Dr n. med. Emilian Snarski

Klinika Hematologii, Onkologii i Chorób
Wewnętrznych

Warszawa 27.09.2010

wersja 1.0

Hematologia - Przypadki kliniczne

Przypadek kliniczny 1

50 letni mężczyzna z przewlekłym

zmęczeniem i uczuciem wczesnej sytości

w wywiadach

Morfologia krwi

WBC 75 x 109/L (4-10 x 109/L)
Hgb 14 g% (14-16.5 g%)
Hct 42% (42%-50%)
MCV 88 fl (80-96 fl)
PLT 550 x 10

9

/L (150-400 x 10

9

/L)

Segmented neutrophils 33 x 109/L (1.8-7.0 x 109/L)
Pałki 15 x 109/L (0-0.7 x 109/L)
Metamielocyty 11 x 109/L (0)
Mielocyty 7.5 x 109/L (0)
Bazofile 3.75 x 109/L (0-0.2 x 109/L)
Limfocyty 3 x 109/L (1.0-4.8 x 109/L)
Monocyty 0.75 x 109/L (0-0.8 x 109/L

)

Jakie nieprawidłowości możemy zauważyć?

Leukocytoza z
przesunięciem w
lewo

Trombocytoza

Bazofilia

Historia – O co zapytamy?

Chudnięcie, nocne poty, gorączki
Alkohol
Kawa
Infekcje
Wywiad rodzinny
Swędzenie
Bolesne węzły chłonne
Bóle palców
Podróże
Bóle stawów
Krwawienia
Zakrzepica
Leki
Praca

Podsumowanie: Brak przewlekłych stanów
zapalnych mogących prowadzić do reaktywnej
granulocytozy lub trombocytozy

Badanie przedmiotowe: śledziona wyczuwalna –
4 cm

Jakie znaczenie ma powiększenie
śledziony u tego chorego?

Nie ma znaczenia, bo śledziona może być wyczuwalna?

Powiększenie śledziony oznacza małe szanse infekcyjnej

przyczyny nieprawidłowości?

Choroby mieloproliferacyjne często wiążą się z

powiększeniem śledziony?

Prawidłowa odpowiedź…

Mechanizmy powiększenia śledziony

Endothelial or immune system (lymphocyte and macrophage) hyperplasia from

infections, immune disorders or chronic hemolysis.
Infections associated with splenomegaly:
Bacterial endocarditis
Malaria
Schistosomiasis
Tuberculosis
Immune disorders associated with splenomegaly:
Systemic lupus erythematosis
Rheumatoid arthritis
Chronic hemolysis associated with splenomegaly:
Hereditary: thalassemias, spherocytosis, hemoglobin SC disease (NB: young

children with sickle cell disease will have splenomegaly, but recurrent infarctions

ultimately result in necrosis, fibrosis and functional asplenia)
Acquired: autoimmune hemolytic anemia
Altered splenic blood flow: cirrhosis; splenic, hepatic or portal vein thrombosis
Primary or metastatic malignancies: lymphoma, Hodgkin's disease, chronic

lymphocytic leukemia
Extramedullary hematopoiesis (myeloproliferative disorders)
Infiltration: amyloid, Gaucher's disease

Jakie badania wykonamy u chorego?

Kreatynina
Wapń
RTG kl piersiowa
Enzymy wątrobowe
Kwas moczowy
Krew utajona w kale
Badania gospodarki żelazem
Rozmaz krwi

prawidłowy
prawidłowe
9 mg/dL
Wynik ujemny
Wynik prawidłowy

Zwiększona liczba
granulocytów
Przesunięcie w
lewo
Zwiększona liczba
płytek krwi

Jakie rozpoznanie jest najbardziej
prawdopodobne?



Ostra białaczka szpikowa



Czerwienica prawdziwa



Nadpłytkowość samoistna



Przewlekła białaczka szpikowa



Nadpłytkowość i granulocytowa w
przebiegu infekcji



Nadpłytkowość i granulocytowa w
przebiegu nowotworu

9

Jak odróżnić PBSz od odczynowej
hiperleukocytozy?



Splenomegalia



Bazofilia



Fosfataza alkaliczna granulocytów (30-90)



0 - 30 - PBSz



30 – 90 – i więcej – Odczyn białaczkowy

Jakie badania wykonamy u chorego?

Mielogram
Cytogenetyka
FISH (fluorescence in situ hybridization) genu
BCR-ABL
QPCR genu bcr-abl
Badanie cytofotometryczne krwi obowdowej
Badanie mutacji JAK-2

Wyniki badań szpiku

Mielogram

Szpik bogatokomórkowy
75-95% - zmniejszona ilość tkanki tłuszczowej
Dominuje granulopoeza (granulocytów do
erytrocytów 10:1 – 30:1 przy normie 2:1 – 4:1)

Wyniki badań szpiku

Cytogenetyka

13

Wyniki badań szpiku

FISH (fluorescence
in situ
hybridization) genu
BCR-ABL

QPCR – obecność
genu BCR - ABL

Jaką chorobę możemy rozpoznać u
chorego?

Ostra białaczka szpikowa
Przewlekła białaczka szpikowa
Nadpłytkowość samoistna
Czerwienica Prawdziwa
Odczynowa granulocytoza/trombocytoza

RBC WBC

PLTS

+++ Granulocytosis

Inc

+/-

+

95,00%-

+

Nrml Granulocytosis

Inc

+/-

+

50,00%-

+

PBSz

Nrml Granulocytosis

Inc

+/-

+

-

+

+/-

Mielofibroza

#ARG!NeutropeniaDec +++

++

50,00%-

+/-

Nrml Granulocytosis

Nrml/ Inc

-

-

-

-

-

Nrml Nrml/

Granulocytosis Inc

-

-

-

-

?

włóknienie

szpiku

Speno

megalia

J AK2

mutacja

BCR-

ABL

Ryzyko

zakrzepicy/

trombozy

Czerwienica

prawdziwa
Nadpłytkowość

samoistna

Odczynowa

granulocytoza
Odczynowa

nadpłytkowość

PBSz - patogeneza



Mutacja zachodząca w KKM, w wyniku której powstaje

białaczkowa komórka macierzysta, polega na zamianie części

ramion długich chromosomów 9 i 22 (jest to tzw.

zrównoważona translokacja)



Tak zmieniony chromosom 22 nosi nazwę chromosomu

Filadelfia (Ph’)



Gen c-abl koduje jedno z białek czynnych przy proliferacji

komórki należące do cytoplazmatycznych kinaz tyrozynowych



Najczęściej gen ten jest przeniesiony w sąsiedztwo części genu

bcr na chromosomie 22; gen bcr (od breakpoint cluster region)

stosunkowo często ulega przełamaniu - stąd jego nazwa



Powstaje na chromosomie 22 gen fuzyjny – onkogen o nazwie

bcr-abl, charakterystyczny dla PBSz



Klon nowotworowy pod wpływem bcr-abl wykazuje: nadmierną

proliferację, niezależność od zewnątrzkomórkowych czynników

wzrostu i cytokin, zahamowanie apoptozy

PBSz - patogeneza



Translokacja t(9:22)(q34:q11) powoduje w
komórce dodatkowo zmniejszoną stabilność
DNA i podatność na następne mutacje;
pojawienie się takiej dodatkowej mutacji w
jednej z komórek PBSz powoduje powstanie
bardziej złośliwego podklonu i klinicznie
przejawia się przejściem choroby w fazę
przyspieszoną, a następnie kryzę blastyczną

PBSz - Rozpoznanie



Obecność chromosomu Filadelfia w badaniu kariotypu met.

GTG lub FISH (95%chorych)



Obecność genu fuzyjnego BCR-ABL wykrywanego met. RT-

PCR (100% chorych)



FAG = 0 lub wartości bliskie 0



Hiperleukocytoza ze względną limfopenią



Wybitnie bogatokomórkowy szpik z dominacją linii

granulocytowej (90%)

PBSz – Jaka to faza choroby?



Faza przewlekła



Faza przyspieszona (akceleracji)



Kryza blastyczna

PBSz – Jaka to faza choroby?

Faza przewlekła - BCR/ABL
Faza przyspieszona (akceleracji)

10-19% blastów we krwi obwodowej lub szpiku,

bazofilia >20%,

małopłytkowość <100 000/mm³,

nadpłytkowość >1000 000/mm³,

dodatkowe aberracje chromosomowe (klonalna ewolucja cytogenetyczna),

powiększenie śledziony lub zwiększenie leukocytozy oporne na leczenie.



Kryza blastyczna

>20% blastów,

pozaszpikowe nacieki białaczkowe

Obecność co najmniej jednego z wymienionych objawów jest konieczna do rozpoznania fazy

przełomu blastycznego CML.

PBSz – Jaka to faza choroby?



Faza przewlekła – przeciętnie 3-5 lat (u około 25%

chorych rocznie przechodzi w następną fazę)



Faza przyspieszona (akceleracji) – występuje tylko u

około 50% chorych i trwa kilka miesięcy i następnie

przechodzi w kryzę blastyczną – narastające objawy

ogólne



Kryza blastyczna – jako zejście fazy przyspieszonej lub

(nagle) fazy przewlekłej, wyjątkowo jako

„pierwotna”K.B.; w ciągu kilku tygodni doprowadza

do zgonu – przebiegiem odpowiada ostrej białaczce;

kryza może być mieloblastyczna (częściej) lub

limfoblastyczna (rzadziej)

PBSz – Jak leczyć tego chorego?



Obserwacja



Hydroksymocznik



Przeszczepienie allogenicznych komórek
krwiotwórczych



Interferon alfa



Inhibitory kinazy tyrozynowej (imatynib, dazatynib,
nilotynib)



Chemioterapia skojarzona

Co jest wskazane w tym wypadku?

PBSz – Jak wyleczyć tego chorego?



Obserwacja



Hydroksymocznik



Przeszczepienie allogenicznych komórek
krwiotwórczych



Interferon alfa



Inhibitory kinazy tyrozynowej (imatynib, dazatynib,
nilotynib)



Chemioterapia skojarzona

Pierwotna mielofibroza

Pierwotna mielofibroza

(OMF-osteomyelofibrosis)

(OMF-osteomyelofibrosis)



Klonalny nowotwór mieloproliferacyjny –
nadmierna proliferacja głównie megakariocytów i
prekursorów granulocytów w szpiku kostnym



Wzmożona produkcja cytokin stymulujących
włóknienie szpiku (Il-8, TGF-β, PDGF, FGF)



Hematopoeza pozaszpikowa



Nieefektywna hematopoeza



Organomegalia

Pierwotna mielofibroza

Pierwotna mielofibroza

(OMF-osteomyelofibrosis)

(OMF-osteomyelofibrosis)



Zapadalność 0,5-1,5/ 100 000 na rok



Mediana wieku rozpoznania 7 dekada



Występowanie u młodych dorosłych i
dzieci – sporadyczne



Mutacja JAK2 V617F – u około 50%
chorych



Mediana przeżycia 3-7 lat

Pierwotna mielofibroza

Pierwotna mielofibroza

(OMF-osteomyelofibrosis)

(OMF-osteomyelofibrosis)

OMF- objawy:



Utrata masy ciała



Stany podgorączkowe



Poty nocne



Osłabienie



Ból w lewym górnym kwadrancie brzucha



Splenomegalia: u >90%



Hepatomegalia u >50%



Niedokrwistość i postępująca pancytopenia



Morfologia+rozmaz mikroskopowy



LDH



Oznaczenie BCR-ABL oraz Jak2 V617F



Mielogram i trepanobiopsja szpiku (+ewent.
badanie cytogenetyczne)

OMF- badania diagnostyczne:



Duże



Proliferacja megakariocytów z cechami atypii oraz włóknienie
retykulinowe lub kolagenowe w szpiku



Wykluczenie PRV, CML BCR-ABL+ oraz innych nowotworów układu
krwiotwórczego



Obecność JAK 2 V617F lub innych markerów klonalności (jeśli brak
– wykluczenie przyczyn wtórnego włóknienia – np. infekcji,
uszkodzenia toksycznego, chorób autommunologicznych,
przerzutów do szpiku, HCL i in.)



Małe:



Wzrost liczby WBC i RBC



Wzrost aktywności LDH



Niedokrwistość



Splenomegalia

Rozpoznanie: 3 duże i 2 małe

OMF- kryteria rozpoznania:



RBC – niedokrwistość



WBC i PLT – wszelkie opcje

możliwe



Rozmaz: obecne prekursory

ukł białokrwinkowego

(mielocyty, mieloblasty)

oraz erytroblasty, Dakrocyty



Trepanobiopsja!!!!! –

rozległe włóknienie szpiku.

Możliwość „suchych biopsji”

OMF- badania laboratoryjne:

"Puste biopsje" + pancytopenia +

splenomegalia – duże prawdopodobieństwo
pierwotnej mielofbrozy, wskazanie do
trepanobiopsji.
Nie ma rozpoznania OMF bez wykonania
trepanobiopsji

•

Faza komórkowa – początkowy okres, rozrost wszystkich linii

komórkowych, szczególnie dużo megakariocytów (może być
nadpłytkowość), leukocytoza z leukoerytroblastycznym
obrazem rozmazu krwi obwodowej, początki splenomegalii

• Faza włóknienia – coraz mniej komórek, coraz więcej

włókien; pogłębiająca się anemizacja; tendencja do
pancytopenii, wyraźna organomegalia; nie daje się w sposób
klasyczny pobrać szpiku - tzw. "puste biopsje”)

• Faza sklerotyzacji – przebudowa struktury kostnej (ogniska

osteosklerotyczne), złamania patologiczne, pogłębiająca się
pancytopenia, znaczna organomegalia; całkowite przeżycie –
4-5 lat; zgony z powodu wylewów do OUN i krwotoków oraz
infekcji; transformacja w postać ostrą podobną do OBSz w
około 25% przypadków

OMF- fazy choroby:

32

•

Substytucja KKCz i KKP

•

HU – tylko w fazie komórkowej (1-2g/d).

•

Glikokortykosterydy przewlekle (hamowanie
włóknienia) – wątpliwa skuteczność

•

Splenektomia – rzadko stosowana, w przypadkach
ucisku na narządy sąsiednie, powtarzających się
zawałów śledziony.

•

Napromienianie śledziony (częste powikłania, mało
skuteczne)

•

Talidomid/lenalidomid (postulowane działanie
immunomodulujace wydzielanie cytokin)

OMF- leczenie:

33

·Transplantacja allogenicznych komórek

krwiotwórczych:

- jedyna metoda prowadząca do wyleczenia

- jedynie dla młodszych chorych w dobrym
stanie ogólnym

- wysoki odsetek powikłań śmiertelnych po
przygotowaniu mieloablacyjnym, wyniki
znacznie lepsze po RIC

OMF- leczenie:

34

Nadpłytkowo

Nadpłytkowo

ść

ść

samoistna

samoistna

•

Choroba nowotworowa układu krwiotwórczego
spowodowana rozrostem linii megakariocytowej,
prowadząca do wzrostu liczby płytek krwi.
Przebieg powolny, bardzo rzadko transformacja w
OBSz albo MDS (ok. 5%) lub mielofibrozę wtórną
(5-8%)

•

U ok. 40-50% chorych stwierdza się mutację JAK2
V617F

•

Mediana wieku przy rozpoznaniu: 7 dekada

•

Zapadalność 1-2/ 100 000 na rok

Nadpłytkowo

Nadpłytkowo

ść

ść

samoistna

samoistna

ET

ET

– kryteria rozpoznania

– kryteria rozpoznania



Liczba płytek krwi ≥ 450 G/l



Zwiększenie liczby dojrzałych megakariocytow

w szpiku kostnym, bez odchyleń w linii

czerwonokrwinkowej i granulocytarnej



Wykluczenie: czerwienicy prawdziwej,

pierwotnej mielofibrozy, PBSz BCR-ABL+,

zespołu mielodysplastycznego i innych

nowotworów mieloidalnych



Wykrycie JAK 2 V617F lub innego markera

klonalności o podobnym charakterze – w

przypadku nie wykrycia – wyklucznie

nadpłytkowości odczynowej

Rozpoznanie: wszystkie powyższe

ET – obraz kliniczny:



Bez objawów klinicznych



Bóle głowy, parestezje, zawroty głowy,
TIA, zaburzenia widzenia
(mikrozatorowość)



Powikłania zakrzepowo-zatorowe: udar;
zawał serca, zakrzepica żył głębokich,
zesp. Budd-Chiari



Krwawienia: defekt funkcjonalny PLT
(głównie u chorych z wysoką liczbą PLT >
1 500 G/l)



Spleno- i hepatomegalia



Erytromelalgia



PLT > 1 500 G/l lub wysokie ryzyko
zakrzepicy(jak w PV):



Hydroksymocznik (cel: PLT< 600 G/l)



ASA (przy PLT < 1 500 G/l)



PLT < 1 500 G/l oraz niskie i pośrednie
ryzyko zakrzepicy:



ASA

ET – leczenie:



Anagrelide (wybiórczo hamuje dojrzewanie
megakariocytów i płytkotworzenie) przy
nietolerancji lub nieskuteczności HU – ryzyko
włóknienia szpiku oraz ostrej niewydolności
serca i zaburzeń rytmu u ludzi starszych; wraz
z ASA ryzyko powikłań krwotocznych



Transplantacja allogenicznych komórek
krwiotwórczych – przypadki kazuistyczne



Interferon alfa – w przypadku nietolerancji
innych leków; w ciąży



Trombocytafereza – doraźne obniżenie liczby
PLT w przypadku bardzo wysokich wartości

ET – leczenie:

Przypadek kliniczny 2

71 letni mężczyzna z policytemią – wzrostem

liczby krążących erytrocytów

Htc – 60% (norma 38-50%)

Historia – O co zapytamy?

Papierosy
Alkohol
Cukrzyca
Infekcje
Wywiad rodzinny
Swędzenie
Choroby serca
Zakrzepica
Zmiana rytmu wypróżnień
Podróże
Leki

Badanie przedmiotowe

Szczupły mężczyzna o zaczerwienionej

twarzy
Bez zmian osłuchowych nad płucami i

sercem
Prawidłowe RR i HR
Wyczuwalna śledziona

Jak wpływa to na dalszą diagnostykę?

Morfologia krwi

WBC: 15,7 G/l
LYM 1,0 G/l
MID 0,7 G/l
GRAN 14 G/l
Ht 60
Hgb 19 g%
MCV 79 fL
PLT 485 G/l

Która z wartości może mieć wpływ na dalszą

diagnostykę?

Jakie dodatkowe badania byłyby
wskazane?

RTG kl. Piersiowej?
Biopsja szpiku?
Saturacja O2?
Poziom Erytropoetyny?
Obecność mutacji JAK 2 w limfocytach?

Jakie rozpoznania są prawdopodobne?

Policytemia związana z paleniem
Policytemia związana z diuretykami
Czerwienica prawdziwa
Czerwienica związana z nowotworem nerki
Czerwienica związana z nowotworem wątroby

Czerwienica prawdziwa
Polycythemia vera (PV)

•

Choroba nowotworowa układu
krwiotwórczego spowodowana mutacją komórki
prekursorowej mielopoezy; jest rozrostem o
wieloletnim przebiegu i rzadko przekształcającym
się w ostrą białaczkę szpikową

•

U niemal wszystkich chorych wykrywa się
somatyczną mutację kinazy Janus 2 (JAK 2 V617F)

•

Klon nowotworowy, zachowuje zdolność do
różnicowania i dojrzewania, prowadzi do
nadprodukcji przede wszystkim krwinek
czerwonych, ale mogą być również nadmiernie
wytwarzane neutrofile i płytki krwi

Czerwienica prawdziwa



Przebiega w 3 fazach:



Prodromalnej (niewielki wzrost liczby erytrocytów)



Policytemicznej (wzrost masy krwinek czerwonych)



Wyczerpania (zwłóknienie szpiku kostnego,
nieefektywna hematopoeza, hematopoeza
pozaszpikowa, hipersplenizm



Należy wyeliminować inne przyczyny poligobulii, np.:



czerwienica rzekoma - odwodnienie;



Wszelkie przyczyny prowadzące do niedotlenienia
tkanek i wzrostu wydzielania Epo - np. POCHP i inne
choroby



Autonomiczne wydzielanie Epo (rak jasnokomórkowy
nerki, rak wątrobowokomórkowy, torbielowatość
nerek, transplantacja nerki)



Czerwienica rodzinna (nadmierna ekspresja
receptora EPO)



Stosowanie sterydów anabolicznych, zesp.Cushinga i
in

.

48



Morfologia krwi obwodowej



Oznaczenie mutacji JAK 2 V617F



Trepanobiopsja szpiku, mielogram, hodowla
komórkowa



Stężenie erytropoetyny w surowicy



Gazometria tętnicza, rtg klp, usg j.b, ewnt.
inne badania do diagnostyki różnicowej

Czerwienica prawdziwa - diagnostyka



Duże:



Hb> 18,5 g% (M); > 16,5 (K) lub udowodnione
zwiększenie masy krążących erytrocytów



Obecność mutacji JAK 2 V617F lub innej
czynnościowo podobnej (np. w exonie 12)



Małe:



Nadmiernie komórkowy szpik kostny w stosunku do
wieku z zaznaczoną proliferacją linii
czerwonokrwinkowej, granuocytarnej i
płytkotwórczej



Stężenie EPO w surowicy poniżej normy



Spontaniczny wzrost kolonii erytroidalnych w hodowli

Rozpoznanie: 2 duże + 1 małe lub pierwsze duże i dwa

małe

Czerwienica prawdziwa - rozpoznanie

Czerwienica prawdziwa – jakie
powikłania?

Zakrzepica Tętnicza?
Zakrzepica Żylna?
Ostra białaczka szpikowa?
Osteomielofibroza?
Ostra białaczka limfoblastyczna?
Dna?



Są konsekwencją poliglobulii, splenomegalii lub
powikłań zakrzepowo-zatorowych



Zaczerwienienie skóry, przekrwienie spojówek



Dyskomfort w lewym górnym kwadrancie brzucha -
splenomegalia



Zespół nadlepkości: bóle i zawroty głowy, zaburzenia
widzenia, szum w uszach, splątanie



Świąd skóry, zwłaszcza po kąpieli, erytromelalgia



Dna moczanowa



Nadciśnienie tętnicze, żylna choroba zakrzepowo-
zatorowa (w tym zesp.Budd-Chiari), udar niedokrwienny,
zawał m. sercowego

Czerwienica
prawdziwa objawy

Czerwienica prawdziwa



Zaburzenia zakrzepowo-
zatorowe: przyczyna
śmierci 30-40%
pacjentów



Ok. 15-20% -
transformacja do
MDS/AML



Możliwe powikłania
krwotoczne (głównie
przy towarzyszącej
nadpłytkowości)

Czerwienica prawdziwa –
jak leczyć tego chorego?



Upust krwi



Upust krwi i
hydroxymocznik



Chlorambucil



Radioaktywny fosfor



Anagrelid



Interferon

Leczenie

Leczenie

PV

PV

•

Chorzy niskiego ryzyka zakrzepicy:

•

Krwioupusty- Ht < 45% M; < 42% K

•

Chorzy wysokiego ryzyka zakrzepicy oraz w przypadku
narastającej leukocytozy, nadpłytkowości i
organomegalii:

•

Leczenie cytostatyczne– hydroksymocznik,
chlorambucyl lub pipobroman (ryzyko wtórnej
białaczki)

•

Leczenie interferonem – u chorych nie tolerujących
cytostatyków; w okresie ciąży

Chorzy pośredniego ryzyka zakrzepicy:

Decyzja co doleczenia zindywidualizowana, raczej
jedynie ASA

Leczenie

Leczenie

PV

PV

U wszystkich chorych kwas acyetylosalicylowy

75-100 mg/d (nie przy plt>1 500 G/l);

Allopurinol przy hyperurykemii;
Substytucja żelaza jeśli pozahematologiczne

objawy niedoboru



Nadpłytkowość oporna na cytostatyki – ewentualnie anagrelid



Transplantacja allogenicznych komórek krwiotwórczych –do
rozważenia u chorych w okresie mielofibrozy lub z powodu
transformacji do ostrej białaczki/MDS