Choroby z

Choroby z

autoimmunizacji

autoimmunizacji

dr n. med. Joanna Makowska

dr n. med. Joanna Makowska

Klinika Immunologii,

Klinika Immunologii,

Reumatologii i Alergii UM w

Reumatologii i Alergii UM w

Łodzi

Łodzi

Prawidłowo funkcjonujący

Prawidłowo funkcjonujący

układ immunologiczny

układ immunologiczny

Niedobory

Niedobory

immunologiczne

immunologiczne

Prawidłowo funkcjonujący

Prawidłowo funkcjonujący

układ immunologiczny

układ immunologiczny

Nadwrażliwość

Nadwrażliwość

Niedobory

Niedobory

immunologiczne

immunologiczne

Autoimmunizacja

Autoimmunizacja

Antygen endogenny

autoantygen

Antygen egzogenny

Tolerancja

Tolerancja

immunologiczna

immunologiczna

Tolerancja immunologiczna

Tolerancja immunologiczna

Jest to właściwość układu

Jest to właściwość układu

odpornościowego wyrażająca się

odpornościowego wyrażająca się

brakiem odpowiedzi humoralnej i

brakiem odpowiedzi humoralnej i

komórkowej na określony antygen.

komórkowej na określony antygen.

Autotolerancja

Autotolerancja

jest to tolerancja

jest to tolerancja

dotycząca własnych antygenów.

dotycząca własnych antygenów.

Tolerancja immunologiczna

Tolerancja immunologiczna



Tolerancja centralna-

Tolerancja centralna-

obejmuje limfocyty T i

obejmuje limfocyty T i

B w trakcie dojrzewania

B w trakcie dojrzewania

w centralnych

w centralnych

narządach

narządach

limfatycznych

limfatycznych



Tolerancja obwodowa-

Tolerancja obwodowa-

obejmuje dojrzałe

obejmuje dojrzałe

limfocyty znajdujące

limfocyty znajdujące

się w krwi obwodowej i

się w krwi obwodowej i

tkankach

tkankach

Mechanizmy zapewniające

Mechanizmy zapewniające

autotolerancję

autotolerancję



Tolerancja związana z limfocytami T

Tolerancja związana z limfocytami T



Negatywna selekcja w grasicy (delecja)

Negatywna selekcja w grasicy (delecja)



Delecja w krwi obwodowej

Delecja w krwi obwodowej



Anergia

Anergia



Zahamowanie aktywacji i funkcji efektorowych limfocytów

Zahamowanie aktywacji i funkcji efektorowych limfocytów



Tolerancja związana z limfocytami B

Tolerancja związana z limfocytami B



Sekwestracja autoantygenu

Sekwestracja autoantygenu

-anatomiczna

-anatomiczna

-molekularna

-molekularna



Aktywna supresja

Aktywna supresja

Tolerancja związana z

Tolerancja związana z

limfocytami T

limfocytami T



Centralna

Centralna



Obwodowa

Obwodowa

Delecja klonalna

Delecja klonalna

Zaprezentowanie własnych antygenów niedojrzałym limfocytom

T w grasicy może spowodować delecję limfocyta lub rozwój

limfocytów w kierunku linii regulatorowej!

Selekcja pozytywna Selekcja

Selekcja pozytywna Selekcja

negatywna

negatywna

4-8- 4+8+

4+8+

4+8+

4+8+

4+8+

4+8+

MHC I

MHCII

Brak

współpracy

z

MHC

Śmierć komórki

8+

8+

4+

4+

Nabłonek korowy

brak

rozpoznania

autantygenu

rozpoznanie

autoantygenu

brak

rozpoznania

autantygenu

Śmierć komórki

8+

4+

K.dendrytyczne
Makrofagi
Nabłonek rdzeniowy

Tolerancja obwodowa

Tolerancja obwodowa



Anergia

Anergia



Delecja

Delecja



supresja

supresja

APC

CD28

B7

T

IL2

Sygnały konieczne do aktywacji limfocytów T

„dziewiczych” i przekształcenia ich w komórki

efektorowe

TCR

MHC

APC

CD28

B7

T

Anergia

TCR

MHC

ANERGIA- brak aktywacji

Limfocytów, które nie otrzymały

drugiego sygnału

Znaczenie kliniczne- nieznane

głównie wykazane in vitro

Jest to anergia odwracalna-
dodatnie IL2 powoduje
zaktywowanie komórek

Droga podania antygenu jest

Droga podania antygenu jest

kluczowa dla zjawiska anergii

kluczowa dla zjawiska anergii



Model eksperymentalny

Model eksperymentalny



Podanie podskórne antygenów z

Podanie podskórne antygenów z

adiuwantem –proliferacja swoistych limf

adiuwantem –proliferacja swoistych limf

T w węzłach

T w węzłach



Podanie dużych dawek antygenu bez

Podanie dużych dawek antygenu bez

adiuwantu-tolerancja

adiuwantu-tolerancja

APC

APC

CD28

B7

B7

CTLA4

T

T

IL2

Zaburzenia dotyczące anergii

Komórki nie posiadające ekspresji CTLA4 nie mogą przejść
W stan anergii

Delecja autoreaktywnych limfocytów T

Delecja autoreaktywnych limfocytów T

na obwodzie

na obwodzie

•Powtarzana stymulacja limfocytów T prowadzi do ekspresji FasL na
limfocytach i indukcji apoptozy,wysokie stężenia IL-2 zwiększają
podatność limf T na apoptozę zależną od Fas

•Brak czynników stymulujących prowadzi również do apoptozy „passive
cell death”- „Smierci z zaniechania”

Limfocyty regulatorowe

Limfocyty regulatorowe



W większości Cd4+,

W większości Cd4+,

wykazujące wysoką

wykazujące wysoką

ekspresję rec dla Il2

ekspresję rec dla Il2

(CD25) CD4+CD25+

(CD25) CD4+CD25+



Powstają w grasicy pod

Powstają w grasicy pod

wpływem kontaktu z

wpływem kontaktu z

autoantygenami

autoantygenami



Produkują cytokiny

Produkują cytokiny



TGFbeta- hamuje

TGFbeta- hamuje

proliferację limf T i B

proliferację limf T i B



IL10-hamuje aktywację

IL10-hamuje aktywację

makrofagów

makrofagów

Limfocyty B tolerancja

centralna



Rozpoznanie

Rozpoznanie

autoantygenów

autoantygenów

(zwłaszcza

(zwłaszcza

poliwalentnych) np. ds

poliwalentnych) np. ds

DNA powodują

DNA powodują



śmierć w procesie

śmierć w procesie

apoptozy lub

apoptozy lub



zmianę swoistości

zmianę swoistości

receptora (redagowanie

receptora (redagowanie

receptorów) albo

receptorów) albo



Obniżenie ekspresji

Obniżenie ekspresji

receptora

receptora

Limfocyty B tolerancja

Limfocyty B tolerancja

obwodowa

obwodowa



Ekspozycja na autoantygen bez

Ekspozycja na autoantygen bez

obecności limf T- anergia

obecności limf T- anergia



Zabicie autoreaktywnego limf B przez

Zabicie autoreaktywnego limf B przez

autoreaktywny limf T z FasL

autoreaktywny limf T z FasL



Limfocyty B, które natkną się na

Limfocyty B, które natkną się na

autoantygen na obwodzie nie mogą

autoantygen na obwodzie nie mogą

zasiedlać grudek chłonnych węzłów

zasiedlać grudek chłonnych węzłów

(spadek ekspresji CXCR5?)

(spadek ekspresji CXCR5?)

SEKWESTRACJA

SEKWESTRACJA

AUTOANTYGENU

AUTOANTYGENU



Anatomiczna

Anatomiczna



Molekularna

Molekularna

Model sekwestracji molekularnej

Model sekwestracji molekularnej

grasica

Th

Th

Limfocyt
rozpoznający
epitop „ukryty”

Limfocyt

Limfocyt

rozpoznają cy

rozpoznają cy

epitop

epitop

„

„

dominują cy”

dominują cy”

Epitopy
dominują
cy

Epitop
ukryty

W irus

I F N γ

Ujawnienie epitopu

„ukrytego”

Th

Rozpoznanie

„ukrytego” epitopu

autoantygenu

Przeciwciała antyidiotypowe

Przeciwciała antyidiotypowe

antygen

Przeciwciało
antyidiotypowe

Teoria sieci antyidiotypowej Jerne’a

przeciwciało

* mogą naśladować autoantygeny

* mogą naśladować autoantygeny

np.tyreotropinę w chorobie Gravesa-Basedowa

np.tyreotropinę w chorobie Gravesa-Basedowa

* niedobór może prowadzić do ujawnienia się objawów - brak regulacji

* niedobór może prowadzić do ujawnienia się objawów - brak regulacji

Patomechanizm chorób z

Patomechanizm chorób z

autoimmunizacji

autoimmunizacji

Czynniki genetyczne

Czynniki

hormonalne

Czynniki

srodowiskowe

zaburzenia

autotolerancji

Autoreaktywny

Limfocyt

Infekcja

Stan

zapalny

Aktywacja komórek APC

Komórki autoreaktywne

kierują się do tkanek

Aktywacja

autoreaktywnych

limfocytów

Choroba autoimmunologiczna

Uszkodzenie tkanek

Podatność

genetyczna Infekcja, zapalenie

Czynniki genetyczne

Czynniki genetyczne

Choroba

HLA

Ryzyko
względne

RZS

DR4

4

DM typ 1

DR3
DR4

5
5-6

SM

DR2

4

SLE

DR2/DR3

5

Pęcherzyca

DR4

14

ZZSK

B27

90-100

Inne geny

Inne geny

Gen

Mechanizm

Choroba

C4

Zaburzenia
usuwania
kompleksów

SLE

CTLA4

Zaburzenia anergii
limfocytów T

SLE i inne choroby

Fas/FasL

Zaburzenia delecji
autoreaktywnych
klonów

SLE, Hashimoto

IL-2

Zaburzenia funkcji
komórek
regulatorowych

Ch. Zapalne jelit

Czynniki immunologiczne

Czynniki immunologiczne

Zaburzenia delecji klonalnej

Zaburzenia delecji klonalnej

Selekcja pozytywna Selekcja negatywna

Selekcja pozytywna Selekcja negatywna

4-8- 4+8+

4+8+

4+8+

4+8+

4+8+

4+8+

MHC I

MHCII

Brak

współpracy

z

MHC

Śmierć komórki

8+

8+

4+

4+

Na błonek kor owy

brak

rozpoznania

autantygenu

rozpoznanie

autoantygenu

brak

rozpoznania
autantygenu

Śmierć komórki

8+

4+

K.dendr yt yczne
Makr of agi

Na błonek r dzeniowy

Autoimmunologiczny zespół niedoczynności wielogruczołowej typu 1
Autoimmune poliendocrine syndrome APS

Mutacja genu AIRE
Jedyna choroba
autoimmunologiczna
jednogenowa dziedziczona
w sposób autosomalny
recesywny

AIRE stymuluje ekspresję
antygenów obwodowych w
grasicy

W APS zaburzenie
prezentacji własnych
antygenów w trakcie
dojrzewania limf T w
grasicy- zaburzenie
selekcji negatywnej

Niedoczynność przytarczyc + niedoczynność kory nadnerczy+ przewlekła kandydoza

APC

CD28

B7

T

IL2

Zaburzenia dotyczące anergii

TCR

MHC

APC

CD28

B7

T

Zaburzenia dotyczące anergii

TCR

MHC

ANERGIA- brak aktywacji

Limfocytów, które nie otrzymały

drugiego sygnału

APC

APC

CD28

B7

B7

CTLA4

T

T

IL2

Zaburzenia dotyczące anergii

Model sekwestracji molekularnej

Model sekwestracji molekularnej

grasica

grasica

Th

Limfocyt
rozpoznający
epitop „ukryty”

Limfocyt

Limfocyt

rozpoznający

rozpoznający

epitop

epitop

„

„

dominujący”

dominujący”

Epitopy
dominując
y

Epitop
ukryty

Wirus

I F N γ

Ujawnienie epitopu

„ukrytego”

Th

Rozpoznanie

„ukrytego” epitopu

autoantygenu

Toczeń indukowany przez leki

Zaburzenia regulacji na poziomie sieci

Zaburzenia regulacji na poziomie sieci

przeciwciał antyidiotypowych

przeciwciał antyidiotypowych

antygen

Przeciwciało
antyidiotypowe

Teoria sieci antyidiotypowej Jerne’a

przeciwciało

* mogą naśladować autoantygeny

* mogą naśladować autoantygeny

np.tyreotropinę w chorobie Gravesa-Basedowa

np.tyreotropinę w chorobie Gravesa-Basedowa

* niedobór może prowadzić do ujawnienia się objawów - brak regulacji

* niedobór może prowadzić do ujawnienia się objawów - brak regulacji

Czynniki środowiskowe

Czynniki środowiskowe

Rola zakażeń wirusowych i bakteryjnych w

Rola zakażeń wirusowych i bakteryjnych w

indukcji autoimmunizacji

indukcji autoimmunizacji

WIRUS

Efekt cytotkosyczny

B

Y

Aktywacja poliklonalna

Ekspresja białek wirusa na
komórkach- „stygmat obcości”

Reakcja krzyż owa

Gorączka reumatyczna

Gorączka reumatyczna

Th1

Th2

IFNγ

Aktywacja

makrofagów

IL4
IL5

IL10

B

eozynofil

Komórka
tuczna

Dewiacja immunologiczna

Dewiacja immunologiczna

RZS
SM
DM t I

SLE
miastenia gravis

Superantygeny i poliklonalna aktywacja limf B

Superantygeny i poliklonalna aktywacja limf B

Th

APC

Superantygen

* Superantygeny- antygeny, które stymulują klony limfocytów T

o różnej swoistości antygenowej

B

Y

B

Y

Poliklonalna
aktywacja:

-

EBV

- H I V
- LPS
- HSV

TCR

MHC II

Th

Th

Autoreaktywna

komórka B

Autoantygen

Egzogenny, reaktywny
krzyżowo antygen

Brak komórki Th

KomórkaTh swoista dla
antygenu egzogennego

POMOC

Reakcje krzyżowe pomiędzy autoantygenem a

Reakcje krzyżowe pomiędzy autoantygenem a

antygenem egzogennym

antygenem egzogennym

*

adenowirus A2 i białka mieliny -

SM

* ant p69 kom.β trzustki i albumina mleka krowiego -

DM t I

UWAGA:

korelacja z odpowiednim haplotypem H LA!!

Czynniki hormonalne

Czynniki hormonalne



Większa częstość występowania

Większa częstość występowania

chorób autoimmunologicznych u

chorób autoimmunologicznych u

kobiet

kobiet



Podwyższony poziom estrogenów u

Podwyższony poziom estrogenów u

kobiet z chorobami

kobiet z chorobami

autoimmunologicznymi

autoimmunologicznymi



Estrogeny zwiększają syntezę IFNγ -

Estrogeny zwiększają syntezę IFNγ -

wzrost ekspresji MHC kl II

wzrost ekspresji MHC kl II

Podział nadwrażliwości wg Gella

Podział nadwrażliwości wg Gella

Coombsa

Coombsa

Nadwrażliwość

Autoagresja

Typ I-reakcje
natychmiastowe

Alergia IgE-
zależna

Typ II- reakcje
cytotoksyczne

Cytopenie
polekowe

Pęcherzyca
Miastenia
Anemia złośliwa
Choroba Gravesa-
Basedowa

Typ III- reakcje
kompleksów
immunologicznyc
h

Choroba
posurowicza

Toczeń
Guzkowe
zapalenie tętnic

Typ IV- reakcje
opóźnione

Alergia
kontaktowa

Cukrzyca typu I
RZS
SM

Choroby zależne od

Choroby zależne od

przeciwciał

przeciwciał

TYP II

TYP III

Choroby wywołane
przeciwciałami skierowanymi
przeciw antygenom tkanek
lub komórek
Choroby narządowo swoiste

Choroby wywołane
przeciwciałami skierowanymi
przeciw rozpuszczalnym
antygenom
Często są to choroby
układowe

Choroby wywołane

Choroby wywołane

przeciwciałami przeciw

przeciwciałami przeciw

antygenom tkankowym i

antygenom tkankowym i

komórkowym

komórkowym

Anemia autoimmunohemolityczna- antygeny grupowe krwi

Immunologiczna plamica antygeny płytkowe np. gp IIb:IIIa
małopłytkowa

Zespół Goodpasture’a kolagen typu IV

Pęcherzyca

białka macierzy
międzykomórkowej

Choroby wywołane

Choroby wywołane

przeciwciałami przeciw

przeciwciałami przeciw

antygenom tkankowym i

antygenom tkankowym i

komórkowym

komórkowym

Zapalenie i uszkodzenie

tkanek

Choroby wywołane

Choroby wywołane

przeciwciałami przeciw

przeciwciałami przeciw

antygenom tkankowym i

antygenom tkankowym i

komórkowym

komórkowym

Choroba Gravesa-Basedowa- rec dla TSH

Miastenia gravis- rec dla acetylocholiny
Anemia złośliwa - czynnik wewnętrzny

Przeciwciała blokują

wiązanie liganda do

receptora

Przeciwciała pobudzają

receptor bez liganda

Choroby zależne od tworzenia

Choroby zależne od tworzenia

kompleksów

kompleksów

immunologicznych

immunologicznych



Toczeń układowy

Toczeń układowy



Guzkowe zapalenie tętnic

Guzkowe zapalenie tętnic



Zapalenie nerek po infekcji

Zapalenie nerek po infekcji

paciorkowcowej

paciorkowcowej



Choroba posurowicza

Choroba posurowicza

Choroby zależne od limfocytów

Choroby zależne od limfocytów

T

T

reakcje typu opóźnionego

reakcje typu opóźnionego

Uszkodzenie tkanek

zapalenie

reakcje typu opóźnionego

Reumatoidalne zapalenie stawów
Choroby zapalne jelit- choroba Leśniowskiego-Crohna

colitis ulcerosa

Cukrzyca typu I
Stwardnienie rozsiane

Choroby zależne od limfocytów

Choroby zależne od limfocytów

T

T

Zabicie komórek i

Uszkodzenie tkanek

Zapalenie mięśnia sercowego po zakażeniu wirusami Coxackie

Diagnostyka chorób zależnych

Diagnostyka chorób zależnych

od przeciwciał

od przeciwciał



Badanie podmiotowe i przedmiotowe

Badanie podmiotowe i przedmiotowe



Ocena obecności przeciwciał

Ocena obecności przeciwciał



Narządowo swoistych

Narządowo swoistych



Przeciwciał przeciwjądrowych

Przeciwciał przeciwjądrowych



Biopsja narządu objętego procesem

Biopsja narządu objętego procesem

zapalnym- podstawowe badanie

zapalnym- podstawowe badanie

diagnozujące zapalenia naczyń

diagnozujące zapalenia naczyń

Dziękuję za uwagę

Dziękuję za uwagę