1

STANY PRZEDRAKOWE

I NOWOTWORY ZŁOŚLIWE SKÓRY

Bydgoszcz 2014

Rafał Czajkowski

Katedra i Klinika Dermatologii, Chorób Przenoszonych Drogą

Płciową

i Immunodermatologii

2

Stany przedrakowe i raku in situ

• Stany przedrakowe:
- Rogowacenie słoneczne
- Xeroderma pigmentosum
- Uszkodzenie rentgenowskie skóry
- Rogowacenie chemiczne: arsenowe, dziegciowe
- Leukoplakia
- Przewlekłe stany zapalne z bliznowaceniem (blizny po

gruźlicy toczniowej)

- Przerosłe blizny po oparzeniach

3

Stany przedrakowe i raku in situ

• Raki in situ:
- Choroba Bowena
- Erytroplazja Queyrata
- Czerniak in situ
- SCC in situ

4

Chłoniaki skóry

• CTCL
- Ziarniniak grzybiasty
- Zespół Sezaryego
- Siatkowica pagetoidalna
- Lymphomatoid papulosis
• CBCL

5

CZERNIAK

(malignat melanoma, melanoma malignum)

Nowotwór złośliwy wywodzący się z komórek

barwnikowych (melanocytów)

Najgroźniejszy nowotwór skóry!!!

Uważaj na każdą zmianę w obrębie istniejącego

znamienia

oraz na nowo powstające zmiany barwnikowe!!!

6

Epidemiologia czerniaka

• najszybciej wzrastająca zachorowalność spośród

wszystkich nowotworów złośliwych w USA (ponad 15

razy więcej nowych zachorowań w ciągu ostatnich 40

lat)

• Czerniak u kobiet (6 miejsce), mężczyzn (5 miejsce)

wśród najczęściej występujących nowotworów

złośliwych

• Najczęściej występujący nowotwór złośliwy u kobiet w

wieku 25-29 lat

Netscher i wsp., 2011; Pustisek i wsp., 2010; Kong i
wsp., 2010

Czynniki ryzyka rozwoju czerniaka

CZYNNIKI OSOBNICZE

CZYNNIKI ŚRODOWISKOWE

- I i II fototyp skóry

- znamiona wrodzone olbrzymie

- liczne znamiona barwnikowe

- ≤ 10 znamion
- 11-25 znamion ( x 1,5)
- każde następne 25
znamion ( x 2)

- płeć męska

- wiek > 50 lat

- immunosupresja

- czynniki genetyczne:
- zespół FAMMM ( x 100)

-

Xeroderma pigmentosum

( x 1000)

-

oparzenie słoneczne (UVA!!!,

UVB

)

- immunosupresja polekowa

- promieniowanie jonizujące
- zakażenie niektórymi typami
wirusa
HPV (HPV-16, HPV-18, HPV-24)

- pracownicy zatrudnieni przy
produkcji
PCV

8

Podłoże genetyczne czerniaka

melanocyt

znamię

barwnikowe

znamię atypowe

(dysplastyczne)

czerniak złośliwy

(faza wzrostu

radialnego

)

czerniak złośliwy

(faza wzrostu

wertykalnego)

mutacje prowadzące

do przyspieszenia

proliferacji,

np. BRAF, NRAS, MC1R

uszkodzenie

drogi sygnałowej

pRb,

np.

RB1, CDKN2A,

CDK4

aktywacja

telomerazy

(hTERT lub/i

aktywacja

ALT

)

mutacje prowadzące

do zahamowania

procesu apoptozy,

np.

)

PTK, PTEN, TP53,

APAF1, APC

9

Predyspozycje genetyczne

do rozwoju czerniaka rodzinnego

• Gen CDKN2A (p16

INK4a

, p14

ARF

), CDK4/6

• Drogi sygnałowe pRb i p53 fazy G1 cyklu

komórkowego

• 20-40% wszystkich czerniaków skóry

10

FAZA G1 CYKLU KOMÓRKOWEGO

cyclin D1 + cdk4/cdk6

p16

INK4a

p15

INK4b

p18

INK4c

pRb-E2F-DP

complex

cyclin D1-cdk4/cdk6

complex

E2F-DP

pRb

phase S genes

promoters

+

P

P

P

11

FAZA G1 CYKLU KOMÓRKOWEGO

oncogenic stimuli

p14

ARF

hdm2-p14

ARF

complex

p53 stabilization

DNA damage

p53

hdm2

p53

p53 degradation

p21

Cip1

cell cycle arrest

apoptosis

ub

ub

ub

12

Predyspozycje genetyczne

do rozwoju czerniaka sporadycznego

Droga sygnałowa RAS/RAF/MEK/ERK, 40-60% wszystkich

czerniaków skóry

P

P

P

P

S O S

G r b 2

R A S

G D P

R A S

G T P

G T P

G D P

P

R A F

M E K

E R K

P

P

P

P

S H 2

S H 3

S H 3

R T K

G R O W T H F A C T O R S

R T K + G R O W T H F A C T O R S

N U C L E U S

T r a n s c r ip ti o n

fa c to r s

T r a n s c r i p tio n

C E L L M E M B R A N E

13

Grupy wysokiego ryzyka zachorowania

na czerniaka

• MMRISK
• UGLY DUCK SIGN

14

Nowotworowe komórki macierzyste a

czerniak

• oporność czerniaka na chemioterapię

• nawrotowość czerniaka po leczeniu

• markery biologiczne: CD133, ABCB5, ABCG2

Model
stochastyczny

Model komórek macierzystych
czerniaka

15

Czy każdy czerniak skóry jest tą samą

chorobą?

• NIE!!!
• Czerniak od wielu lat był zróżnicowany kliniczne,

histologiczne, zależnie od ekspozycji na

promieniowanie UV, lokalizację anatomiczną i inne

• Aktualnie, badania molekularne skłoniły wielu badaczy

do wydzielenia różnych postaci czerniaka w zależności

od obecności określonych mutacji w materiale

genetycznym

A

– asymetria

B – nierówny brzeg

C – różnorodny
kolor

D – średnica >
6mm

E – ewolucja
zmiany

znamię
czerniak
łagodne

symetryczn
e

równy
brzeg

jednobarw
ne

wielobarwn
e

nierówny
brzeg

asymetrycz
ne

średnic a ≤
6mm

średnic a >
6mm

brak ewolucji
zmiany

ewolucja
zmiany

Kryteria ABCDE

• Ocena struktur podpowierzchniowych (kropki,

globule, siatka barwnikowa, smugi gałązkowate,
pseudopodia, strefy regresji, układ naczyń)

• Ocena symetrii, brzegu oraz koloru zmiany

• Algorytmy diagnostyczne: ABCD, Menziesa, skala

7 punktowa, analiza wzorców ułożenia barwnika

Saphier i wsp.,1920; Goldman,
1951; Kolm i wsp., 2010

Dermatoskopia i wideodermatoskopia

z analizą komputerową

Dermatoskopia i wideodermatoskopia

z analizą komputerową

• Zwiększa dokładność diagnostyczną o ponad

40%

• Zmniejsza liczbę niepotrzebnych biopsji
• Przydatna w monitorowaniu pacjentów

z zespołem FAMMM

• Czułość – 89,2%, specyficzność – 84,1%

Iyatomi i wsp., 2010

Obraz dermatoskopowy czerniaka

ATYPOWA SIATKA

BARWNIKOWA

NIEREGULARNE

KROPKI/GLOBULE

≤ 0,75mm

> 0,76mm

≤ 0,75mm

> 0,76mm

> 70%

<

30%

50-70% 50-70%

Neila i wsp., 2011

Obraz dermatoskopowy czerniaka

Neila i wsp., 2011

NIERÓWNOMIERNE

ROZMIESZCZENIE

BARWNIKA

STREFY REGRESJI

≤ 0,75mm > 0,76mm ≤ 0,75mm

> 0,76mm

50-70% 50-70% 30-50% <30%

Obraz dermatoskopowy czerniaka

Neila i wsp., 2011

NIEREGULARNE

SMUGI

GAŁĄZKOWATE

NIETYPOWY

KSZTAŁT

I UKŁAD NACZYŃ

KRWIONOŚNYCH

„BIAŁO-NIEBIESKIE

ZAMGLENIE”

≤

0,75mm

> 0,76mm ≤

0,75mm

>

0,76mm

≤

0,75mm

>

0,76mm

50-
70%

50-70%

<
10%

30-
50%

< 30% > 70%

Konfokalna skaningowa mikroskopia

laserowa (CLSM)

Nienwazyjna technika badania (in vivo)

naskórka i warstwy brodawkowatej skóry
dająca obraz o jakości zbliżonej do badania
histologicznego

Rajadhyaksha i wsp., 1995

Konfokalna skaningowa mikroskopia

laserowa (CLSM)

• Diagnostyka różnicowa zmian barwnikowych

skóry

• Obraz umożliwia ocenę budowy komórek (jądra

komórkowego,) struktury badanej tkanki,
nacieku zapalnego, oraz naczyń krwionośnych
brodawek skórnych

• Ujednolicenie nomenklatury cech

obserwowanych w CLSM (2007):

- naskórek: obraz plastra miodu, obraz kostki
brukowej, struktura naskórka, komórki

pagetoidalne

Segura i wsp., 2009

Konfokalna skaningowa mikroskopia

laserowa

(CLSM)-BRODAWKI SKÓRNE

Brodawki skórne
otoczone
pierścieniem jasnych
komórek
(melanocytów i
keratynocytów
zawierających
melaninę).

Segura i wsp., 2009

Konfokalna skaningowa mikroskopia

laserowa

(CLSM)-BRODAWKI SKÓRNE

Segura i wsp., 2009

Liczne komórki
atypowe o
zróżnicowanej
wielkości i kształcie.

Konfokalna skaningowa mikroskopia

laserowa

(CLSM)-BRODAWKI SKÓRNE

ZNAMIĘ BARWNIKOWE

CZERNIAK

Rigel i wsp., 2010

Badanie mRNA komórek barwnikowych

uzyskanych

metodą „tape stripping”

• Nieinwazyjna metoda pobierania komórek

powierzchniowych naskórka z wykorzystanie
taśmy samoprzylepnej.

• Z wyizolowanych komórek ekstrahuje się

mRNA i oznacza ilościowo z wykorzystaniem
techniki RPA (ribonuclease protection assay).

• Istotą analizy mRNA komórek barwnikowych

jest różnica ekspresji różnych genów w
komórkach prawidłowych i komórkach
czerniaka , np. IL-2 R1, BRAF, NRAS,
CDKN2A, MC1R .

• Czułość – 92,4,2%, swoistość – 90,6%.

Wachsman i wsp., 2008

Które miejsca ciała są predysponowane do

wystąpienia czerniaka?

• Dowolna lokalizacja
• Kobiety-najczęściej skóra

kończyn dolnych

• Mężczyźni-najczęściej

skóra pleców

Postaci kliniczne czerniaka

Czerniak szerzący się powierzchownie

(SSMM)

• Najczęstsza postać czerniaka u rasy kaukaskiej

(około 70%)

• Wolno powiększająca się, czarna lub brązowa zmiana

• Faza wzrostu poziomego (radialnego), faza wzrostu

pionowego (wertykalnego)

• Około 30% SSMM rozwija się ze znamion

barwnikowych

• Lokalizacja przeważnie na tułowiu

Postaci kliniczne czerniaka

Czerniak guzkowy (NM)

• Druga co do częstości występowania postać kliniczna

czerniaka (15-20% wszystkich przypadków choroby)

• Głównie mężczyźni w piątej-szóstej dekadzie życia

• Czarny lub brązowy guzek wolno powiększający się,

często z owrzodzeniem

• Lokalizacja przeważnie na głowie, szyi, tułowiu

Postaci kliniczne czerniaka

Czerniak wywodzący się ze złośliwej plamy

soczewicowatej (LMM)

• Plama Hutchinsona; około 15% wszystkich

przypadków czerniaka

• Zmiana barwnikowa o nierównym brzegu, płaska,

zlokalizowana na skórze uszkodzonej przez
przewlekłą ekspozycję na UVR (twarz)

• Głównie pacjenci w 7 dekadzie życia

Postaci kliniczne czerniaka

Czerniak akralny (ALM)

• 5-10% wszystkich czerniaków

• Najczęstsza postać czerniaka u Afroamerykanów oraz

Azjatów

• Czarna lub brązowa plama na dłoniach, podeszwach

stóp, macierzy lub łożysku paznokci

• Objaw Hutchinsona

Inne odmiany czerniaka

• Czerniak bezbarwnikowy

• Czerniak desmoplastyczny

• Czerniak polipoidalny

• Czerniak brodawkujący

• Złośliwe znamię błękitne

• Czerniak błon śluzowych

• Czerniak oczny

• Czerniak rozwijający się w okresie ciąży

• Czerniak u dzieci

• Czerniak nieznanego pochodzenia

Markery immunohistochemiczne czerniaka

• S100-białko wiążące wapń obecne w melanocytach,

komórkach Schwanna, komórkach gleju,

chondrocytach, adipocytach, makrofagach,

komórkach Langerhansa, komórkach dendrytycznych

• gp100-glikopeoteina wchodząca w skład

premelanosomów. HMB45 (przeciwciało rozpoznające

gp100)

• MART1-antygen różnicowania melanocytów związany

z melanosomami

• MITF, tyrozynaza

Skala Clarka

Skala Breslowa

Klasyfikacja AJCC

(American Joint Commision on Cancer)

Przerzuty czerniaka

• Regionalne węzły chłonne (badanie

palpacyjne, USG, biopsja węzła
wartowniczego)

• Przerzuty skórne (satelitarne – do 2 cm od

guza pierwotnego, in-transit – pomiędzy
guzem a regionalnymi węzłami chłonnymi,
odległe przerzuty skórne szerzące się drogą
krwionośną)

• Przerzuty narządowe (najczęściej wątroba,

płuca, mózg, kości)

• Obecność dużej ilości melaniny w krążeniu

(rozlana, niebieskoszara pigmentacja)

Diagnostyka przedoperacyjna czerniaka

• Badanie podmiotowe (wywiad)

• Badanie przedmiotowe – kryteria ABCDE

• Badania obrazujące i badania dodatkowe:
- fotografia całego ciała
- dermatoskopia i wideodermatoskopia z

analizą

komputerową
- konfokalna skaningowa mikroskopia

laserowa

(CSLM)
- badanie mRNA komórek barwnikowych

uzyskanych

metodą „tape stripping”
- USG wysokiej rozdzielczości

• Edukacja pacjenta (samoocena zmian

skórnych)

Rozpoznanie

• Badanie histopatologiczne
• Immunohistochemia
• Diagnostyka molekularna
• Badania dodatkowe: USG, RTG, CT, NMR,

morfologia krwi, enzymy wątrobowe, LDH

Leczenie

• Guz pierwotny:
-

Wycięcie z odpowiednim marginesem

bezpieczeństwa

- in situ – 0,5cm

- grubość guza < 2mm – 1,0cm

- grubość guza > 2mm – 2,0cm

• Regionalne węzły chłonne:
-

Biopsja węzła wartowniczego, gdy grubość

czerniaka jest większa niż 1mm

Leczenie

•

Chemioterapia i immunoterapia wspomagająca:

-

Szczepionki BCG , oraz przeciw Corynebacterium

-

IFN-alfa

•

Przerzuty odległe:

-

Wycięcie

-

Radioterapia (kości, OUN)

-

Izolowana perfuzja kończyn

-

Chemioterapia (dakarbazyna), polichemioterapia,

chemio/immunoterapia

-

Szczepionki p/nowotworowe

-

IL-2

-

Leki biologiczne: ipilimumab, dabrafenib