Zjawiska

autoimmunizacyjne:

1. Tolerancja immunologiczna i autotolerancja

2. Naturalne mechanizmy zabezpieczające

przed autoagresją.

3. Mechanizmy indukujące autoagresję.

Seminarium 8

Autotolerancja

- limfocyty autoreaktywne,

- autoprzeciwciała:

prawidłowa składowa układu

odpornościowego

w większości wypadków nie prowadząc do

rozwoju choroby autoimmunizacyjnej.

Dzieje się to dzięki zjawisku

autotolerancji

Swój czy obcy?

Teoria sygnału

niebezpieczeństwa

(danger signal) – Polly Matzinger

• decyzja o tym, czy rozpocząć

odpowiedź immunologiczną na dany

antygen czy go „zlekceważyć” nie

zostaje podjęta w zależności od tego

czy jest to antygen własny czy obcy,

ale w zależności od tego, czy jest on

postrzegany jako zagrażający zdrowiu

i życiu organizmu, czy jako

nieszkodliwy

• niezbędny jest zatem dodatkowy

sygnał, nazwany

„sygnałem

niebezpieczeństwa” („danger

signal”),

który komórka prezentująca

antygen musi otrzymać, aby taką

decyzję podjąć.

Teoria sygnału

niebezpieczeństwa

• "układ odpornościowy odróżnia

bezpieczne od niebezpiecznego”, a
nie „swoje od obcego”

• do powstania odpowiedzi

immunologicznej konieczne są:

– prezentacja antygenu
– sygnał niebezpieczeństwa, który

pozwala na prawidłową interpretację
zaistniałej sytuacji

Sygnały

niebezpieczeństwa:

• sygnały endogenne

– białka szoku cieplnego (HSP)
– cytokiny
– reaktywne formy tlenu ( ROS)
– substancje uwalniane z uszkodzonych komórek np.

nukleotydy

• sygnały egzogenne – wzorce molekularne

związane

z patogenami (PAMP)

– dwuniciowy RNA
– lipopolisacharyd ścian bakterii gramujemnych (LPS)

Teoria sygnału

niebezpieczeństwa

(danger signal) – Polly Matzinger

Mechanizmy

autotolerancji

CENTRALNE

OBWODOWE

•selekcja
negatywna
(delecja
klonalna)
limfocytów B i T

•delecja
klonalna

•ignorancja
(sekwestracja

antygenu)

•anergia
klonalna

•aktywna
supresja

Centralne mechanizmy

autotolerancji

Dojrzewanie limfocytów T

• Głównym celem procesów

zachodzących w grasicy
jest wytworzenie takich
limfocytów T, które:

– będą miały prawidłowo

zbudowany receptor TCR
(tzn. taki, który będzie
rozpoznawać antygeny
prezentowane przez własne
cząsteczki MHC)

– nie będą rozpoznawały

własnych antygenów.

Obwodowe mechanizmy

autotolerancji

Kiedy DC

„unieszkodliwia” a kiedy

aktywuje limfocyt T?

• bardziej podatne na delecję są limfocyty o

wyższym powinowactwie do kompleksu

MHC-peptyd

• jeśli DC otrzyma sygnał aktywujący

poprzez interakcję ligandu dla cząsteczki

CD40 (CD152) na limfocycie Th z CD40 na

DC, dojdzie do aktywacji limfocytu

autoreaktywnego T CD8+ i potencjalnej

autoimmunizacji

• niespecyficzna aktywacja DC (cytokiny: IL-

1, TNF czy IFN-)

(delecja klonalna)

Jak to się dzieje?

Ignorancja

= sekwestracja antygenu

• sekwestracja

– anatomiczna
– molekularna

Epitopy dominujące i

ukryte

Anergia

Anergia klonalna

• jeśli limfocyt dziewiczy stymulowany

jest tylko za pośrednictwem TCR –
wejdzie w stan anergii

• stan ten charakteryzuje się brakiem

wytwarzania IL-2 i proliferacji w
odpowiedzi na antygen

• nasilenie procesu waha się od

obniżenia poziomu ekspresji TCR aż do
śmierci komórki

Aktywna supresja

(działanie komórek regulatorowych)

Tolerancja

immunologiczna

Co może wyindukować

proces

autoimmunizacyjny?

•czynniki endogenne

•czynniki egzogenne

Czynniki genetyczne

• haplotyp MHC (głównie klasy II)

np.:

– HLA-DR4  reumatoidalne zapalenie

stawów

– HLA-DQ8  cukrzyca typu 1
– HLA-DR2 stwardnienie rozsiane

• brak niektórych składników

dopełniacza (np. C1q, C4  SLE)

Zaburzenia funkcji

komórek regulatorowych

• brak równowagi pomiędzy komórkami

autoreaktywnymi a „trzymającymi je w
ryzach” limfocytami regulatorowymi

• uniezależnienie mechanizmów

efektorowych od komórek regulatorowych

poprzez selekcję limfocytów
autoreaktywnych o wysokim
powinowactwie do autoantygenu oraz
poprzez wpływ wysokiego stężenia cytokin
prozapalnych obecnych w chorych tkankach

Co stanowi większe

zagrożenie

autoimmunizacją

• autoreaktywny limfocyt B
• autoreaktywny limfocyt T

?

Hormony płciowe

• żeńskie hormony płciowe:

estrogeny i progesteron, mogą

– w niskich stężeniach (a więc poza

ciążą) nasilać wytwarzanie IFN-

przez limfocyty,

promując odpowiedź

Th1

– w wysokich stężeniach, tak jak to się

dzieje w ostatnim trymestrze ciąży,

mogą

działać immunosupresyjnie

Hormony płciowe

• kobiety stanowią aż 60-75% chorych na RZS,

SM czy miastenię, a ponad 80% chorych na

SLE, chorobę Gravesa, chorobę Hashimoto

czy twardzinę układową

• ciężarne, chore na SM czy RZS, zauważają

niekiedy w ciąży złagodzenie przebiegu

choroby (najczęściej w ostatnim trymestrze)

i jej nawrót po porodzie

• mężczyźni chorzy na RZS mają niższe

stężenie testosteronu niż mężczyźni zdrowi

„Przełamanie” ignorancji

• uraz

 uszkodzenie tkanek

ujawniające antygeny ukryte za
barierami anatomicznymi

• zapalenie

 wzrost stężenia IFN-

i TNF prowadzący do zwiększenia
prezentacji antygenów (w tym
antygenów „ukrytych”)

Czynniki infekcyjne

• rozwój chorób

autoimmunizacyjnych
często poprzedzają
infekcje

• jeden i ten sam limfocyt T

może rozpoznawać różne
peptydy prezentowane w
kontekście różnych
cząsteczek MHC

Czynniki infekcyjne

– teoria mimikry

molekularnej

• zakażenie wirusem lub bakterią

mającymi epitopy wykazujące
podobieństwo do antygenów gospodarza
może prowadzić do aktywacji limfocytów
autoreaktywnych i rozwoju odpowiedzi
na własne antygeny (np. gorączka
reumatyczna- Streptococcus, choroba

• Guillaina-Barre-
• Campylobacter jejuni)

Czynniki infekcyjne – źródła

sygnału niebezpieczeństwa

(TLR)

• DC dojrzewające pod wpływem

stymulacji TLR stają się
“odporne” na supresyjny efekt
limfocytów Treg, co potencjalnie
może prowadzić do przełamania
tolerancji na autoantygeny

• aktywacja TLR działa jako „sygnał

niebezpieczeństwa” dla DC

Czynniki infekcyjne –

podsumowanie

Czynniki środowiskowe

• UV  toczeń układowy

rumieniowaty

• krzem, chlorek winylu  twardzina
• dym papierosowy, rozpuszczalniki

organiczne  zespół Goodpasture’a

• leki (hydralazyna, prokainamid,

hydantoina)  toczeń

Choroby

autoimmunizacyjne

Choroby

autoimmunizacyjne

• schorzenia o przewlekłym

przebiegu

• charakteryzują się okresami

zaostrzeń i remisji

• cierpi na nie ok. 5% populacji
• liczba zachorowań wzrasta

Choroby

autoimmunizacyjne

z przewagą

odpowiedzi

komórkowej

z przewagą

odpowiedzi

humoralnej

•choroba Hashimoto

•cukrzyca typu 1

•stwardnienie rozsiane

•łysienie plackowate

•bielactwo

•pęcherzyca

•miastenia

•choroba Gravesa-

Basedowa

•niedokrwistość

hemolityczna

•toczeń układowy

rumieniowaty

Choroby

autoimmunizacyjne

narządowo swoiste

układowe

występowanie danego

autoantygenu

ogranicza się do

konkretnego narządu

lub typu komórek

autoantygen

występuje

powszechnie w

ustroju, a zmiany

chorobowe mają

charakter

wielonarządowy

np.:
cukrzyca
stwardnienie rozsiane
pęcherzyca zwykła

np.:
toczeń układowy
rumieniowaty
twardzina układowa
reumatoidalne zapalenie

stawów

Choroba Gravesa-

Basedowa

Autoprzeciwciała przeciwko receptorowi
dla tyreotropiny- nasladujące
strukturalnie i funkcjonalnie hormon
tyreotropowy (TSH)- aktywujące
receptor!

Nadczynność
tarczycy

Należy się nauczyć tabeli

23.1

Terapia chorób

autoimmunizacyjnych

Strategie leczenia

• substytucja

(np. terapia insuliną)

• przeszczep narządu

(np. trzustki, nerek)

• leczenie immunosupresyjne

(antygenowo-nieswoiste)

• statyny (?)

• terapia antygenowo-swoista

– podawanie autoantygenu drogą

doustną/donosową

– podawanie APL (zmienionych ligandów

peptydowych

octan glatirameru

Strategie leczenia c.d.

• Terapia antygenowo nieswoista:

Neutralizacja cytokin prozapalnych:

TNF SM, cukrzyca t. I, RZS

Podawanie cytokin o działaniu

przeciwzapalnym IL-10, IFN-B

Hamowanie migracji

autoreaktywnych limfocytów T: anty
VLA4: SM