AKTYWNOŚĆ

BIOLOGICZNA

NEUROMEDIATORÓW W

OUN część II



Kwas γ-aminomasłowy (GABA)



Glicyna



Kwas glutaminowy



Kwas asparaginowy



Kwas chinolinowy

AMINOKWASY W OUN



GABA jest uznawany za główny neuroprzekaźnik
hamujący.

Występowanie :



móżdżek



prążkowie



istota czarna okołowodociągowa



istota szara okołowodociągowa.



Neurony GABA nie tworzą dużych szlaków (

z wyj.

zstępującego połączenia pomiędzy gałką bladą i istotą
czarną

), lecz sieć neuronów „wstawkowych”

(interneuronów) modulujących czynność innych
układów.

GABA  kwas γ-aminomasłowy



W obrębie prążkowia neurony GABA hamują
uwalnianie dopaminy (hamowanie
presynaptyczne).



Zstępujące neurony GABA (pomiędzy gałką bladą
i istotą czarną) wpływają hamująco na komórki
dopaminergiczne istoty czarnej.



W rdzeniu kręgowym neurony „wstawkowe”
GABA wykazują hamowanie presynaptyczne
ograniczajace pobudzenie komórek ruchowych
(motoneuronów) rogów brzusznych.

AKTYWNOŚĆ MODULACYJNA GABA



W hipokampie interneurony GABA
wpływają hamująco na komórki
piramidowe.



W móżdżku neurony GABA wpływają
hamująco na komórki Purkinjego.



Hamujące działania neuronów GABA
mają istotne znaczenie dla czynności
OUN co wykorzystywane jest w terapii.

Leki nasilające działanie GABA lub będące

agonistami receptorów GABA-ergicznych
wykazują działanie:



miorelaksacyjne



uspokajające



przeciwlękowe (anksjolityczne)



nasenne



przeciwdrgawkowe

Związki zmniejszające działanie GABA

(

pikrotoksyna

) wywołują pobudzenie ruchowe i

napady drgawkowe.



GABA powstaje w wyniku
dekarboksylacji kwasu glutaminowego.



Enzym : dekarboksylaza kwasu
glutaminowego działa w obecności
witaminy B

6



Enzymem metabolizującym GABA jest
aminotransferaza działająca również w
obecności witaminy B6



Metabolitami GABA jest aldehyd
bursztynowy  kwas bursztynowy i kwas γ-
hydroksymasłowy

.

BIOSYNTEZA GABA

SCHEMAT BIOSYNTEZY GABA



GABA-A

jest receptorem jonotropowym działającym

poprzez kanał chlorowy.



Receptor GABA-A jest pentamerem złożonym z
podjednostek α (alfa), β (beta), δ (delta), γ (gamma) i
ρ (ro) .



Receptor ten zawiera miejsca wiążące GABA,
pochodne benzodiazepiny, barbiturany i związki
drgawkotwórcze.



Podjednostka β 

do rozpoznania GABA



Podjednostka γ 

do rozpoznania benzodiazepin

.



Podjednostka α 

do aktywacji receptora

RECEPTORY GABA-ergiczne

RECEPTOR GABA-A



GABA-B

jest receptorem metabotropowym

związanym z białkiem regulacyjnym G.



Receptor GABA-B hamuje uwalnianie
neuroprzekaźników:

dopaminy, noradrenaliny.



Wpływa na powstanie wtórnych przekaźników
komórkowych  cAMP.



Receptor GABA-B aktywuje fosfolipazę A2
(enzym zależny od jonów wapnia, katalizujący
powstanie kwasu arachidonowego.



Kwas arachidonowy może uczestniczyć w aktywacji
cyklazy adenylowej oraz aktywuje kinazę białkową
C, która aktywuje z kolei proces fosforylacji białek.

RECEPTOR GABA-B



Słabo poznana aktywność w OUN.



Aminokwas ten występuje w rdzeniu kręgowym.



Wpływa hamująco na neurony ruchowe rogów
przednich.



Działanie glicyny znosi strychnina, która jest
antagonistą receptorów dla glicyny.



Z działaniem tym wiąże się mechanizm
drgawkotwórczego wpływu strychniny.



Glicyna działa też w obrębie receptora
glutaminergicznego NMDA wykazując wpływ
modulujący.



Na receptory glicynowe wywiera działanie
pobudzające alkohol etylowy.

GLICYNA

Glicyna i receptor NMDA

Kwas glutaminowy i kwas asparaginowy  w

OUN wywołują depolaryzację błony
postsynaptycznej i powstanie potencjału
pobudzeniowego.

Występowanie:



kora mózgu



prążkowie



hipokamp



węchomózgowie



móżdżek



rdzeń kręgowy

AMINOKWASY POBUDZAJĄCE



Związki te podane egzogennie wywołują początkowo
pobudzenie czynności bioelektrycznej.



Następnie obserwuje się blok depolaryzacyjny i
degenerację neuronów !!!!!!

Mechanizm powstania zmian degeneracyjnych neuronów:



Napływ do wnętrza neuronów nadmiernej ilości jonów wapnia
przez otwarte kanały wapniowe zależne od potencjału (wolne
kanały wapniowe)



Związane jest to z długotrwałą depolaryzacją błony neuronów.



Zmiany neurodegeneracyjne dotyczą ciał komórkowych,
dendrytów i zakończeń aksonów w miejscu podania związków.



Włókna niewytwarzające w tym obszarze połączeń
synaptycznych pozostają nieuszkodzone.



Kwas chinolinowy

(endogenny produkt

metabolizmu tryptofanu)

naśladuje pobudzająco-

degeneracyjne działanie glutaminianu i
asparaginianu 

„ekscytoksyny”

Procesy neurodegeneracyjne w OUN spowodowane

nadmiernym uwalnianiem ekscytoksyn odgrywają
istotną rolę w patogenezie:



padaczki,



uszkodzeń OUN spowodowanych niedotlenieniem
lub hipoglikemią



chorób

degeneracyjnych

(pląsawicy,

chorobie

Parkinsona, chorobie Alzheimera)

Aminokwasy aktywujące działają na 4 typy receptorów:



NMDA (dla kwasu N-metylo-D-asparaginowego)



AMPA/kainowe



Kwiskwalinowe



Metabotropowe receptory glutaminergiczne
(mGLUR)

Antagoniści receptora NMDA wykazują działanie:



przeciwparkinsonowskie

( aktywacja przekaźnictwa

dopaminergicznego)



anksjolityczne



przeciwdrgawkowe



indukujące anamnezę



ochronne na neurony w intoksykacjach i
niedotlenieniu

RECEPTORY DLA KWASU

GLUTAMINOWEGO



Wazopresyna

(ADH) 

peptyd 9 aminokwasowy



Oksytocyna 

peptyd 9 aminokwasowy



Tyreoliberyna

(TRH) 

peptyd 3 aminokwasowy



Melanostatyna

(MIF) 

peptyd 3 aminokwasowy



Cholecystokinina

(CCK) 

peptyd 8 aminokwasowy



Substancja P

(SP) 

peptyd 11 aminokwasowy

NEUROPEPTYDY



Neuropeptydy 

biologicznie czynne substancje



Występują wewnątrz neuronów ośrodkowych i
obwodowych (neurony peptydergiczne)



Biorą udział w procesie transmisji synaptycznej.



Wykazują

działanie

neuromodulujące



możliwość

nasilenia

lub

osłabienia

przekaźnictwa

w

synapsie,

w

której

przekaźnikiem jest aminokwas lub amina.

Modulacja ta może dotyczyć:



Presynaptycznego hamowania lub nasilenia
uwalniania przekaźnika



Postsynaptycznego wpływu na wrażliwość
receptorów w stosunku do neuroprzekaźników

.

NEUROPEPTYDY



Produkty komórek neurowydzielniczych
podwzgórza.



Obecne również w jądrze miejsca sinawego,
istocie szarej okołokanałowej i istocie czarnej



świadczy to o ich udziale w innych niż
hormonalne procesach OUN.



Wazopresyna 

nasila uwalnianie noradrenaliny

w synapsach grzbietowego szlaku jądra miejsca
sinawego

 modulacja presynaptyczna.



Wazopresyna 

nasila też uwalnianie dopaminy

w układzie mezolimbicznym i nigro-striatalnym.

WAZOPRESYNA I OKSYTOCYNA



Oksytocyna i wazopresyna wpływają na
procesy pamięci i uczenia się.



Wazopresyna przyśpiesza i usprawnia
proces uczenia się i zapamiętywania,



Wpływa też korzystnie na zdolność
koncentracji



Oksytocyna upośledza utrwalanie śladu
pamięciowego.

WAZOPRESYNA I OKSYTOCYNA



Występują w wysokich stężeniach w podwzgórzu.



Wywierają działanie hormonalne



TRH 

nasila wydzielanie tyreotropiny i

prolaktyny



MIF 

hamuje wydzielanie melanotropiny.

Występują również:



w strukturach limbicznych



prążkowiu



pniu mózgu

(TRH)



rdzeniu przedłużonym

(TRH)



rdzeniu kręgowym

(TRH)

TYREOLIBERYNA I

MELANOSTATYNA



Potęgują działanie agonistów dopaminergicznych 

różne mechanizmy działania.



Tyreoliberyna działa presynaptycznie

 nasila

uwalnianie dopaminy i noradrenaliny.



Melanostatyna działa postsynaptycznie

 pobudza i

zwiększa wrażliwość receptorów dopaminergicznych.



Tyreoliberyna uwrażliwia również receptory
postsynaptyczne typu 5-HT1



Dopaminomimetyczne działanie TRH I MIF
próbowano wykorzystywać w leczeniu choroby
Parkinsona i niektórych postaci depresji (niska
skuteczność)

TYREOLIBERYNA I MELANOSTATYNA



Główne występowanie: przewód pokarmowy i trzustka.



CCK obecna w OUN: kora mózgu, prążkowie, hipokamp,
podwzgórze, przegroda i dopaminergiczne jądra
brzusznej części nakrywki.



W OUN cholecystokinina hamuje metabolizm
dopaminy.



Pod jej wpływem wzrasta liczba receptorów
dopaminergicznych w prążkowiu.



Działanie polega na presynaptycznym hamowaniu
uwalniania dopaminy.



Wywiera działanie lękotwórcze.



Prowadzone są badania nad przeciwlękowym
działaniem antagonistów CCK.

CHOLECYSTOKININA (CCK)

Występuje w OUN, rdzeniu kręgowym i

autonomicznym układzie nerwowym.

Wysokie stężenia w OUN występują w :



szlaku nigro-striatalnym



podwzgórzu



układzie limbicznym

Rola biologiczna



W rdzeniu kręgowym uczestniczy w
przekazywaniu bodźców czuciowych



Wzmaga uwalnianie dopaminy w jądrze
ogoniastym



Reguluje aktywność układu pozapiramidowego



Indukuje odruch wymiotny (receptor NK1)

SUBSTANCJA P



Endrofiny

(β-endorfina) powstaje z

prekursora proopiomelanokortyny
(POMC)



Enkefaliny

wywodzące się z prekursora

proenkefalinowego.



Dynorfiny

i

neoendorfiny

wywodzące się

z prekursora prodynorfinowego.

ENDOGENNE PEPTYDY

OPIOIDOWE



Peptydy opioidowe powstają ze swoich
prekursorów w wyniku cięcia
enzymatycznego, w którym uczestniczą
głównie dwa enzymy: enkefalinaza i
aminopeptydaza N.



Cechą charakterystyczną wszystkich
peptydów opioidowych jest identyczna
sekwencja aminokwasów na końcu N
łańcucha polipeptydowego:

H-Tyr-Gly-Gly-

Phe.

Z proopiomelanokortyny (POMC) powstają



α, β i γ – endorfiny



biologicznie aktywne peptydy niezwiązane z
peptydami opioidowymi takie jak ACTH.

W OUN endorfiny są syntetyzowane w komórkach

zlokalizowanych w



jądrze łukowatym podwzgórza,



jądrze pasma samotnego,



przysadce mózgowej

(główne miejsce syntezy).

ENDORFINY

Przedstawicielem endorfin jest β-

endorfina, której przypisuje się rolę:



w reakcji na stres,



w przewodzeniu bodźców bólowych,



w regulacji hormonalnej



w regulacji układu
immunologicznego.

ENDORFINY

Bodźce powodujące wydzielanie endorfin:



poczucie zagrożenia

(zjawisko analgezji

powodowanej stresem)



śmiech i poczucie radości



wysiłek fizyczny

 przypuszcza się, że przedłużony

intensywny wysiłek powoduje wzmożone wydzielanie
endorfin, objawiające się euforią biegacza



niedotlenienie organizmu



niektóre (głównie pikantne) przyprawy



czekolada



akupunktura



seks i zakochanie się

ENDORFINY



Z proenkefaliny powstają Met-enkefalina i Leu-
enkefalina.



Są wytwarzane w wielu obszarach mózgu.

Wysokie stężenia enkefalin występują w:



prążkowiu,



podwzgórzu



śródmózgowiu,

Niskie stężenia enkefalin występują w



układzie limbicznym,



korze mózgowej,



przysadce



rdzeniu kręgowym.

ENKEFALINY

Enkefaliny odgrywają rolę w

mechanizmach



antynocycepcji,



w procesach motywacyjnych,



w modulacji układu
pozapiramidowego



w procesach drgawkowych.

AKTYWNOŚĆ BIOLOGICZNA

ENKEFALIN



Z prekursora prodynorfinowego powstają
dynorfina, rimorfina oraz α i β-neoendorfina.



Występują one w wielu miejscach OUN, są równie
rozpowszechnione jak enkefaliny.

Wysokie stężenia dynorfin występują w



podwzgórzu,



prążkowiu,



substancji czarnej,



substancji szarej okołowodociągowej,



układzie limbicznym,



przysadce



rdzeniu kręgowym.

DYNORFINY



biorą udział w modulacji układu

pozapiramidowego,



wykazują wpływ na procesy motywacyjne,



wpływają na chęć pobierania wody i
pokarmu,



wpływają na odczuwanie bólu.

AKTYWNOŚĆ BIOLOGICZNA
DYNORFIN

Typy:



delta,



mi



kappa

Lokalizacja w OUN:



szczególnie bogatymi miejscami ich występowania
są struktury limbiczne, z wyjątkiem hipokampa,
najmniej znajduje się ich w móżdżku.



najwięcej receptorów mi zlokalizowanych jest we
wzgórzu,



najwięcej receptorów kappa w istocie czarnej,
ciele migdałowatym i hipokampie.

RECEPTORY OPIOIDOWE



Receptory delta stanowią zdecydowanie
najmniej liczną grupę i występują jedynie w
łupinie, jądrze ogoniastym, korze czołowej i
gałce bladej.



W rdzeniu kręgowym najliczniej
reprezentowane są receptory mi, a
najrzadziej delta.

Lokalizacja poza OUN



przewód pokarmowy,



komórki układu immunologicznego,



macica,



serce



płuca

Lokalizacja receptorów opioidowych w
OUN

Receptor mi/delta



Analgezja ponadrdzeniowa i rdzeniowa



Depresja ośrodka oddechowego



Działanie spazmogenne



Zwężenie źrenicy



Euforia



Sedacja



Zmiany behawioralne

(efekt psychozomimetyczny)



Lekozależność



Modulacja funkcji komórek układu odpornościowego

(delta)



Spadek uwalniania dopaminy, wzrost wydzielania hormonu
wzrostu



Wzrost wydzielania prolaktyny, spadek uwalniania
acetylocholiny

(mi)

EFEKTY POBUDZENIA RECEPTORÓW

OPIOIDOWYCH

Receptor kappa



Analgezja rdzeniowa



Brak działania depresyjnego na ośrodek
oddechowy



Dysforia



Zmiany behawioralne

(działanie

psychozomimetyczne)



Sedacja



Lekozależność



Wzrost pobierania pokarmu



Wzrost diurezy

EFEKTY POBUDZENIA RECEPTORÓW

OPIOIDOWYCH



Jest silnym modulatorem czynności OUN.



Adenozyna jest równomiernie rozmieszczona w
strukturach OUN.



Wywiera działanie uspokajające, nasenne i
przeciwdrgawkowe.



Adenozyna wywiera działanie przez błonowe pre- i
postsynaptyczne receptory adenozynowe.



Pobudzenie receptora postsynaptycznego prowadzi
do hiperpolaryzacji i zahamowania czynności
bioelektrycznej neuronu.



Pobudzenie receptora presynaptycznego prowadzi
do hamowania uwalniania acetylocholiny,
dopaminy, serotoniny, noradrenaliny, kwasu
glutaminowego i GABA

ADENOZYNA



W OUN istnieją dwa typy receptorów adenozynowych.



A1

 pobudzenie receptora prowadzi do zmniejszenia

aktywności cyklazy adenylowej i spadku stężenia cAMP



A2

 pobudzenie receptora prowadzi do wzrostu

aktywności cyklazy adenylowej i wzrostu stężenia
cAMP.



Adenozyna nasila transport błonowy jonów wapnia



działanie to nie jest zależne od pobudzenia receptorów
A1 i A2.



Działanie uspokajające, nasenne i przeciwdrgawkowe i
zmiany stężenia cAMP są znoszone przez ośrodkowe
działanie metyloksantyn (kofeiny)

ADENOZYNA



Hormon wytwarzany przez szyszynkę



Jest to N-acetylo-5 metoksytryptamina.



Stężenia podlegają wahaniom w zależności od
cyklu dobowego, pory roku ale też wieku.



Melatonina uwalnia się w godzinach nocnych,
jaskrawe światło hamuje jej uwalnianie.



W miarę starzenia się organizmu zdolność
syntezy melatoniny i jej uwalnianie istotnie
ulega zmniejszeniu.



Melatonina wytwarzana jest przez:

szyszynkę, ale

też siatkówkę i soczewkę oka, nabłonek przewodu
pokarmowego i komórki krwi.

MELATONINA

Biosynteza melatoniny



Jest hormonem regulującym rytm dobowy dzień-noc
oraz biorytmy sezonowe.



Jest modulatorem nastroju, snu, zachowań
seksualnych, i reprodukcyjnych.



Wykazuje aktywność immunotropową (m.in. dojrzewanie
limfocytów T) 

regulacja procesów immunologicznych



Wykazuje działanie antyoksydacyjne 

bardzo silny

wymiatacz wolnych rodników



indukuje akywność

dyzmutazy ponadtlenkowej (SOD), peroksydazy glutationu
(GPx) oraz katalazy.



Uczestniczy w zjawisku starzenia się organizmu



Efekt antyoksydacyjny może przyczyniać się do
ograniczenia procesu starzenia.

AKTYWNOŚĆ BIOLOGICZNA
MELATONINY

Melatonina:



Przyspiesza zasypianie



Zmniejsza liczbę nocnych wybudzeń



Wydłuża całkowity czas trwania snu i poprawia jego
jakość.



Niweluje dolegliwości związane ze zmiana stref
czasowych w czasie podróży międzykontynentalnych
( jet-lag)



Jest silnym inhibitorem uwalniania dopaminy w OUN



Wykazuje działanie pobudzające na receptory GABA


efekt uspokojenia, działania przeciwlękowego,

nasennego, przeciwdrgawkowego, miorelaksacyjnego

AKTYWNOŚĆ BIOLOGICZNA

MELATONINY