opieki medycznej nad osobami z
niepełnosprawnością intelektualną
(11% dla mężczyzn, 6% dla kobiet).



W warunkach fizjologii intelekt człowieka
jest cechą kształtującą się wskutek
współdziałania czynników genetycznych i
środowiskowych

Klasyfikacja niepełnosprawności

intelektualnej wg ilorazu

inteligencji



NI w stopniu lekkim - 50-70

(80%)



NI w stopniu umiarkowanym - 35-49



NI w stopniu znacznym - 20-34



NI w stopniu głębokim - 0-19

(1%)

lekka

głęboka

Dlaczego sprawie

niepełnosprawności intelektualnej

należy poświęcić szczególną

uwagę?



Znaczna częstość występowania w populacji
(1-2% populacji ogólnej, 2-3% populacji
dziecięcej)



Trudna sytuacja rodziny



Konieczność właściwego poradnictwa
genetycznego



Łatwość popełnienia błędu w sztuce
dotyczącego rozpoznania przyczynowego i
porady genetycznej

Współczynniki korelacji

pomiędzy poziomem inteligencji

w rodzinie:



dzieci i rodziców

0.4



bliźniąt monozygotycznych

0.86



bliźniąt dizygotycznych 0.61



dzieci i rodziców w rodzinach adopcyjnych 0

Ostateczny IQ kształtuje się przy udziale
czynników środowiskowych
Bardzo ważna jest stymulacja rozwoju dziecka
już od pierwszych tygodni po urodzeniu

Różnice pomiędzy dwiema

grupami niepełnosprawności

intelektualnej

Grupa I
(konstytucj onalna)

Grupa I I
(patologiczna)

Stopień
niepełnosprawności

z reguły – lekka
(I Q>50)

z reguły – ciężka
(I Q<50)

wiek rozpoznania

szkolny

przedszkolny

Zmiany organiczne
w OUN

brak

obecne

Wpływ statusu
psychosocj ologicznego
rodziny

wyraźny

żaden lub niewielki

Częstość występow.

20-30/ 1000

3/ 1000

Przyczyny niepełnosprawności

intelektualnej u dzieci w wieku

szkolnym

I Q

<50

>50

Aberracj e chromosomowe

15%

5-10%

Choroby j ednogenowe

20-25%

5-10%

Wady OUN w zespołach wad
mnogich

10%

5%

Czynniki środowiskowe

30-35%

15%

nieznana

20%

60-65%

Im niższy IQ, tym większa szansa znalezienia przyczyny

Przyczyny NI powstałej w

okresie prenatalnym (70%

przyp.)



czynniki genetyczne (30-40% przypadków
o znanej etiologii)
np. Zespół Downa (~22%), FRAX (~6%)



cukrzyca matki



zatrucie ciążowe



zakażenia wewnątrzmaciczne (TORCH)



niedożywienie



fetopatia alkoholowa

Genetyczne przyczyny NI



Z. Downa - 1,3



FRAX - 0,25



DMD - 0,15



Z. Edwardsa - 0,125



TSC - 0,1



Fenyloketonuria -
0,067



Z. Cri du chat - 0,05



Galaktozemia - 0,017



Z. Huntera - 0,01

(częstość na 1000)

Wywiad dotyczący dziecka



Wiek, stan zdrowia, ekspozycja na szkodliwe
czynniki środowiskowe rodziców



Pokrewieństwo rodziców,



Przebieg ciąży (czynniki teratogenne) i
porodu,



Wrodzone wady rozwojowe,



Przebieg okresu noworodkowego,



Rozwój psychoruchowy dziecka,



Osobowość i zachowanie dziecka

Zaburzenia towarzyszące NI



Padaczka (występuje w 50% przypadków
ciężkiej NI)



Mózgowe porażenie dziecięce (20%)



Zaburzenia psychiatryczne (>50%) -
najczęściej nadpobudliwość ruchowa i autyzm



Dysfunkcje behawioralne (np. zaburzenia
łaknienia)



Choroby neurologiczne (np. wodogłowie)



Uszkodzenie wzroku/słuchu

Badanie fizykalne



Badanie fenotypu dziecka pod kątem
ewentualnych cech dysmorfii, małych
wrodzonych wad rozwojowych,



Elementy badania neurologicznego (ocena
chodu, mowy, napięcia mięśniowego),



Pomiary antropometryczne i ich analiza za
pomocą siatek centylowych, ocena symetrii
ciała,



Dokumentacja fotograficzna.

Badania laboratoryjne



U wszystkich pacjentów analiza kariotypu (GTG)



Podejrzenia zespołu mikrodelecji lub aberracji
subtelomerowych - FISH



W uzasadnionych przypadkach badanie molekularne w
kierunku znanych zespołów jednogenowych (np.FRAX,
HD, DMD, zespół Prader-Willi i inne),



Podejrzenie choroby metabolicznej - badanie krwi
metodą tandemowej spektrometrii masowej



Podejrzenie utajonej hiperfenyloalaninemii matczynej -
badania metaboliczne u matki

geny na chromosomie X

odpowiedzialnych za NI



Do tej pory zidentyfikowano ~20 genów na

chromosomie X, które odgrywają rolę w
patogenezie niepełnosprawności intelektualnej.



Badania za pomocą zaawansowanych metod

biologii molekularnej w rodzinach z XLMR
wskazują, że na chromosomie X istnieje ok. 100
genów, których mutacje mogą być
odpowiedzialne za wystąpienie
niepełnosprawności intelektualnej.

NI sprzężona z chromosomem X



FRAX -

gen FMR1



zespół Coffina i Lowry’ego - utratą funkcji

genu

kodujacego kinazę białka rybosomalnego S6



DMD -

gen dystrofiny



zespól Retta -

gen MPCP2

(Xq28) -Mutacje wykryto

u 96% pacjentek. Gen koduje białko, które jest
represorem transkrypcji działającym poprzez
wiązanie do zmetylowanego DNA.



choroba Pelizaeusa i Merzbachera (leukodystrofia)
-

gen PLP

- kontrolujący wzrost otoczki mielinowej.



Duża głowa



Podłużna twarz



Wydatna żuchwa



Duże uszy



Duże jądra



Gotyckie podniebienie



Nadmierna ruchomość stawów

FRAX

Mutacja dynamiczna

800 powt.

PEŁNA MUTACJA

200 powt.

Premutacja

60 powt.

“Szara strefa”

45 powt.

5 powt.

NORMA

Promotor Egzon 1 2 3 …. 17

Xq27.1



Upośledzenie umysłowe u mężczyzn
z FRA-X jest najbardziej stałym i najczęstszym
objawem, stwierdzanym u wszystkich męskich
nosicieli pełnej mutacji.



Iloraz inteligencji waha się pomiędzy 22-65,
najczęściej jest to upośledzenie umiarkowane,
nasilające się z wiekiem.



Deficyty w zakresie uwagi, mowy, języka i
komunikacji społecznej



W 25% przypadków - autyzm

FRAX

FRAX



Częstość występowania u mężczyzn ok. 1:4500



Dziedziczenie jako cecha dominująca sprzężona z
chromosomem X z niepełną penetracją u kobiet
Gen FMR1



Lokalizacja w chromosomie Xq27.3



Składa się z 17 eksonów



W 1 eksonie -sekwencja składająca się z
trójnukleotydowych powtórzeń CGG
tj...CGG CGG CGG CGG CGG...



Osoby zdrowe mają od 6- do około 50 powtórzeń

Premutacja w genie FMR1



Osoby posiadające od 50-200 powtórzeń CGG to
zdrowi nosiciele premutacji



Premutacja jest niestabilna – w czasie
gametogenezy może dojść do zwiększenia lub
zmniejszenia liczby powtórzeń. Tylko w trakcie
oogenezy premutacja może przejść w pełna
mutację ze wszystkimi skutkami klinicznymi



W 98% przypadków przyczyną choroby jest wzrost
liczby powtórzeń CGG powyżej 200.



Powoduje to inaktywację genu i brak białka FMRP,
które jest jego produktem

Kobiety nosicielki pełnej mutacji

w genie Fra X



50-70% wykazuje upośledzenie
umysłowe



zaburzenia zachowania



trudności w nauce



Locus Xp22.2-p22.1



Częstość około 1 na 40,000 do 50,000
urodzeń



gen RPS6KA3 (rybosomal protein S6 kinase).



Koduje białko uczestniczące w przekazywaniu
sygnałów.



Dziedziczenie XD. W większości przypadków
mężczyźni są bardziej dotknięci niż kobiety.

zespół Coffina i Lowry’ego

zespół Coffina i Lowry’ego



Niski wzrost,



Twarz o grubych rysach, wydatne czoło,



Hyperteloryzm, antymongoidalne
ustawienie szpar powiekowych,



Grube wargi,



Gruba przegroda nosa,



Brakujące uzębienie,



Duże dłonie, zwężające się czubki palców,



Głuchota czuciowo-nerwowa, padaczka,



Wady serca

zespół Coffina i Lowry’ego



Ryzyko powtórzenia choroby wynosi około 1%.
99% przypadków to mutacje sporadyczne.



Gen MECP2 jest odpowiedzialny za regulację
aktywności (wyłączanie) innych genów. Mutacje
prowadzą do zahamowania dojrzewania OUN.



Okres tworzenia synaps (koniec okresu
prenatalnego i pierwsze miesiące życia)

Zespół Retta

Zespół Retta



Wczesne zatrzymanie rozwoju



Niepowiększanie obwodu głowy (6-18 miesiąc)



Niepełnosprawność intelektualna głębszego
stopnia



Nieprawidłowy wzorzec oddychania



Utrata sprawności rąk



Napady padaczkowe



Stereotypie rąk



Autyzm



Skolioza



Uszkodzenie neuronu ruchowego

Choroba Pelizaeusa i

Merzbachera



Zajęcie istoty białej mózgu, pnia,
móżdżku



Produkty białkowe genu PLP
kodują 50% masy istoty białej
OUN



Postać klasyczna - dup PLP1,
(oczopląs od 1. r.ż., opóźnienie
rozwoju, ataksja, spowolniał a
mowa), przeżycia do 6. dekady.



Obraz MRI 41-letniego mężczyzny z duplikacją genu PLP



Zwiększenie wysycenia obrazu istoty białej, rozlane zmiany

atroficzne

Choroba Pelizaeusa i

Merzbachera



Postać ciężka - mutacje
missence - drgawki, hipotonia 

porażenie spastyczne - zgon w 1.
dekadzie z powodu
niewydolności oddechowej.



Obraz MRI 20-letniego
mężczyzny z mutacją Pro14Leu
genu PLP



Zwiększenie wysycenia obrazu
istoty białej, znaczna redukcja
objętości istoty białej

Malformacje mózgowe



Mogą być spowodowane błędem na
prawie każdym etapie rozwoju
embrionalnego OUN:



Kształtowania się cewy nerwowej
(przepuklina mózgowa)



Zaburzeń migracji neuronów
(lissecephalia)



Zaburzenia postmigracyjne (microgyria)

Choroby skórno-nerwowe

(fakomatozy)



stwardnienie guzowate



NF1



zespół Blocha i Salzbergera



zespół Ito

Małogłowie pierwotne



Pojawia się nie później niż w 32. tygodniu życia płodowego i
spowodowane jest zmniejszoną liczbą neuronów
powstających w czasie neuronogenezy



Nie występują cechy zespołu neurologicznego. W większości
przypadków wysokość i masa ciała są prawidłowe



Objętość mózgowia jest mniejsza niż u osób z prawidłowym
obwodem głowy, największej redukcji ulega kora mózgowa



Mutacje w genach:

mikrocefaliny

i

nieprawidłowego wrzeciona

w małogłowiu

(ASPM) (ang. Abnormal spindle in

microcephaly). Mutacje prowadzą do powstania skróconego
produktu białkowego

Pachygyria



Wady wynikające z zaburzonej migracji
neuroblastów (heterotopie) powodują
nieprawidłowe ukształtowanie zarówno zakrętów
płaszcza mózgu, jak i budowy kory mózgowej oraz
innych struktur mózgu.



Heterotopie zwykle towarzyszą wielu wadom
rozwojowym o.u.n., a często można je stwierdzić
również w zespole małogłowia i małomózgowia
pierwotnego prawdziwego (microcephalia vera).



Wadę tę przypisuje się głównie czynnikom
genetycznym, a przyjmuje się, że dziedziczy się ona
recesywnie autosomalnie. Klinicznie - oprócz małych
wymiarów czaszki (zwykle poniżej trzeciego odchylenia
standardowego), związanych z niedorozwojem
globalnym mózgu i z innymi wadami o.u.n. - może
występować opóźnienie w rozwoju psychoruchowym
(zwłaszcza zaburzenia rozwoju mowy) oraz padaczka.



Układ komorowy mózgu na ogół nie poszerza się
wyraźnie, co można wykazać w USG osiowej TK mózgu
lub w MR.

Pachygyria

Badania genetyczne nad

procesem uczenia się i

zapamiętywania



W 2000 roku psychiatra z Nowego Jorku Eric Kandel
otrzymał nagrodę Nobla za badania nad
genetycznymi uwarunkowaniami procesu
zapamiętywania.



Badania Kandela wpłynęły na powstanie nowego
podejścia do chorób umysłowych. Uwzględniło ono
postępy współczesnej biologii molekularnej i
genetyki, w tym epigenetyczną regulację działania
genów na terenie mózgu poprzez wpływ na nie
czynników społecznych (uczenie się).

Postępowanie z dziećmi z NI

oraz z ich rodzinami



Dzieci z zaburzeniami genetycznymi rozwijają się zgodnie
z ich własnymi normami, które w porównaniu z dziećmi
zdrowymi różnią się w mniejszym lub większym stopniu



Jeżeli rozwój dziecka przebiega inaczej niż oczekiwano,
wtedy do kompetencji wychowawczych powinno należeć
takie wspieranie rozwoju, (np. pedagogika integracyjna).



Postawienie diagnozy "upośledzony“ we wczesnym
dzieciństwie może mieć dramatyczny wpływ na
perspektywę kształtowania się zdolności intelektualnych.
Doszukiwanie się defektów i założenie braku życiowych
szans i aspiracji wpływa na brak stymulacji rozwoju
poprzez zwykłe działania wychowawcze rodziców.

Ocena fenotypu zachowania



Do udzielenia prognozy o możliwościach rozwojowych
dziecka niezbędna jest znajomość wiedza na temat
fenotypu zachowania dla określonego zespołu
genetycznego, na który składa się charakterystyczny
zbiór cech ruchowych, poznawczych, lingwistycznych i
społecznych.



Posługiwanie się subiektywnymi obserwacjami i często
opiniami rodziców wypełniających znormalizowane
kwestionariusze w badaniach naukowych
ukierunkowane na wyszukiwanie głównie negatywnych
form zachowania u dzieci mają swoje ograniczenia i
sankcjonują krzywdzące postrzeganie dzieci z NI.

Zasada oceny fenotypu

zachowania

z zastosowaniem elementów

pedagogiki Montessori



Pierwsza zasada głosi:

“pomóż mi to zrobić samemu“

i

uczy, że należy jedynie wspomagać dzieci w ich
samodzielnym wykonywaniu podjętych czynności



Druga zasada mówi:

“patrz na dziecko“,

czyli koncentruj

się na przebiegu bieżącego zadania - zabawy a
jednocześnie włączaj się do dialogu z dzieckiem



Metoda oceny fenotypu zachowania jest oparta na
bezpośredniej obserwacji i filmowaniu zachowania dzieci
w trakcie terapii zajęciowej, a następnie na szczegółowej
analizie uzyskanego materiału z obserwacji
zarejestrowanych kamerą

Genetyczne podłoże zespołów

otępiennych



Do tej pory opisano bardzo niewiele rodzin, w
których zespół otępienny występował zgodnie z
dziedziczeniem AD



Były to zazwyczaj przypadki wczesnego
zachorowania (przed 65 r.ż.)



W 95% przypadków zespoły otępienne wykazują
niewielki wpływ czynników genetycznych. Nawet
jeśli dwóch krewnych I stopnia choruje, to
ryzyko zachorowania jest niewiele podwyższone
w porównaniu do populacyjnego

Genetyczne podłoże choroby

Alzheimer’a o wczesnym

początku

Gen APP (amyloid precursor protein) na
chromosomie 21q21.2
presenilin 1 gene (PSEN1) 14q24.3
presenilin 2 gene (PSEN2) 1q31–q42 12p11
10q24
10p13
20p
19p13
7q36
9q22



Gen APOE apolipoproteiny E zlokalizowany na chromosomie
19q13 występuje w trzech formach: ApoE2, ApoE3, ApoE4.



60% populacji ma dwa allele APOE3 - pośrednie ryzyko
zachorowania - połowa tych osób zachoruje do 80. r.ż.



Allel APOE4 (w postaci heterozygotycznej występuje u 25%
populacji) niesie podwyższone ryzyko zachorowania na AD -
2,3-3 x większe w porównaniu do populacyjnego.
Homozygoty APOE4 (2% populacji) - 10x wzrost ryzyka



Allel APOE2 jest związany z obniżonym ryzykiem choroby.
1/6 populacji to heterozygoty, 1/200 to homozygoty -
najniższe ryzyko zachorowania

Genetyczne podłoże choroby

Alzheimer’a o późnym początku

Gen

Locus

Choroba

Dziedz.

APP

21q21.2

Alzheimer’s disease

AD

PSEN1

14q24.3

Alzheimer’s disease

AD

PSEN2

1q31–q42

Alzheimer’s disease

AD

SNCA(PARK1)

4q21

Parkinson’s disease

AD

Parkin (PARK2) 6q25.2–q27

Parkinsonism (juvenile)

AR

SNCA (PARK4)

4q21 (locus triplication) Parkinson’s disease

AD

UCH-L1 (PARK5) 4p14

Parkinson’s disease

AD

PINK-1 (PARK6) 1p36

Parkinson’s disease

AR

DJ-1 (PARK7)

1p36

Parkinsonism

AR

LRRK2 (PARK8) 12q12

Parkinson’s disease

AD

SOD1 (ALS1)

21q21

Amyotrophic lateral sclerosis

AD, AR

Alsin (ALS2)

2q33

Amyotrophic lateral sclerosis

AR

SETX (ALS4)

9q34

Amyotrophic lateral sclerosis, juvenile AD

VAPB (ALS8)

20q13.33

Amyotrophic lateral sclerosis

AD

MAPT

17q21

ALS with FTD and Parkinsonism

AD

IT15

4p16.3

Huntington’s disease

AD

PRNP

20pter-p12

Prion diseases

AD

Geny związane z zespołami

otępiennymi

Susceptibility gene

Increased risk for

APOE (ε4-variant)

Alzheimer’s disease

VEGF

Alzheimer’s disease and Amyotrophic lateral sclerosis

MTHFR

Alzheimer’s disease (controversial results)

IL-1α

Alzheimer’s disease

GSTP1

Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease

TF and HFE

Alzheimer’s disease (synergistic effect)

APOE(ε2-variant)

Parkinson’s disease

NAT2

Parkinson’s disease, Alzheimer’s disease

MAO-B

Parkinson’s disease (controversial results)

CYP2D6

Parkinson’s disease and Amyotrophic lateral sclerosis

PRNP (M129V

variant)

Creutzfeld-Jakob disease

Susceptibility gene Decreased risk for
APOE (ε2-variant)

Alzheimer’s disease

Susceptibility gene Associated with age at onset of
GSTO1 and GSTO2 Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease,
APOE

Amyotrophic lateral sclerosis, Huntington’s disease (in males)

MAO-B

Amyotrophic lateral sclerosis

GluR6

Huntington’s disease