LEKI ORYGINALNE I GENERYCZNE

LEKI ORYGINALNE I GENERYCZNE

RÓŻNICE I PODOBIEŃSTWA

RÓŻNICE I PODOBIEŃSTWA

dr n.med.Marlena Broncel

dr n.med.Marlena Broncel

Zakład Farmakologii i Terapii

Zakład Farmakologii i Terapii

Monitorowanej

Monitorowanej

Uniwersytet Medyczny w Łodzi

Uniwersytet Medyczny w Łodzi

NAJWAŻNIEJSZE WYMOGI

NAJWAŻNIEJSZE WYMOGI

STAWIANE LEKOM

STAWIANE LEKOM

S K U T E C Z N Y

B E Z P IE C Z N Y

N A L E Ż Y T E J J A K O Ś C I

L E K

LEK INNOWACYJNY

LEK INNOWACYJNY

(ORYGINALNY)

(ORYGINALNY)



PEŁEN ZAKRES BADAŃ

PEŁEN ZAKRES BADAŃ



chemiczno-farmaceutycznych

chemiczno-farmaceutycznych



farmakologiczno-

farmakologiczno-

toksykologicznych

toksykologicznych



klinicznych

klinicznych

LEK ODTWÓRCZY

LEK ODTWÓRCZY

(GENERYCZNY)

(GENERYCZNY)



RÓWNOWAŻNY

RÓWNOWAŻNY

FARMACEUTYCZNI

FARMACEUTYCZNI

E

E

Z LEKIEM

Z LEKIEM

ORYGINALNYM

ORYGINALNYM



RÓWNOWAŻNY

RÓWNOWAŻNY

BIOLOGICZNIE

BIOLOGICZNIE

Z LEKIEM

Z LEKIEM

ORYGINALNYM

ORYGINALNYM

DOPUSZCZALNE RÓŻNICE MIĘDZY

DOPUSZCZALNE RÓŻNICE MIĘDZY

LEKIEM ORYGINALNYM A

LEKIEM ORYGINALNYM A

GENERYCZNYM

GENERYCZNYM



wielkości

wielkości



kształtu

kształtu



składu substancji

składu substancji

pomocniczych

pomocniczych

ZAŁOŻENIE

ZAŁOŻENIE



stężenie substancji leczniczej we krwi

stężenie substancji leczniczej we krwi

pozwala na określenie jej efektu

pozwala na określenie jej efektu

klinicznego

klinicznego

DOSTĘPNOŚĆ

DOSTĘPNOŚĆ

BIOLOGICZNA

BIOLOGICZNA



Szybkość i stopień wchłaniania

Szybkość i stopień wchłaniania

substancji leczniczej z postaci leku

substancji leczniczej z postaci leku

do krążenia

do krążenia



AUC-pole powierzchni pod krzywą

AUC-pole powierzchni pod krzywą

zależności zmian stężenia leku od czasu

zależności zmian stężenia leku od czasu



C

C

max

max

-maksymalne stężenie leku

-maksymalne stężenie leku



t

t

max

max

- czas po jakim jest osiągane C

- czas po jakim jest osiągane C

max

max

BADANIE

BADANIE

BIORÓWNOWAŻNOŚCI

BIORÓWNOWAŻNOŚCI



Leki doustne w postaci kapsułek,

Leki doustne w postaci kapsułek,

tabletek, doodbytnicze, do nosa,

tabletek, doodbytnicze, do nosa,

przezskórne systemy terapeutyczne

przezskórne systemy terapeutyczne



osoby młode, ochotnicy obu płci

osoby młode, ochotnicy obu płci



wyjątek: leki przeciwnowotworowe, w

wyjątek: leki przeciwnowotworowe, w

zakażeniach HIV, przeciwcukrzycowe

zakażeniach HIV, przeciwcukrzycowe

CZYNNIKI WPŁYWAJĄCE

CZYNNIKI WPŁYWAJĄCE

NA STĘŻENIE LEKU WE

NA STĘŻENIE LEKU WE

KRWI

KRWI



wiek

wiek



stan zaawansowania choroby

stan zaawansowania choroby



choroby przewodu pokarmowego

choroby przewodu pokarmowego



czynność nerek

czynność nerek



czynność wątroby

czynność wątroby



inne leki

inne leki

PROKAINAMID

PROKAINAMID



Doustne wchłanianie prokainamidu

Doustne wchłanianie prokainamidu

jest różne u osób zdrowych i w

jest różne u osób zdrowych i w

ostrej fazie zawału serca

ostrej fazie zawału serca



Clin.Ther.1986,8:370-9.

Clin.Ther.1986,8:370-9.

WERAPAMIL

WERAPAMIL



Równoważność biologiczna u młodych

Równoważność biologiczna u młodych

zdrowych ochotników

zdrowych ochotników



Brak równoważności u osób w

Brak równoważności u osób w

podeszłym wieku z nadciśnieniem

podeszłym wieku z nadciśnieniem

tętniczym

tętniczym



C

C

max

max

i AUC po leku generycznym o 77 i

i AUC po leku generycznym o 77 i

43% większe niż po leku oryginalnym

43% większe niż po leku oryginalnym



Pharmacother. 1993, 13:359-68

Pharmacother. 1993, 13:359-68

20% dopuszczalna różnica

20% dopuszczalna różnica

w biodostępności między

w biodostępności między

lekiem oryginalnym a

lekiem oryginalnym a

generycznym

generycznym

PROBLEMY Z USTALENIEM

PROBLEMY Z USTALENIEM

RÓWNOWAŻNOŚCI

RÓWNOWAŻNOŚCI

BIOLOGICZNEJ

BIOLOGICZNEJ



1. Niski indeks terapeutyczny

1. Niski indeks terapeutyczny



2. Fizykochemiczne właściwości

2. Fizykochemiczne właściwości

substancji leczniczej

substancji leczniczej



3. Farmakokinetyczne właściwości

3. Farmakokinetyczne właściwości

substancji leczniczej

substancji leczniczej



4.Proces wytwarzania

4.Proces wytwarzania

Grupy terapeutyczne dla

Grupy terapeutyczne dla

których

których

dostępność biologiczna ma

dostępność biologiczna ma

szczególne znaczenie

szczególne znaczenie



glikozydy naparstnicy

glikozydy naparstnicy



leki antyarytmiczne

leki antyarytmiczne



antagoniści wapnia

antagoniści wapnia



statyny

statyny



przeciwzakrzepowe

przeciwzakrzepowe



przeciwcukrzycowe

przeciwcukrzycowe



przeciwwirusowe

przeciwwirusowe



przeciwgrzybicze

przeciwgrzybicze



antybiotyki

antybiotyki



immunosupresyjne

immunosupresyjne



preciwdrgawkowe

preciwdrgawkowe



psychotropowe

psychotropowe



hormony

hormony



rozszerzające

rozszerzające

oskrzela

oskrzela



środki

środki

antykoncepcyjne

antykoncepcyjne



bifosfoniany

bifosfoniany

LEKI O NISKIM INDEKSIE

LEKI O NISKIM INDEKSIE

TERAPEUTYCZNYM

TERAPEUTYCZNYM



istnieje mniejsza niż 2x różnica między

istnieje mniejsza niż 2x różnica między

średnią dawką letalną (DL

średnią dawką letalną (DL

50

50

) i średnią

) i średnią

dawką terapeutyczną (ED

dawką terapeutyczną (ED

50

50

)

)



istnieje mniejsza niż 2x różnica między

istnieje mniejsza niż 2x różnica między

minimalnym stężeniem toksycznym i

minimalnym stężeniem toksycznym i

minimalnym stężeniem terapeutycznym

minimalnym stężeniem terapeutycznym



skuteczne i bezpieczne stosowanie leku

skuteczne i bezpieczne stosowanie leku

wymaga ścisłego dostosowywania

wymaga ścisłego dostosowywania

dawkowania i monitorowania pacjenta

dawkowania i monitorowania pacjenta

Leki o niskim indeksie

Leki o niskim indeksie

terapeutycznym

terapeutycznym



aminofilina

aminofilina



teofilina

teofilina



diprofilina

diprofilina



atropina

atropina



digoksyna

digoksyna



karbamazepina

karbamazepina



cyklosporyna

cyklosporyna



flekainid

flekainid



dizopiramid

dizopiramid



prokainamid

prokainamid



tokainid

tokainid



prazosyna

prazosyna



fenytoina

fenytoina



izoprenalina

izoprenalina



hydantoina

hydantoina



chinidyna

chinidyna

Leki o wysokim indeksie

Leki o wysokim indeksie

terapeutycznym

terapeutycznym



leki zobojętniające sok żołądkowy

leki zobojętniające sok żołądkowy



leki przeciwhistaminowe

leki przeciwhistaminowe



witaminy

witaminy

WŁAŚCIWOŚCI

WŁAŚCIWOŚCI

FIZYKOCHEMICZNE

FIZYKOCHEMICZNE

SUBSTANCJI LECZNICZEJ

SUBSTANCJI LECZNICZEJ



niska rozpuszczalność w wodzie (poniżej

niska rozpuszczalność w wodzie (poniżej

5mg/1ml)

5mg/1ml)



wolny proces uwalniania (poniżej 50% w

wolny proces uwalniania (poniżej 50% w

30 minut)

30 minut)



wielkość i powierzchnia cząsteczki

wielkość i powierzchnia cząsteczki



wysoki stosunek substancji pomocniczej

wysoki stosunek substancji pomocniczej

do substancji leczniczej (5:1)

do substancji leczniczej (5:1)



substancje pomocnicze

substancje pomocnicze

WŁAŚCIWOŚCI

WŁAŚCIWOŚCI

FARMAKOKINETYCZNE

FARMAKOKINETYCZNE



Wchłanianie w ograniczonym odcinku

Wchłanianie w ograniczonym odcinku

przewodu pokarmowego

przewodu pokarmowego



niewielkie wchłanianie (poniżej 50%)

niewielkie wchłanianie (poniżej 50%)



metabolizm w ścianie jelita i wątrobie

metabolizm w ścianie jelita i wątrobie



szybki metabolizm i wydalanie

szybki metabolizm i wydalanie



niestabilność substancji leczniczej w

niestabilność substancji leczniczej w

przewodzie pokarmowym

przewodzie pokarmowym



kinetyka zależna od dawki

kinetyka zależna od dawki

PROCES WYTWARZANIA

PROCES WYTWARZANIA



ZASADY GMP

ZASADY GMP



KONTROLA CHEMICZNO-

KONTROLA CHEMICZNO-

FARMACEUTYCZNA

FARMACEUTYCZNA



GRANULACJA

GRANULACJA



SIŁA KOMPRESJI

SIŁA KOMPRESJI

STOSOWANIE LEKÓW

STOSOWANIE LEKÓW

GENERYCZNYCH ZAMIAST

GENERYCZNYCH ZAMIAST

ORYGINALNYCH

ORYGINALNYCH



1.Nieprawidłowości u 35% producentów

1.Nieprawidłowości u 35% producentów

leków odtwórczych poza USA i 19% w USA

leków odtwórczych poza USA i 19% w USA

(NY Times 1995, 29:1)

(NY Times 1995, 29:1)



ok.9% (20 z 229) preparatów generycznych

ok.9% (20 z 229) preparatów generycznych

nie spełniało norm w Kanadzie

nie spełniało norm w Kanadzie



(Pharm. J. 1986, 30:228-32).

(Pharm. J. 1986, 30:228-32).



20% leków generycznych nie można uznać

20% leków generycznych nie można uznać

za równoważne i stosować zamiennie

za równoważne i stosować zamiennie



JAMA 1987, 256:1200-4

JAMA 1987, 256:1200-4

Leki kardiologiczne

Leki kardiologiczne

DIGOKSYNA

DIGOKSYNA



znaczenie kliniczne leku

znaczenie kliniczne leku



mała rozpuszczalność w wodzie

mała rozpuszczalność w wodzie



mała szybkość rozpuszczania

mała szybkość rozpuszczania



wąski indeks terapeutyczny

wąski indeks terapeutyczny



mały odsetek substancji czynnej

mały odsetek substancji czynnej

w

w

porównaniu z ilością

porównaniu z ilością

substancji

substancji

pomocniczych

pomocniczych

LEKI ANTYARYTMICZNE

LEKI ANTYARYTMICZNE



Propranolol

Propranolol



1182- lek oryginalny

1182- lek oryginalny



586-lek odtwórczy

586-lek odtwórczy



40% częstsze występowanie działań

40% częstsze występowanie działań

niepożądanych

niepożądanych



Lancet 1986,1:967-8

Lancet 1986,1:967-8

LEKI KARDIOLOGICZNE

LEKI KARDIOLOGICZNE

OKREŚLONE PRZEZ FDA JAKO

OKREŚLONE PRZEZ FDA JAKO

NIERÓWNOWAŻNE

NIERÓWNOWAŻNE



digoksyna

digoksyna



chinidyna z modyfikowanym uwalnianiu

chinidyna z modyfikowanym uwalnianiu



prokainamid o przedłużonym działaniu

prokainamid o przedłużonym działaniu



dizopiramid

dizopiramid



rezerpina

rezerpina



werapamil

werapamil



preparaty złożone:

preparaty złożone:



hydralazyna+hydrochlorothiazyd

hydralazyna+hydrochlorothiazyd



hydrochlorothiazyd+triamteren

hydrochlorothiazyd+triamteren



diazotan izosorbidu o przedłużonym uwalnianiu

diazotan izosorbidu o przedłużonym uwalnianiu

STATYNY

STATYNY



Obecność grup hydroksylowych

Obecność grup hydroksylowych

podlegających utlenianiu

podlegających utlenianiu



Oryginalne preparaty

Oryginalne preparaty: środek

: środek

przeciwutleniający, w celu ochrony przed

przeciwutleniający, w celu ochrony przed

utlenianiem podczas produkcji i

utlenianiem podczas produkcji i

przechowywania

przechowywania



Leki generyczne

Leki generyczne:brak/niewłaściwa ilość

:brak/niewłaściwa ilość

p/utleniaczy

p/utleniaczy



Grupy hydroksylowe stopień

Grupy hydroksylowe stopień

zahamowania reduktazy HMG-CoA

zahamowania reduktazy HMG-CoA

LEKI PSYCHOTROPOWE

LEKI PSYCHOTROPOWE



AMITRYPTYLINA

AMITRYPTYLINA



TIORYDAZYNA

TIORYDAZYNA



CHLORPROMAZYNA

CHLORPROMAZYNA



intensywny metabolizm wątrobowy

intensywny metabolizm wątrobowy



aktywne metabolity

aktywne metabolity

LEKI PRZECIWDRGAWKOWE

LEKI PRZECIWDRGAWKOWE



FENYTOINA

FENYTOINA



FENOBARBITAL

FENOBARBITAL



KARBAMAZEPINA

KARBAMAZEPINA



niski indeks terapeutyczny

niski indeks terapeutyczny



nieliniowa farmakokinetyka

nieliniowa farmakokinetyka

NIESTEROIDOWE LEKI

NIESTEROIDOWE LEKI

PRZECIWZAPALNE

PRZECIWZAPALNE



Z 25 różnych preparatów piroksykamu

Z 25 różnych preparatów piroksykamu

aż 72% rozpuszcza się słabo

aż 72% rozpuszcza się słabo



Drug Intell.Clin. Pharm. 1988, 22:35-40

Drug Intell.Clin. Pharm. 1988, 22:35-40



Z 85 generycznych postaci piroksykamu

Z 85 generycznych postaci piroksykamu

zaledwie 8 badanych leków spełniało

zaledwie 8 badanych leków spełniało

wymagania rozpuszczania i zawartości

wymagania rozpuszczania i zawartości

substancji czynnej

substancji czynnej



Clin Pharmacokinet. 1991, 21:394-9

Clin Pharmacokinet. 1991, 21:394-9

BIFOSFONIANY

BIFOSFONIANY



Projekt badania:

Projekt badania:



Porównanie rozpadu i rozpuszczalności 70mg

Porównanie rozpadu i rozpuszczalności 70mg

tabletek oryginalnego alendronianu i 13

tabletek oryginalnego alendronianu i 13

związków odtwórczych

związków odtwórczych



WYNIKI

WYNIKI



9 leków odtwórczych uległo rozpadowi 2-10x

9 leków odtwórczych uległo rozpadowi 2-10x

szybciej niż oryginał

szybciej niż oryginał



3 związki -5x wolniej

3 związki -5x wolniej



1 związek -żelowa kapsułka- powikłania ze

1 związek -żelowa kapsułka- powikłania ze

strony przewodu pokarmowego

strony przewodu pokarmowego



Curr. Med. Res.Opin. 2003, 19:781-9

Curr. Med. Res.Opin. 2003, 19:781-9

LEKI O ZMODYFIKOWANYM

LEKI O ZMODYFIKOWANYM

UWALNIANIU

UWALNIANIU



’’

’’

Jest mało prawdopodobne, aby doustne

Jest mało prawdopodobne, aby doustne

preparaty o zmodyfikowanym uwalnianiu,

preparaty o zmodyfikowanym uwalnianiu,

które mają różne mechanizmy uwalniania

które mają różne mechanizmy uwalniania

substancji czynnej i szybkości rozpuszczania,

substancji czynnej i szybkości rozpuszczania,

miały takie same właściwości

miały takie same właściwości

farmakokinetyczne, nawet w przypadku

farmakokinetyczne, nawet w przypadku

identycznej zawartości składników czynnych’’

identycznej zawartości składników czynnych’’



Royal Pharmaceutical Society of Great Britain

Royal Pharmaceutical Society of Great Britain

1993

1993

WYBÓR LEKU Z

WYBÓR LEKU Z

ROZWAGĄ

ROZWAGĄ



Wybór leku wyłącznie na podstawie

Wybór leku wyłącznie na podstawie

kosztów bezpośrednich stwarza ryzyko, że

kosztów bezpośrednich stwarza ryzyko, że

zastosowane preparaty nie będą

zastosowane preparaty nie będą

równoważne pod względem biologicznym,

równoważne pod względem biologicznym,

co może spowodować:

co może spowodować:



niepowodzenie leczenie

niepowodzenie leczenie



wystąpienie działań toksycznych

wystąpienie działań toksycznych



WZROST KOSZTÓW

WZROST KOSZTÓW

POŚREDNICH !!!!!!!!!!!!!

POŚREDNICH !!!!!!!!!!!!!



Am.J.Hosp.Pharm. 1993, 50:323-9.

Am.J.Hosp.Pharm. 1993, 50:323-9.