Effective treatment of type 2 diabetes is critically important for avoiding long-term complications of this disease, including retinopathy, nephropathy, neuropathy, and cardiovascular disease. Although non-pharmacological therapy (diet and exercise) have long been considered as indispensable to the management of patients with type 2 diabetes, these modalities were used alone in only about 10% of patients enrolled in clinical trials. Thus, most patients with type 2 diabetes are likely to require medical therapy. Oral agents differ significantly in their mechanisms of action, efficacy, and potential for adverse events. Authors review overall treatment guidelines for patients with type 2 diabetes and the strengths and weaknesses of new and established oral medications indicated for the management of these individuals, especially these currently available in Poland. In making therapeutic decisions, both their efficacy and tolerability have to be considered in order to optimize the long-term prevention of diabetic complications.
Słowa kluczowe: doustne leki hipoglikemizujące, monoterapia, leczenie skojarzone, cukrzyca typu 2.
Keywords: hypoglycaemic oral agents, monotherapy, combination therapy, type 2 diabetes.
Dr hab. med. Danuta Janeczko, dr med. Ewa Janeczko-Sosnowska Katedra i Klinika Gastroenterologii i Chorób Przemiany Materii AM w Warszawie
Kierownik: prof. dr hab. med. Waldemar Karnafel
Cukrzyca zaliczana jest obecnie do chorób cywilizacyjnych, a w ostatnich latach mówi się wręcz o jej epidemii. Z danych o chorobowości z powodu cukrzycy opublikowanych pod koniec 1997r. przez Międzynarodowy Instytut Cukrzycy wynika, że w 1995r. było 118 mln, w 2000r. ponad 150 mln, a w 2010r. będzie ponad 220 mln chorych na cukrzycę, w tym na cukrzycę typu 2 odpowiednio - 115 mln, około 147 mln i ponad 215 mln (1). Polska, podobnie jak i inne państwa europejskie, nie należy do krajów o wysokiej chorobowości, ale szacunkowo wynosi ona około 4,5-5,0%, co w liczbach bezwzględnych populacji osób dorosłych (powyżej 30 roku życia) przekracza 1 mln, a może nawet dochodzić do 1,5 mln chorych. Ze względu na rosnącą liczbę chorych na cukrzycę, jej leczenie stanowi i w dalszym ciągu stanowić będzie ważny problem kliniczny.
Leczenie niefarmakologiczne i farmakologiczne chorych na cukrzycę typu 2 ma na celu ograniczenie zjawiska insulinooporności i podtrzymywanie czynności komórek β trzustki. Obejmuje ono stosowanie odpowiedniej diety, której zasady są powszechnie znane i która w zależności od wieku, płci, masy ciała, aktywności fizycznej oraz sposobu leczenia cukrzycy ma zapewnić odpowiednią wartość energetyczną, różnorodność i atrakcyjność spożywanych pokarmów oraz właściwy ich rozkład dobowy (5-6 posiłków dziennie). Ponadto ma doprowadzić do normalizacji masy ciała przez ograniczenie spożycia węglowodanów (50-60% dziennego zapotrzebowania energetycznego), zwiększenie spożycia jedno- i wielonienasyconych kwasów tłuszczowych (oleje: rzepakowy, sojowy, słonecznikowy, kukurydziany, oliwa z oliwek itp.) oraz wyeliminowanie z diety nasyconych kwasów tłuszczowych, ograniczenie spożycia białka (zwierzęcego do 0,8 g/kg i roślinnego do 1,4 g/kg masy ciała należnej), zwiększenie podaży błonnika do 20-30 g/dobę (warzywa, owoce, zboża) i ograniczenie spożycia sodu. Zalecenia obejmują także zakaz lub ograniczenie picia alkoholu, dla mężczyzn do 30 g czystego alkoholu i dla kobiet do 15 g, co odpowiada 200 g wina białego, 150 g wina czerwonego lub 50 g 40% wódki oraz bezwzględny zakaz palenia papierosów.
Wysiłek (rodzaj i czas trwania) powinien być określany indywidualnie, po uwzględnieniu przeciwwskazań. Konieczna jest stała kontrola poziomu glukozy, aby zapobiec hipoglikemii w czasie trwania wysiłku, tuż po jego zakończeniu i w późniejszym okresie. Wysiłek fizyczny stosowany regularnie i obniżenie masy ciała, szczególnie zmniejszenie otyłości centralnej, poprawiają insulinowrażliwość i zmniejszają ryzyko ujawnienia się cukrzycy typu 2, a w przypadku jej istnienia mogą zmniejszyć lub wręcz usunąć niekorzystny wpływ hiperglikemii na rozwój chorób układu krążenia. Utrata tkanki tłuszczowej zmniejsza insulinooporność, stężenie triglicerydów i obniża wartości ciśnienia tętniczego krwi. Należy jednak pamiętać, że stosowanie odpowiedniej diety i leczenia farmakologicznego powinno być indywidualnie dostosowane do stanu i możliwości chorego, z uwzględnieniem jego wieku, stopnia wykształcenia, stanu socjalnego, ekonomicznego, stopnia zaawansowania cukrzycy i/lub obecności chorób towarzyszących, a także powikłań cukrzycy.
Celem leczenia cukrzycy jest utrzymanie stężenia glukozy w osoczu na czczo w granicach 79-121 mg/dl (4,4-6,7 mmol/l), a w 2 godziny po posiłku 140-160 mg/dl (7,8-8,9 mmol/l), co odpowiada stężeniu hemoglobiny glikowanej HbA1c <7,5% (2). Pamiętać jednak należy, że dobre wyrównanie metaboliczne cukrzycy winno być osiągane stopniowo, że na każdym etapie leczenia można je intensyfikować i że skuteczność powinna być oceniana co najmniej po trzymiesięcznym leczeniu. Nieosiągnięcie dobrego wyrównania metabolicznego cukrzycy, po zastosowaniu diety i zmianie trybu życia, upoważnia do zastosowania doustnych leków przeciwcukrzycowych.
W ostatnich latach kilkakrotnie publikowano standardy, rekomendacje, poradniki i zalecenia postępowania terapeutycznego u chorych na cukrzycę, w tym także u chorych na cukrzycę typu 2 (2,3,4). W niniejszym opracowaniu, na podstawie własnych doświadczeń klinicznych i zaleceń dla krajów obszaru Europy Środkowej, Wschodniej i Południowej, ustalonych na spotkaniu w listopadzie 1999r. - styczniu 2000 r. w Budapeszcie, przedstawiono możliwości właściwego leczenia chorych na cukrzycę typu 2 (4). Nie uwzględniono w nim jednak zalecanego określenia "osoba z cukrzycą" zamiast "chory na cukrzycę", ponieważ wydaje się, że w języku polskim jedynym poprawnym określeniem jest "chory na cukrzycę".
Kryteria optymalnego wyrównania cukrzycy zalecane przez Grupę Europejską NIDDM Policy Group, stanowiące o małym i dużym ryzyku wystąpienia powikłań (4) przedstawiono w tabeli 1.
Tabela 1.Kryteria metabolicznego wyrównania i ryzyka powikłań*
Wyrównanie optymalne
małe ryzyko
mg/dl(mmol/l)
Wyrównanie niedostateczne
duże ryzyko
mg/dl(mmol/l)
Glikemia w osoczu na czczo
Glikemia w osoczu 2 godz. po posiłku
Cholesterol całkowity w surowicy
Cholesterol LDL w surowicy
Cholesterol HDL w surowicy
Zmodyfilowano wg Recomendations for the Management of Patients with Type 2 Diabetes Mellitus in the Central, Eastern and Southern European Region 1999-2000
Złe metaboliczne wyrównanie cukrzycy powodujące wysokie ryzyko powikłań wiąże się z glikemią na czczo ≥126 mg/dl (7,0 mmol/l) i po posiłku >162 mg/dl (>9,0 mmol/l), co odpowiada stężeniu hemoglobiny glikowanej HbA1c >7,5%. Kryteria te są podane dla stężenia glukozy w osoczu krwi żylnej i pełnej krwi włośniczkowej. Na czczo stężenie glukozy we krwi włośniczkowej jest o około 18 mg/dl (1,0 mmol/l) mniejsze niż w osoczu krwi żylnej, natomiast wartości dla glikemii poposiłkowej (postprandialnej) są takie same dla stężenia glukozy we krwi kapilarnej i w osoczu krwi żylnej (preferowane oznaczenia). Dla chorych w młodszym wieku, szczególnie kobiet planujących ciążę, są one obowiązkowe.
Ogólne zasady leczenia cukrzycy typu 2 przedstawiono na rycinie 1. Zaleca się, aby stężenie glukozy w osoczu na czczo mieściło się w granicach 79-121 mg/dl (4,4-6,7 mmol/l), a w dwie godziny po posiłku w granicach 140-160 mg/dl (7,8-8,9 mmol/l) (4).
Rycina 1. Ogólne zasady leczenie cukrzycy typu 2*
Komitet Ekspertów proponuje także inne zalecenia:
wstępną ocenę obecności czynników ryzyka i powikłań
ocenę ryzyka powikłań (patrz tabela 1)
ustalenie podstawowych zasad leczenia (edukacja, samokontrola, dieta, wysiłek fizyczny, a jeżeli te elementy są niewystarczające - leczenie farmakologiczne)
ocenę innych czynników ryzyka i ich leczenie (np. zaburzeń gospodarki lipidowej, nadciśnienia tętniczego itp.).
Zalecenia modyfikacji trybu życia przedstawiono na rycinie 2.
Rycina 2. Optymalizacja trybu życia
Stosowanie właściwej diety i odpowiedniej aktywności fizycznej ma istotne znaczenie w ciągłym procesie leczenia, ale jest szczególnie istotne u osób prowadzących siedzący tryb życia, przede wszystkim w ciągu pierwszych 4-12 tygodni. Jeżeli w tym okresie leczenia nie uzyskano wyrównania glikemii, konieczne staje się leczenie farmakologiczne. Pamiętać jednak należy, że w miarę trwania cukrzycy zmniejsza się zdolność komórek β do produkcji insuliny. Ilość tego hormonu staje się niewystarczająca do skutecznego działania w tkankach obwodowych i, pomimo częstego stosowania preparatów zwiększających insulinowrażliwość, konieczne jest podanie leków zwiększających wydzielanie insuliny (pochodne sulfonylomocznika, metiglinidu), nasilających działanie insuliny w wątrobie (metformina) i poprawiających działanie insuliny w mięśniach i tkance tłuszczowej (tiazolidynodiony) lub opóźniających wchłanianie jelitowe węglowodanów pochodzących z pokarmów (biguanidy, inhibitory a -glukozydazy jelitowej i lipazy żołądkowo-jelitowej), co z kolei prowadzi do opóźnienia wydzielania insuliny.
Poznanie mechanizmów etiopatogenetycznych cukrzycy typu 2 pozwoliło na lepsze zrozumienie działania doustnych preparatów stosowanych w jej leczeniu oraz umożliwiło ich podział na poszczególne grupy. Najprostszy oparty jest na wpływie doustnych leków przeciwcukrzycowych na wydzielanie insuliny przez komórki β trzustki:
leki pobudzające wydzielanie insuliny - pochodne sulfonylomocznika (I, II i III generacji), kwasu benzoesowego (metiglinid i repaglinid) i fenyloalaniny (nateglinid)
nie wpływające na ten proces - pochodne guanidyny (obecnie stosowana jest jedynie metformina, wyjątkowo fenformina), inhibitory α-glukozydazy i tiazolidynodiony.
Kolejny podział oparty jest na skutkach działania tych leków. Działanie hipoglikemizujące wykazują pochodne sulfonylomocznika, kwasu benzoesowego i fenyloalaniny, a przeciwhiperglikemiczne - pochodne guanidyny, inhibitory α-glukozydazy i glitazony. Jeszcze inny podział uwzględnia preparaty zwiększające wydzielanie insuliny (pochodne sulfonylomocznika, kwasu benzoesowego i fenyloalaniny), zwiększające wrażliwość wątroby i tkanek obwodowych na działanie insuliny (pochodne guanidyny, tiazolidynodiony i niektóre pochodne sulfonylomocznika II generacji), leki hamujące wątrobową produkcję glukozy (pochodne guanidyny, niektóre pochodne sulfonylomocznika II generacji) i leki hamujące wchłanianie cukrów prostych z przewodu pokarmowego (inhibitory α-glukozydazy, pochodne guanidyny).
Komitet Ekspertów podzielił doustne leki przeciwcukrzycowe na 3 grupy:
leki zmniejszające wytwarzanie glukozy i/lub powodujące jej zużycie ("uczulacze" insuliny) - pochodne biguanidu (np. metformina) i tiazolidynodiony (pioglitazon, rosiglitazon)
leki pobudzające wydzielanie insuliny ("wydzielacze" insuliny) - pochodne sulfonylomocznika krótko i długo działające oraz pochodne metiglinidu (np. nateglinid, repaglinid)
leki hamujące hydrolizę węglowodanów złożonych, inhibitory α-glukozydazy (akarboza, miglitol).
Różnorodne mechanizmy działania doustnych leków przeciwcukrzycowych utrudniają zaliczanie poszczególnych preparatów do jednej z grup. Uwzględniając mechanizm działania, jego miejsce, efekt hipoglikemizujący określany obniżeniem stężenia hemoglobiny glikowanej HbA1c i wpływ na masę ciała, w tabeli 2 przedstawiono w sposób schematyczny ogólną charakterystykę leków przeciwcukrzycowych (5).
Tabela 2. Główna charakterystyka leków przeciwcukrzycowych stosowanych w Polsce (2000 r.)*
Pochodne sulfonylomocznika
↑ obwodowego zużycia glukozy
↓↓ wątrobowej produkcji glukozy
↓ jelitowego wchłaniania glukozy
nadmierne wydalanie gazów, biegunka
* zmodyfikowano wg Campell J.W.: Need for intensive, early glycaemic control in patients with type 2 diabetes. Br.J.Cardiol. 2000,7: 625-31.
** stężenie hemoglobiny glikowanej
Po uwzględnieniu działania metabolicznego, zalet i ewentualnych działań niepożądanych, dostępności i aspektów farmakoekonomicznych każdej z tych grup leków, Komitet Ekspertów zaleca wstępną ocenę następujących parametrów:
stężenia glukozy na czczo i/lub po posiłku
wskaźnika masy ciała - BMI
obecności przewlekłych powikłań
Osiągnięcie normalizacji glikemii, której stężenie na czczo powinno wynosić 108 mg/dl (6,0 mmol/l), a po posiłkach <135 mg/dl (<7,5 mmol/l), wiąże się z małym ryzykiem powikłań naczyniowych (tab. 1).
Powszechnie uważa się, że tylko 10% chorych z cukrzycą typu 2 może być skutecznie leczonych niefarmakologicznie, a około 80% wymaga leczenia doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi (6,7). Ponadto, wraz z upływem czasu, pogarsza się czynność komórek, narasta hiperglikemia, pojawia się wtórna nieskuteczność leków doustnych (określa się ją na ok. 10% chorych rocznie) i konieczne staje się leczenie insuliną. Dodać jednak należy, że istnieje grupa chorych, która może być skutecznie leczona doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi mimo długiego trwania cukrzycy (obserwacje własne - dane nieopublikowane, 7).
W czasie rozpoczynania leczenia farmakologicznego istotne znaczenie ma aktualna masa ciała i wielkość glikemii.
Zaleca się, aby u chorych z prawidłową masą ciała (wskaźnik masy ciała - BMI <25 kg/m2) i glikemią na czczo > 126 mg/dl (>7,0 mmol/l), stosować pochodne sulfonylomocznika albo biguanidu lub też pochodne meglitinidu, a u osób z nadwagą (BMI ≥25 kg/m2) - biguanidy lub tiazolidynodiony. Jeżeli leczenie to po 3 miesiącach doprowadzi do dobrego wyrównania glikemii, należy je kontynuować. Jeżeli glikemia na czczo jest niższa i wynosi <126 mg/dl (<7,0 mmol/l), ale po posiłku >160 mg/dl (>8,9 mmol/l) stosowanie doustnych preparatów może być bardziej różnorodne: od pochodnych sulfonylomocznika, przez biguanidy, inhibitory α-glukozydazy do pochodnych metiglinidu. Dane te zestawiono na rycinie 3.
Rycina 3. Leczenie jednym lekiem doustnym
U chorych z BMI ≥25 kg/m2 lekiem z wyboru jest metformina, a z BMI <25 kg/m2 należy rozważyć celowość podania metforminy lub pochodnych sulfonylomocznika, natomiast w przypadku ich nieskuteczności także insuliny. Sposoby takiego leczenia przedstawiono w części II i III.
Część II - Leczenie doustnymi lekami hipoglikemizującymi
Pochodne sulfonylomocznika
Wśród doustnych leków hipoglikemizujących pochodne sulfonylomocznika pozostają nadal najczęściej używanymi lekami w terapii cukrzycy typu 2. Spośród około 12000 pochodnych sulfonylomocznika o działaniu hipoglikemizującym, w leczeniu cukrzycy praktyczne znaczenie znalazło zaledwie kilkanaście z nich, o wzorze R1SO2-NH-CO-NH-R2
Budowa rodników R1 i R2 decyduje o stopniu i czasie działania hipoglikemizującego.
Pochodne sulfonylomocznika pierwszej generacji mają proste rodniki R1 (zbudowane z pierścienia fenylowego) i R2 (alifatyczny). W preparatach o rozbudowanych rodnikach łańcuch alifatyczny zamieniono grupą cykloheksylową i dodano np. pierścień naftylowy lub difenylowy połączony z glicyną. Działają one silniej hipoglikemizująco i zaliczane są do pochodnych II generacji.
Wprowadzony w ostatnich latach glimepiryd należy do III generacji i ma inne miejsce wiązania receptora z komórką β trzustki. Dla przykładu pochodna II generacji - glibenklamid wiąże się z podjednostką o masie 140 kDa, a glimepiryd wiąże się specyficznie z podjednostką o masie 65 kDa (8-11). Stopień i czas działania hipoglikemizującego pochodnych sulfonylomocznika zależy od stężenia czynnego związku we krwi, tzn. od dawki, stopnia i szybkości wchłaniania, metabolizowania oraz kinetyki wiązania z receptorami błony komórek β wysp trzustkowych.
Kanały KATP komórek β wysp trzustkowych składają się z Kir6,2 i SUR2A, w niektórych mięśniach gładkich występuje kanał Kir6,2/SUR2B, a w mózgu znajdują się Kir6,2/SUR1 oraz Kir6,2/SUR2B. Różne typy kanałów KATP mają odmienną selektywność w stosunku do poszczególnych pochodnych sulfonylomocznika. Brak selektywności i różny stopień odwracalności wiązania z receptorami komórek β wysp trzustkowych poszczególnych pochodnych sulfonylomocznika może mieć implikacje terapeutyczne, szczególnie u chorych na cukrzycę ze współistniejącą chorobą niedokrwienną serca. Gliklazyd i tolbutamid mają duże powinowactwo do receptorów kanałów KATP komórek trzustki, ale nie wiążą się z receptorami kardiomiocytów i mięśni szkieletowych (9). Glibenklamid i glimepiryd mają podobne powinowactwo do kanałów zawierających SUR1 i SUR2. Odwracalność tych połączeń jest różna dla poszczególnych pochodnych sulfonylomocznika. Tolbutamid i gliklazyd blokują receptory Kir6,2/SUR1 w sposób odwracalny, podczas gdy glibenklamid wywiera odwracalny wpływ na receptory w kardiomiocytach, ale nie w kanałach KATP komórek β trzustki. Stężenie ATP w kardiomiocytach w warunkach fizjologicznych jest wystarczające, aby po podaniu pochodnych sulfonylomocznika (które zamykają te kanały) pozostawały one nadal zamknięte. Natomiast w warunkach powtarzającego się niedokrwienia mięśnia sercowego i w czasie działania niektórych pochodnych sulfonylomocznika (np. glibenklamidu), może wystąpić nieprawidłowe działanie mechanizmów adaptacyjnych mięśnia sercowego, tzw. hartowanie serca niedokrwieniem (preconditioning) - otwarcie kanałów potasowych. Dochodzi do zahamowania oksydatywnej fosforylacji w mitochondriach kardiomiocytów, zmniejsza się wewnątrzkomórkowa zawartość ATP,
a zwiększa stężenie adenozyny, protonów i mleczanu, dochodzi do wypływu jonów potasowych w kanałach KATP, co wywołuje wcześniejszą repolaryzację błony komórkowej i skrócenie czynnego potencjału, powodując zmniejszenie napływu jonów wapnia do komórek. To ostatnie zjawisko przyczynia się do zmniejszenia skurczu mięśnia serca, a tym samym do zmniejszenia zapotrzebowania na tlen. Zmniejszona zawartość jonów wapnia i zwiększone stężenie adenozyny sprzyjają rozszerzeniu naczyń i poprawie ukrwienia (ischaemic preconditioning) (11).
Dodać jednak należy, że zamknięcie kanałów potasowych w kardiomiocytach przez pochodne sulfonylomocznika i utrudnienie wypływu jonów potasowych może mieć działanie korzystne i przyczyniać się do zmniejszenia ryzyka zaburzeń rytmu serca powstałych w wyniku jego niedokrwienia. Dlatego też istotne znaczenie będzie miało dokładne wyjaśnienie wpływu poszczególnych pochodnych sulfonylomocznika na czynność kanałów KATP-zależnych.
Niestety, dotychczas nie przeprowadzono długofalowych prospektywnych obserwacji, porównujących efekty działania różnych pochodnych sulfonylomocznika na układ krążenia i dlatego też trudno jest jednoznacznie wskazać preparat sulfonylomocznika optymalny dla chorych na cukrzycę ze współistniejącą chorobą niedokrwienną serca, tym bardziej, że ani w badaniach UGPD ani UKPDS nie oceniano różnic w umieralności u chorych leczonych poszczególnymi pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną. Podkreślić jednak należy, że celem tych badań nie było sprawdzenie bezpieczeństwa działania tych preparatów na układ krążenia.
Mechanizm hipoglikemizującego działania pochodnych sulfonylomocznika polega na pobudzaniu komórek β wysp trzustkowych do zwiększonego wydzielania insuliny oraz budzącym wiele kontrowersji działaniu pozatrzustkowym (zwiększone gromadzenie się glikogenu w wątrobie, zwiększone wątrobowe zużycie glukozy i zmniejszone uwalnianie aminokwasów do krwi), powodującym zmniejszenie stężenia glukozy we krwi wypływającej z wątroby oraz zwiększenie liczby i powinowactwa receptorów insulinowych w tkankach obwodowych (12,13,15). Wskazaniem do stosowania pochodnych sulfonylomocznika jest cukrzyca typu 2 i niektóre postacie cukrzycy wtórnej lub skojarzonej, w której zachowana jest czynność wydzielnicza komórek β wysp trzustkowych, a niedobór insuliny jest niewielki i zazwyczaj nie przekracza 0,5 j.m./kg masy ciała. Preparaty te są na ogół skuteczne u chorych ze świeżo wykrytą cukrzycą i/lub z cukrzycą trwającą krócej niż 5 lat, rozpoznaną zazwyczaj po 40. roku życia, u osób z prawidłową masą ciała lub nadwagą. Niekiedy pochodne sulfonylomocznika stosowane są także w stanach insulinooporności, ponieważ mogą powodować jej zmniejszenie w tkankach obwodowych oraz zwiększać liczbę receptorów insulinowych. Mogą też prowadzić do przyrostu masy ciała i nasilenia insulinooporności (15). Szczegółową charakterystykę pochodnych sulfonylomocznika I generacji przedstawiono w tabeli 3.
Tabela 3 Pochodne sulfonylomocznika stosowane w leczeniu cukrzycy w Polsce (I generacja) (2000 r.)
Dawka jednej tabletki (mg)
Chlorpropamid (Polpharma)
W Polsce obecnie stosunkowo rzadko stosowane są preparaty I generacji tzn. tolbutamid i chlorpropamid, natomiast znacznie częściej II generacji. Jednak u chorych z niewielką hiperglikemią leczenie hipoglikemizujące można rozpocząć od pochodnych sulfonylomocznika I generacji - tolbutamidu, podawanego początkowo w maksymalnej dawce, tzn. w pierwszym dniu do 3 g (3 x 2 tabl.), którą się zmniejsza w 4. dobie leczenia do dawki przewlekłej tzn. 1,5 g (3 x 1 tabl.) i kontynuuje leczenie tą dawką. Na początku leczenia chlorpropamidem zaleca się zazwyczaj małe lub średnie dawki, a jeżeli są one nieskuteczne - dawki maksymalne. Ze względu na bardzo długi okres działania powinien być on podawany jeden raz na dobę.
Pochodne sulfonylomocznika II generacji przedstawiono w tabeli 4. Należą do nich preparaty glibenklamidu, glipizydu, gliklazydu i glikwidonu. Polskim preparatem glibenklamidu jest Euclamin (produkowany przez Polpharmę), zagranicznymi - Euglucon (firmy Russel), Euglucan (firmy Fabre), Daonil (firmy Hoechst). Wszystkie one są produkowane w tabletkach po 5 mg. Czas działania pojedynczej dawki dochodzi do 24 godzin i dlatego też należy je podawać, podobnie zresztą jak większość pochodnych sulfonylomocznika, 2 razy/dobę, na ok. 30 minut przed śniadaniem i kolacją, a jeżeli stosowana jest dawka maksymalna, podaje się je dodatkowo przed obiadem. Wyjątek stanowi glikwidon (Glurenorm firmy Boehringer), który ze względu na krótki okres półtrwania podaje się trzy razy w ciągu doby. Preparat ten prawie w całości wydala się z żółcią, może więc być stosowany w chorobach nerek, nawet w okresie rozpoczynającej się ich niewydolności. Wzrost wielkości przesączania kłębkowego (GFR) we wczesnym okresie choroby lub jego zmniejszenie się w późniejszym okresie cukrzycy nie wpływają na stężenie glikwidonu i jego metabolitów w osoczu. Jeden raz dziennie podaje się na ogół glipizyd oraz Minidiab (firmy Pharmacia) w dawce nie przekraczającej 15-20 mg. Na polskim rynku znajduje się preparat GlipizideBP produkowany przez F.S.P. "Galena". Preparatami z grupy gliklazydu są Diaprel firmy Servier i Diabrezide produkowany przez Molteni Farmaceutici Firenze, Florencja, Włochy. Polskimi odpowiednikami tego preparatu są Diabezid (Jelfa) i Glinormax (Polfa, Kutno) oraz będące w trakcie rejestracji Diazyd (Tarchomińskie Zakłady Farmaceutyczne "Polfa" SA) i Diazidan (ICN Polfa Rzeszów).
Tabela 4. Pochodne sulfonylomocznika stosowane w leczeniu cukrzycy w Polsce (II generacja) (2000 r.)
Dawka jednej tabletki (mg)
Glibenese GITS (Glucotrol) (Glucotrol XL)
Diabrezide (Molteni-Farmaceutici)
preparat w trakcie rejestracji
Dostępne są także pochodne sulfonylomocznika wolno wchłaniające się z przewodu pokarmowego: glipizyd - Glibenese GITS (gastrointestinal therapeutic system) firmy Pfizer oraz gliklazyd - Diaprel MR firmy Servier. Dzięki unikalnej technologii Glibenese GITS jest uwalniany stale, mimo podawania jeden raz na dobę, bez względu na liczbę posiłków i wykazuje skuteczność hipoglikemizującą podobną do preparatu klasycznego. Przewaga jego nad tym ostatnim polega głównie na obniżaniu glikemii posiłkowej, niepowodowaniu hiperinsulinemii oraz stosowaniu mniejszej dawki dobowej. Podobne zalety ma inny preparat - Diaprel MR, o zmodyfikowanym uwalnianiu czynnej substancji. Podawanie tych preparatów raz na dobę przyczynia się do poprawy zaleceń lekarskich (compliance).
Pochodną sulfonylomocznika III generacji jest glimepiryd (Amaryl firmy Hoechst). Charakterystykę preparatu przestawiono w tabeli 5. Lek ten różni się od pozostałych pochodnych sulfonylomocznika innym miejscem wiązania i krótszym okresem interakcji z komórką β (15). Leczenie rozpoczyna się od najmniejszej dawki, stosowanej jeden raz na dobę.
Tabela 5. Pochodne sulfonylomocznika stosowane w leczeniu cukrzycy w Polsce (III generacja) (2000 r.)
Dawka jednej tabletki (mg)
Zamieniając pochodne sulfonylomocznika należy uwzględniać porównawcze dawki dobowe (defined daily doses), które (w mg) wg ATC Index with DDDs 2000 (16) przedstawiono w tabeli 6.
Tabela 6. Porównanie równoważnych dawek pochodnych sulfonylomocznika*
Równorzędna dawka dobowa wg WHO DDDs** (mg)
Euclamin, Euglucan, Euglucon, Daonil
Diaprel, Diabrezide, Glinormax
* zmodyfikowane wg ATC index with DDDs 2000 WHO Collaborating Centre for Drugs Statistics Methodology
** Defined Daily Doses - porównawcza dawka dobowa określona przez WHO u osoby dorosłej
Związkami zwiększającymi wydzielanie insuliny przez komórki β wysp trzustkowych, ale nie zawierającymi grupy sulfonylomocznika, są pochodne metiglinidu (repaglinid - pochodna kwasu benzoesowego i nateglinid - pochodna aminokwasu fenyloalaniny). W porównaniu z pochodnymi sulfonylomocznika szybciej i na krótszy czas zwiększają one wydzielanie, a tym samym stężenie insuliny we krwi, co wynika z różnego miejsca wiązania z receptorem komórek β wysp trzustkowych. Preparaty te obniżają głównie wczesne poposiłkowe hiperglikemie, stąd częstość ich podawania i wielkość dawki należy dostosować odpowiednio do częstości i ilości przyjmowanych posiłków (17).
Charakterystykę dostępnego w Polsce repaglinidu przedstawiono w tabeli 7. Jest to pochodna kwasu karbamoilometylbenzoesowego, zbliżona swoją strukturą do innego stymulatora wydzielania insuliny - metiglinidu, którego budowa jest podobna do rodnika pochodnej sulfonylomocznika II generacji - glibenklamidu. Preparat ten szybko i krótko pobudza wydzielanie insuliny przez komórki β trzustki w mechanizmie analogicznym do działania pochodnych sulfonylomocznika (17).
Tabela 7. Pochodne metiglinidu stosowane w leczeniu cukrzycy w Polsce (2000 r.)
Dawka jednej tabletki (mg)
Wskazania do stosowania repaglinidu nie odbiegają od wskazań dla pochodnych sulfonylomocznika. U chorych na cukrzycę typu 2 i u osób zdrowych jest on szybko wchłaniany i metabolizowany. W osoczu wiąże się w ponad 98% z białkami. Okres biologicznego półtrwania wynosi około 1 godziny, a czas całkowitej eliminacji 4-6 godzin. Jest prawie w całości metabolizowany w wątrobie, a jego metabolity, nie mające działania hipoglikemizującego, są wydalane z żółcią i kałem.
U osób zdrowych po podaniu 1-2 mg repaglinidu obniżenie glikemii następuje po około 30 minutach, natomiast maksymalny przyrost insulinemii po 60 minutach. U chorych na cukrzycę typu 2 podanie repaglinidu w dawkach terapeutycznych przed głównymi posiłkami powoduje wzrost stężenia leku w osoczu, podwyższenie stężenia insuliny oraz redukcję hiperglikemii po każdym posiłku. Nieprzyjęcie leku przed posiłkiem eliminuje te efekty. Jest to zatem preparat kontrolujący poposiłkowe przyrosty glikemii we krwi. Ze względu na jego szybkie działanie należy przestrzegać zasad stosowania go przed posiłkiem (one meal - one dose, no meal - no dose). Wielkość dawki uzależniona jest od glikemii. Zaleca się wstępną dawkę 0,5-1 mg przed każdym posiłkiem (0,5 mg u osób, u których wcześniej nie stosowano innych leków hipoglikemizujących i 1 mg u chorych, u których stosowano inne leki hipoglikemizujące), stopniowo zwiększając ją do 4 mg przed posiłkami, do ogólnej dawki 16 mg/dobę (17). Możliwe, a nawet korzystne, okazało się kojarzenie tego leku z metforminą.
Część III - Leczenie innymi lekami
W leczeniu cukrzycy zastosowanie znalazły trzy pochodne biguanidu: fenformina, buformina i metformina. Ze względu na niewielkie działanie przeciwcukrzycowe i częste wywoływanie objawów niepożądanych, w większości krajów praktycznie stosuje się wyłącznie metforminę (dimetylobiguanid). Zaleca się ją do stosowania w pierwszej kolejności przede wszystkim chorym z cukrzycą typu 2 i objawami insulinooporności, na równi z lekami hamujących wchłanianie jelitowe glukozy (pseudooligosacharydy). Preparaty obecnie stosowane w Polsce przedstawiono w tabeli 8.
Tabela 8. Pochodne biguanidu stosowane w leczeniu cukrzycy w Polsce (2000 r.)
Dawka jednej tabletki (mg)
Phenformina prolongatum (Polfa)
Metformax 500, 850 (Polfa Kutno)
Siofor 500,850 (Berlin-Chemie)
Mechanizm antyhiperglikemicznego, a nie hipoglikemizującego działania pochodnych biguanidu nie został w pełni wyjaśniony, ale pod uwagę bierze się:
hamowanie (opóźnianie) jelitowego wchłaniania glukozy, innych heksoz, aminokwasów, witaminy B12, kwasu foliowego i kwasów żółciowych
zmniejszenie wątrobowej produkcji glukozy (hamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy oraz oddawania glukozy do krwi)
zwiększenie tkankowego zużycia glukozy - zmniejszenie insulinooporności poprzez działanie receptorowe (pobudzanie aktywności i zwiększanie powinowactwa receptorów insulinowych) i pozareceptorowe (aktywacja przenośników glukozy z przestrzeni wewnątrzkomórkowej do błony komórkowej GLUT-4 i GLUT-1)
potencjalizację wewnątrzkomórkowego działania insuliny (szczególnie hiperinsulinemii posiłkowej)
Biguanidy mają także właściwości metaboliczne i naczyniowe, a mianowicie wpływają na przemianę lipidów (zmniejszają stężenie cholesterolu i triglicerydów, cholesterolu VLDL i LDL, wolnych kwasów tłuszczowych i podwyższają stężenie cholesterolu HDL) oraz nasilają fibrynolizę (zmniejszają stężenie inhibitora plazminogenu - PAI-1 i zwiększają aktywność tkankowego aktywatora plazminogenu t-PA) (6, 7, 14).
Preparaty te zaleca się chorym na cukrzycę typu 2 świeżo rozpoznaną i/lub o krótkim okresie trwania, skojarzoną z nadwagą i/lub otyłością, hiperlipidemią i hipercholesterolemią oraz przebiegającą z powikłaniami zakrzepowymi o etiologii miażdżycowej i w cukrzycy chwiejnej. Pochodne biguanidu mogą być także stosowane w leczeniu skojarzonym z pochodnymi sulfonylomocznika (różny mechanizm działania) i insuliną (szczególnie u chorych z insulinoopornością), a także u osób z nieprawidłową tolerancją glukozy i innymi objawami zespołu polimetabolicznego oraz jako preparat wspomagający w zespole policystycznych jajników.
W Polsce stosowane są dwie pochodne biguanidu: fenformina i metformina. Ta pierwsza działa znacznie silniej hipoglikemizująco, natomiast ta druga jest znacznie mniej toksyczna i rzadko powoduje objawy niepożądane, ale jej dawki są 20-krotnie większe od dawek fenforminy. Z molekularnego mechanizmu działania tych preparatów wynika, że obniżeniu glikemii towarzyszy zwiększone wytwarzanie i gromadzenie się we krwi i w tkankach kwasu mlekowego, szczególnie w czasie stosowania fenforminy. U większości chorych zjawisko to nie ma znaczenia. Jeżeli jednak cukrzycy towarzyszą i/lub wikłają jej przebieg inne choroby, także sprzyjające gromadzeniu się kwasu mlekowego, stosowanie pochodnych biguanidu (w tym także metforminy) jest bezwzględnie przeciwwskazane.
Ponadto metformina obniża ciśnienie tętnicze krwi zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe oraz powoduje utratę masy ciała. Badania doświadczalne wskazują także, że metformina może utrudniać powstawanie późnych produktów glikacji białek.
Podawanie biguanidów rozpoczyna się od małych dawek, które stopniowo się zwiększa do przewlekłej dawki terapeutycznej (1500 mg/dobę). Chorym, którzy nie mają objawów nietolerancji ze strony przewodu pokarmowego, podaje się je na ogół przed posiłkiem, natomiast chorym, którzy mają takie objawy - podczas lub bezpośrednio po posiłku. U chorych otrzymujących wyłącznie biguanidy, niekiedy w 2 godziny po śniadaniu glikemia jest większa w porównaniu z chorymi leczonymi pochodnymi sulfonylomocznika, co może wynikać z opóźnionego działania pochodnych biguanidu.
Objawy niepożądane spowodowane są miejscowym działaniem pochodnych biguanidu na ścianę jelita (zmniejszone wchłanianie i zaburzona motoryka). Objawy nietolerancji ze strony przewodu pokarmowego występują zazwyczaj po rozpoczęciu leczenia, szczególnie dużymi dawkami. Są to: metaliczny smak, uczucie suchości w jamie ustnej, zmniejszenie i/lub utrata łaknienia, nudności, wymioty, bóle brzucha, wzdęcia, biegunka, czasami zaparcia. Niekiedy mogą wystąpić powikłania metaboliczne - kwasica lub śpiączka mleczanowa.
Akarboza jest uzyskiwana z drobnoustrojów rodziny Actinoplanes. Hamuje aktywność glikozydaz jelitowych, enzymów rozkładających końcowe produkty trawienia węglowodanów: polisacharydów, oligosacharydów i niektórych disacharydów (maltozy, sacharozy). Najsilniej hamuje aktywność maltazy i sacharazy (cukrazy), w mniejszym stopniu izomaltazy. Nie wpływa na cukry proste (glukozę, fruktozę), ani na trawienie i wchłanianie tłuszczów i białek. Ze względu na zahamowanie i zwolnienie rozkładu sacharydów w jelicie uwalnia się mniej glukozy. Powoduje to mniejszą poposiłkową glikemię oraz mniejszy przyrost insulinemii, poziomu peptydu C oraz wzrost hipertriglicerydemii w surowicy niż wynikać by to mogło z ilości spożytych węglowodanów, co może mieć duże znaczenie w zmniejszeniu występowania i rozwoju powikłań naczyniowych (5). Działa wyłącznie w jelicie i tylko w niewielkich ilościach (1-2%) wchłania się do krwi i dlatego też może być stosowana w schorzeniach narządowych, z wyjątkiem chorób przewodu pokarmowego. Charakterystykę preparatu przedstawiono w tabeli 9.
Tabela 9. Inhibitory a-glukozydazy stosowane w leczeniu cukrzycy w Polsce (2000 r.)
Dawka jednej tabletki (mg)
Wskazania do stosowania akarbozy wynikają z efektów metabolicznych jej działania. Może być ona podawana chorym z cukrzycą typu 1 i 2, u których dotychczasowe leczenie nie obniżało skutecznie wczesnej glikemii posiłkowej, bowiem w wyniku zahamowania i zwolnienia procesu rozkładu sacharydów w jelicie uwalnia się mniej glukozy (5). Dawkowanie akarbozy ustalane jest indywidualnie. Z reguły rozpoczyna się od 50 mg 3 razy dziennie i stopniowo zwiększa się dawkę do 300 mg/dobę. Może być stosowana w monoterapii i w skojarzeniu z innymi lekami doustnymi oraz insuliną.
Poznanie patogenezy cukrzycy typu 2 stało się inspiracją do poszukiwania nowych leków, które pozwoliłyby nie tylko usuwać zaburzenia metaboliczne i zapobiegać ujawnieniu się przewlekłych powikłań, ale i zmniejszać ryzyko ich rozwoju (18). Przedstawicielem tej grupy leków jest troglitazon, stosowany częściej w USA i Japonii, rzadziej w Europie (ostatnio został wycofany w Wielkiej Brytanii).
Na początku 1990r. zidentyfikowano składniki 3 nowych genów o działaniu przeciwcukrzycowym, na poziomie receptorów jądrowych działających jako czynniki transkrypcyjne (receptory aktywowanego proliferatora peroksyzomu - peroxisome proliferator-activated receptors: PPARα,PPARβ i PPARδ). W 1999r. zaczęto stosować rosiglitazon i pioglitazon, w II fazie badań znajdują się specyficzni agoniści dla receptora γ(PPAR-γ) o roboczej nazwie JTT-501 i KRP-297 oraz w III fazie preparat G1262570.
Charakterystykę troglitazonu przedstawiono w tabeli 10.
Tabela 10. Tiazolidynodiony lub glitazony*
Dawka jednej tabletki (mg)
są obecnie w ostatniej fazie badań, włączając troglitazon, rosyglitazon i pioglitazon
Mechanizm działania tej grupy leków, w tym troglitazonu, jest odmienny. Powodują one zmniejszenie insulinooporności przez poprawę wychwytywania glukozy i jej utylizacji w mięśniach i tkance tłuszczowej, a w wątrobie hamują glukoneogenezę (18). Efekt działania uwidacznia się wtedy, gdy zachowane jest wydzielanie insuliny endogennej, ale skuteczność jej działania jest ograniczona, szczególnie w stanach insulinooporności. Preparat ten wskazany jest w leczeniu cukrzycy typu 2 skojarzonej z insulinoopornością i hiperinsulinemią, a więc przede wszystkim u chorych otyłych z zespołem polimetabolicznym (zespołem X). U chorych tych troglitazon nie tylko obniża glikemię (i stężenie hemoglobiny HbA1c, ), stężenie insuliny i peptydu C w surowicy, ale poprawia także parametry gospodarki lipidowej: zmniejsza stężenie triglicerydów i wolnych kwasów tłuszczowych oraz zwiększa stężenie cholesterolu HDL w surowicy. Te korzystne efekty metaboliczne obserwowano u chorych z cukrzycą typu 2, leczonych nie tylko troglitazonem, ale także troglitazonem w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną. W tej ostatniej grupie obserwowano zmniejszenie zapotrzebowania na insulinę. Troglitazon stosowano także u osób z nieprawidłową tolerancją glukozy, uzyskując jej poprawę, co może świadczyć o przydatności tego leku w prewencji cukrzycy typu 2. Podejmowane są próby stosowania go w innych jednostkach chorobowych, przebiegających z insulinoopornością np. w zespole policystycznych jajników.
Przeciwwskazaniem do podawania troglitazonu jest cukrzyca dziecięca, ciąża i okres karmienia piersią.
Preparat ten podaje się w dawce nie przekraczającej 600 mg/dobę, w jednej lub dwóch dawkach w czasie posiłku. Efekt metaboliczny leku ujawnia się powoli i po 4 tygodniach obserwuje się obniżenie glikemii na czczo, natomiast obniżenie stężenia hemoglobiny glikowanej HbA1c o 0,5-1,0% dopiero po upływie 3 miesięcy.
Troglitazon nie powoduje hipoglikemii, natomiast podawany w skojarzeniu z insuliną i pochodnymi sulfonylomocznika może ją spowodować na skutek zmniejszania się insulinooporności. Podczas jego stosowania mogą wystąpić objawy niepożądane: zmniejszenie stężenia hemoglobiny, liczby krwinek czerwonych, białych i hematokrytu, zwiększenie objętości osocza, wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej, różnie nasilone, niekiedy znaczne uszkodzenie wątroby, w skrajnych przypadkach wymagające jej transplantacji. Dlatego też w niektórych krajach np. Stanach Zjednoczonych i Japonii nie kontynuuje się leczenia tym preparatem u osób, u których ujawniono trzykrotny wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej.
Leczenie cukrzycy typu 2 rozpoczyna się z reguły od podania jednego preparatu, ale zazwyczaj po 5-7 latach monoterapia staje się nieskuteczna i należy rozpocząć leczenie skojarzone lekami doustnymi i/lub insuliną. Jeżeli w czasie stosowania dwu leków doustnych (zazwyczaj pochodnej sulfonylomocznika i biguanidu) nie udaje się skutecznie obniżyć glikemii, w wyjątkowych przypadkach można dodać trzeci lek, ale należy pamiętać nie tylko o możliwości wzrostu masy ciała, ale i kosztów leczenia. Dlatego też Zespół Ekspertów nie zaleca łączenia doustnych leków hipoglikemizujących o podobnym mechanizmie działania (5). Metody leczenia skojarzonego przedstawiono na rycinie 4.
Rycina 4. Leczenie skojarzone lekami doustnymi*
Wyniki badania UKPDS także wskazują, że nie jest możliwe utrzymanie długotrwałego (powyżej 3 lat) dobrego metabolicznego wyrównania glikemii przy stosowaniu pochodnych sulfonylomocznika lub metforminy w monoterapii, ponieważ u wszystkich chorych leczonych w ten sposób stężenie HbA1c stopniowo zwiększało się o ok. 0,2-0,3% na rok, wskazując na postępujące upośledzenie czynności komórek β trzustki (20,21). Najczęściej kojarzy się pochodne sulfonylomocznika z pochodnymi biguanidu lub akarbozą. W Stanach Zjednoczonych jest już dostępny preparat Glucovance, będący połączeniem metforminy z glibenklamidem w trzech postaciach: 250/1,25, 500/2,5 i 500/5 mg (firmy Merck).
Poprawę metabolicznego wyrównania cukrzycy, szczególnie u chorych z nadwagą, można osiągnąć kojarząc pochodną sulfonylomocznika z metforminą i/lub akarbozą. Leczenie takie jest w pełni uzasadnione, ponieważ pochodne sulfonylomocznika zwiększają wydzielanie insuliny endogennej, natomiast metformina obniża oporność tkanek docelowych na ten hormon. Leczenie takie pozwala niekiedy na obniżenie dawki sulfonylomocznika nawet o ok. 60%. Wydaje się jednak, że monoterapia pochodnymi sulfonylomocznika lub metforminą, jak i połączenie tych leków uniemożliwiają długotrwałe wyrównanie metaboliczne cukrzycy. Świadczą o tym także wyniki badań UKDPS, w czasie których obserwowano ponadto większą o 96% umieralność spowodowaną powikłaniami cukrzycy w grupie chorych, u których stosowano leczenie skojarzone, w porównaniu z grupą leczonych wyłącznie metforminą (23,24). Inni, którzy stosowali terapię skojarzoną pochodnymi sulfonylomocznika i metforminy także stwierdzali wzrost ryzyka zgonu w porównaniu z grupą chorych leczonych jednym preparatem (22,25). Obserwacje te wymagają dalszych badań, gdyż przyczyna tego zjawiska nie jest dotychczas dokładnie poznana.
Skojarzone podawanie metforminy i akarbozy może być uzasadnione w leczeniu insulinooporności i hiperinsulinemii mimo, że obie grupy leków zmniejszają wchłanianie jelitowe glukozy.
Jeżeli skojarzone leczenie doustnymi lekami w maksymalnych dawkach i o różnym mechanizmie działania przez 2-3 tygodnie nie przynosi zadawalającego efektu, należy rozpocząć leczenie insuliną w monoterapii lub w skojarzeniu z lekami doustnymi. Skojarzone leczenie pochodnymi sulfonylocznika i insuliną poprawia wydzielanie insuliny endogennej i wyrównuje glikemię zazwyczaj na krótki czas (1-2 lata), ale po tym okresie zapotrzebowanie na insulinę wzrasta i konieczne staje się leczenie wyłącznie tym hormonem.
Kojarzenie pochodnej sulfonylomocznika i metiglinidu z insuliną jest polecane chorym, którzy nie mają tendencji do przyrostu masy ciała. W przyszłości leczenie skojarzone być może obejmie nowe grupy leków takie, jak pochodne metiglinidu i tiazolidynodionów.
Naturalny przebieg cukrzycy typu 2 sprawia, że po kilku, zazwyczaj 5-8 latach leczenia lekami doustnymi w maksymalnych dawkach terapeutycznych, dochodzi do późnej rzeczywistej ich nieskuteczności. Nasilają się objawy kliniczne niewyrównania metabolicznego cukrzycy, a jeżeli przez co najmniej 3 miesiące glikemia na czczo przekracza 160 mg/dl (8,9 mmol/l), średnia glikemia 250 mg/dl (13,9 mmol/l) oraz stwierdza się glikozurię, to należy zastosować insulinę. Stan taki, głównie z powodu glukotoksyczności, pogarsza działanie hipoglikemizujące pochodnych sulfonylomocznika.
Komitet Ekspertów zaleca, aby u chorych ze świeżo rozpoznaną cukrzycą i dużą objawową hiperglikemią rozważyć możliwość wstępnego stosowania insuliny do czasu uzyskania zadawalającego wyrównania glikemii (kilka tygodni) (19). Wybierając schemat insulinoterapii, należy uwzględnić wiek chorego, masę ciała i wielkość hiperglikemii.
Istnieją trzy schematy insulinoterapii:
jedno lub dwa (rano i przed snem) wstrzyknięcia insuliny jednoszczytowej o pośrednio długim działaniu
jedno lub dwa wstrzyknięcia insuliny dwuszczytowej (mieszanki) o pośrednio długim działaniu
wstrzyknięcia insuliny szybko lub krótko działającej przed głównymi posiłkami
Charakterystykę stosowanych w Polsce rodzajów insulin przedstawiono w tabeli 11.
Tabela 11. Preparaty insuliny stosowane w Polsce (2000 r.)
Insuliny szybko działające
Humalog (wkłady-3ml) Lilly
Novo Rapid NovoLet (fiolki) Novo Nordisk
Insuliny krótko działające
1. krystaliczne, obojętne
Insulinum solutio neutralis WO-S (fiolki) Polfa
Insulinum maxirapid WO-S (fiolki) Polfa
Humulin R (fiolki, wkłady) Lilly
Insulin Actrapid (HM) (fiolki, wkłady) Novo Nordisk
Insulin Actrapid NovoLet (wkłady) Novo Nordisk
Insuman Rapid (fiolki, wkłady) Hoechst
Insulinum semilente WO-S (fiolki) Polfa
Insuliny o średnio długim okresie działania
Insulinum isophanicum WO-S (fiolki) Polfa
Humulin N (fiolki, wkłady) Lilly
HumaJect N (fiolki, wkłady) Lilly
Insulin Insulatard HM (fiolki) Novo Nordisk
Insulin Insulatard NovoLet (wkłady) Novo Nordisk
Insuman Basal (fiolki, wkłady) Hoechst
Insulinum lente WO-S (fiolki) Polfa
Insulin Monotard HM (fiolki) Novo Nordisk
Mixtard 10, 20 ,30 ,40 ,50 (wkłady) Novo Nordisk
Mixtard 10, 20, 30, 40, 50 NovoLet (wkłady) Novo Nordisk
Humulin M2, M3 (wkłady) Lilly
HumaJect M3 (wkłady) Lilly
Insuman Comb 25/75 (wkłady) Hoechst
Humalog Mix25 i Mix 50 (wkłady) Lilly
Insuliny o długim okresie działania
Insulinum ultralente WO-S (fiolki) Polfa
Insulin Ultratard (HM) (fiolki) Novo Nordisk
Insuliny o krótkim czasie działania można podawać dożylnie, pozostałe także podskórnie i domięśniowo, chociaż ta ostatnia droga podawania jest stosowana rzadko. Dożylnie insulinę stosuje się głównie w leczeniu ostrych powikłań metabolicznych (śpiączki).
W leczeniu konwencjonalnym insulinę o pośrednio długim czasie działania podaje się przed śniadaniem i kolacją. Czas pomiędzy wstrzyknięciem i posiłkiem nie powinien przekraczać 30 minut, niekiedy przed śniadaniem może być przedłużony do 45 minut. U chorych, u których konwencjonalne leczenie insuliną jest niedostateczne, stosuje się intensywną insulinoterapię (insulina szybko lub krótko działającą przed głównymi posiłkami (śniadanie, obiad, kolacja), insulina o pośrednio długim lub długim czasie działania 2 razy na dobę lub tylko przed snem. W leczeniu intensywnym 60% dobowego zapotrzebowania na insulinę powinna stanowić insulina krótko działająca, natomiast pozostałe 40% insulina o długim lub pośrednio długim czasie działania. Dodać należy, że w Polsce dostępny i stosowany jest analog insuliny ludzkiej - Humalog firmy Eli Lilly, w którym przestawiono kolejność 2 aminokwasów w łańcuchu B insuliny: prolina28-lizyna29 na lizyna28-prolina29. Inne analogi insuliny ludzkiej, krótko działająca insulina aspart (IAsp-B28Asp) - NovoRapid firmy Novo i biosyntetyczny analog insuliny ludzkiej o średnio długim okresie działania, insulina Glargine (HOE 901, 21A-Gly-30Ba-L-Arg-30Bb-L-Arg) firmy Hoechst, w Polsce są jeszcze niedostępne. Dostępne są natomiast mieszanki humalogowe zawierające insulinę lispro oraz jej protaminową zawiesinę (NPL) połączone w odpowiednich proporcjach - Humalog Mix25 i Humalog Mix50.
Chorzy na cukrzycę typu 2 wymagają leczenia insuliną w okresie późnej nieskuteczności leków doustnych i w czasie złego metabolicznego wyrównania cukrzycy, zazwyczaj wynikającego ze stresu, ciężkich infekcji, zabiegów operacyjnych, w ciąży, w okresie rozwiniętych powikłań naczyniowych itp.
Insulina może być stosowana w postaci monoterapii lub w skojarzeniu z dotychczasowymi lekami doustnymi. Skojarzone leczenie insuliną i lekami doustnymi jest zalecane przede wszystkim chorym z nadwagą lub otyłym. Metforminę można podawać, jeżeli nie ma przeciwwskazań do jej stosowania, w skojarzeniu ze wszystkimi wariantami leczenia insuliną. Leczenie to pozwala na skuteczniejsze wyrównanie glikemii i na ogół nie powoduje przyrostu masy ciała.
Chorym z prawidłową masą ciała zaleca się stosowanie insuliny w monoterapii, natomiast chorym otyłym we wstępnym okresie skojarzone leczenie insuliną o pośrednio długim działaniu (jedno wstrzyknięcie na dobę) i metforminą.
U chorych z cukrzycą typu 2, podobnie jak u chorych z cukrzycą typu 1, w szczególnych przypadkach może być stosowana intensywna insulinoterapia i ciągły podskórny wlew insuliny przy użyciu osobistych pomp insulinowych. Intensywna insulinoterapia polega na 1-2-krotnym wstrzykiwaniu insuliny o pośrednio długim lub długim okresie działania oraz 3-krotnym podawaniu insuliny szybko lub krótko działającej. Praktycznie przed głównymi posiłkami (śniadaniem, obiadem i kolacją) podawana jest insulina krótko działająca lub szybko działający analog insuliny, a w godzinach wieczornych lub dwukrotnie w ciągu doby, insulina o pośrednim czasie działania (zazwyczaj przed snem). Do wielokrotnego wstrzykiwania insuliny służą specjalne wstrzykiwacze tzw. peny z pojemnikami zawierającymi 150 lub 300 j. insuliny oraz igłami 28G. Insuliny szybko i krótko działające mogą być także stosowane w osobistych pompach insulinowych, najczęściej firmy MiniMed. Mają one niewielkie wymiary i masę (odpowiednio 9x5x2cm, 100 gramów), zawierają zbiornik na insulinę o pojemności ok. 3 ml (300 j. insuliny), a mikroprocesor umożliwia programowanie szybkości wlewu podstawowego oraz czas i dawkę bolusów insulinowych.
Stosowanie intensywnej insulinoterapii lub ciągłego podskórnego wlewu insuliny przy użyciu osobistych pomp insulinowych wymaga kilkakrotnych pomiarów glikemii w ciągu doby i dobrej współpracy opartej o rzetelną wiedzę i umiejętności właściwego leczenia cukrzycy. W czasie leczenia insuliną pamiętać należy o mitogennym jej działaniu, szczególnie w narządach, w których dochodzi do znacznie większego stężenia tego hormonu (trzustka, wątroba, jelito grube) oraz o możliwości częstszego występowania hipoglikemii i jej konsekwencji.
W ostatnich latach stwierdzono, że glikemia poposiłkowa jest najbardziej wiarygodnym elementem oceny metabolicznego wyrównania cukrzycy i odzwierciedla późniejsze stężenie hemoglobiny glikowanej oraz jest niezależnym czynnikiem ryzyka powikłań ze strony układu krążenia. Nagłe pojawienie się hiperglikemii (jak to zdarza się po posiłku), powoduje wiele reakcji prowadzących w efekcie końcowym do powikłań cukrzycy. Są to zmiany czynnościowe takie, jak zwiększenie przepływu w naczyniach siatkówki i kłębuszkach nerkowych, zahamowanie szybkości przewodzenia bodźców w nerwach ruchowych i czuciowych, nieprawidłowe krzepnięcie i dysfunkcja endotelium. W badaniach klinicznych stwierdzono także, że hiperglikemia poposiłkowa zwiększa ryzyko zgonu, w tym także z powodu chorób układu krążenia (25,26).
U chorych w starszym wieku insulinę należy podawać ze szczególną rozwagą, uwzględniając możliwość wystąpienia powikłań ostrych i przewlekłych.
W leczeniu chorych na cukrzycę typu 2 stosuje się prewencję pierwotną (leczenie hiperglikemii, nadciśnienia tętniczego, zaburzeń gospodarki lipidowej, nadwagi/otyłości, antyagregacyjne i prowadzi stałą diagnostykę przewlekłych powikłań cukrzycy) oraz wtórną (leczenie czynników ryzyka sprzyjających przewlekłym powikłaniom cukrzycy).
W podsumowaniu należy stwierdzić, że dobre metaboliczne wyrównanie cukrzycy decyduje nie tylko o jakości życia, ale i zapobiega powikłaniom naczyniowym, głównie o charakterze mikroangiopatii i makroangiopatii oraz powikłaniom neurologicznym. Powikłania te są główną przyczyną inwalidztwa i przedwczesnej umieralności. Mimo wielu badań nie ustalono dotychczas jednoznacznie, jaki rodzaj terapii hipoglikemizującej (leki doustne czy insulina) winien być preferowany w leczeniu chorych na cukrzycą typu 2.
W końcu lat 60. w badaniu University Group Diabetes Program (UGDP), obejmującym 200 chorych z cukrzycą typu 2, stwierdzono większą umieralność z powodu chorób układu krążenia u chorych leczonych pochodnymi sulfonylomocznika I generacji (tolbutamid) i biguanidu (fenformina) w porównaniu z chorymi leczonymi dietą i insuliną (27). Późniejsze obserwacje nie potwierdziły wyników badań UGDP, a ponadto w badaniach tych dostrzeżono wiele błędów metodycznych. Ostatecznie ustalono, że leczenie insuliną nie wykazuje przewagi w porównaniu z leczeniem pochodnymi sulfonylomocznika. Zjawisko to można tłumaczyć wykryciem w późniejszym okresie w kardiomiocytach receptorów dla pochodnych sulfonylomocznika. Ich związanie prowadzi do zamknięcia ATP-zależnych kanałów potasowych w komórkach mięśnia serca, co może powodować zwiększenie strefy niedokrwienia i niewydolność krążenia, a zwiększone gromadzenie w kardiomiocytach jonów potasowych i zmniejszone wapniowych obniża nadpobudliwość i zapobiega groźnym zaburzeniom rytmu serca, szczególnie migotaniu komór (27).
W Japonii, w badaniu wykonanym u 110 szczupłych chorych z cukrzycą typu 2 wykazano, że dobre wyrównanie glikemii (stężenie hemoglobiny glikowanej HbA1c - 7,1±1,1%) osiągnięte intensywną insulinoterapią zmniejszyło ryzyko powikłań typu mikroangiopatii w porównaniu z leczeniem konwencjonalnym (HbA1c- 9,4±1,5%). Wyniki te były podobne do uzyskanych w badaniach DCCT u chorych na cukrzycę typu 1 (22, 23).
W 1997r opublikowano wyniki trwającego zaledwie 27 miesięcy badania pilotażowego u 153 mężczyzn z cukrzycą typu 2. W grupie chorych leczonych intensywnie, u których stężenie hemoglobiny glikowanej HbA1c obniżono aż o 2,07%, nie obserwowano istotnego zmniejszenia epizodów ze strony układu krążenia (35 epizodów u 24 pacjentów - 32% grupie leczonej intensywnie i 26 epizodów u 16 chorych - 20% grupie leczonej konwencjonalnie; p = 0,10) (24). W modelu wieloczynnikowej regresji Coxa stwierdzono, że jedynym czynnikiem korelującym z występowaniem nowych epizodów ze strony układu krążenia było niższe w tym okresie stężenie hemoglobiny HbA1c.
W wieloośrodkowym badaniu w Wielkiej Brytanii (UKPDS), obejmującym 5102 chorych, trwającym ponad 20 lat i zakończonym w 1997r wykazano, że intensywne farmakologiczne leczenie cukrzycy, które doprowadziło do obniżenia stężenia hemoglobiny glikowanej HbA1c średnio o 0,9%, spowodowało zmniejszenie ilości powikłań związanych z cukrzycą o 12%, powikłań typu mikroangiopatii o 25%, a zawału mięśnia serca o 16%. W 12 roku leczenia częstość retinopatii zmniejszyła się o 21%, a nefropatii o 33%. Nie wykazano znamiennego wpływu typu stosowanego leczenia (pochodne sulfonylomocznika, biguanidy czy insulina) na rozwój powikłań i umieralność z powodu chorób układu krążenia. Ryzyko wystąpienia zawału mięśnia serca, umieralności z tego powodu i nagłego zgonu zmniejszyło się o 16% (p=0,052) (20,23,24).
Przytoczone wyniki badań wskazują, że dokładne leczenie hiperglikemii zapobiega i/lub zmniejsza częstość występowania przewlekłych powikłań cukrzycy, szczególnie typu mikroangiopatii i że efekt ten można osiągnąć stosując doustne leki hipoglikemizujące, a nie koniecznie insulinę, która u chorych z cukrzycą typu 2 powinna być stosowana rozważnie, z uwzględnieniem już istniejącej hiperinsulinemii i insulinooporności, oraz bezpośredniego działania tego hormonu na ścianę tętnic, powodującego proliferację i migrację komórek mięśni gładkich, fibroblastów, a ponadto zwiększonego wytwarzania kolagenu oraz nasiloną syntezę lipidów.
Leczenie chorych na cukrzycę typu 2 powinno uwzględniać podstawowe mechanizmy patogenetyczne, różnie wyrażone w poszczególnych okresach choroby, a mianowicie: nieprawidłowe wydzielanie insuliny przez komórki β trzustki, tkankową insulinooporność oraz nadmierne wątrobowe uwalnianie glukozy. Podstawowymi jednak elementami terapii, nie tylko w czasie rozpoznania choroby, ale i przez cały okres jej trwania pozostają: edukacja, uprawianie umiarkowanego na ogół wysiłku fizycznego (niekiedy konieczna staje się jego intensyfikacja), przestrzeganie zaleceń dietetycznych (dieta ubogowęglowodanowa, zawierająca substancje resztkowe), niekiedy leczenie farmakologiczne otyłości preparatami anorektycznymi (D-fenluramina, sibutramina itp.), opóźniającymi opróżnianie żołądka i powodującymi zwolnienie trawienia oraz wchłaniania węglowodanów (analog amyliny - pramlintydyna i glukagonopodobny peptyd jelitowy 1 - GLP-1).
W ostatnich latach szczególną uwagę zwraca się na hiperglikemię poposiłkową, której patogenetyczne znaczenie w występowaniu i dalszym rozwoju powikłań typu makroangiopatii wydaje się obecnie nie budzić wątpliwości. Hiperglikemia poposiłkowa współistnieje z hipertriglicerydemią i hiperinsulinemią. Powoduje ona wzrost glikacji białek, szczególnie apolipoprotein LDL i HDL, które gromadząc się w ścianach tętnic tworzą blaszki miażdżycowe. Hiperglikemia poposiłkowa prowadzi także do zwiększenia przemiany glukozy na szlaku poliolowym, nasila stres oksydatywny oraz prowadzi do zwiększenia prozakrzepowej aktywności osocza przez zwiększenie uwalniania przez komórki śródbłonka cząsteczek adhezyjnych (ICAM-1), czynników zwiększających skurcz naczyń (endotelina) i angiogenezę (płytkowy czynnik wzrostu), oraz zmniejszających wytwarzanie substancji rozszerzających naczynia, głównie tlenku azotu i prostacykliny. Hiperglikemia powoduje także wzrost stężenia insuliny, co prowadzi do otyłości, nasila wpływ insuliny na przemianę białek i aminokwasów (kinaza MAP) i w ten sposób przyczynia się do pogłębienia miażdżycy. Zmniejsza ona także aktywność lipazy lipoproteinowej, a zwiększa wątrobowej - enzymów odpowiedzialnych za klirens triglicerydów, co prowadzi do zwiększonego ich stężenia we krwi.
Występująca kilka razy w ciągu doby hiperglikemia poposiłkowa u chorych na cukrzycę typu 2 wymaga stałego, skutecznego leczenia, które może zapobiegać rozwojowi powikłań typu makroangiopatii, do których chorzy ci są szczególnie predysponowani.
Amos A. i wsp.: The rising global burden of diabetes and its complications: estimates and projections to the year 2010. Diabetic. Med. 1997, 14 (supl 5): 1-85.
A desktop guide for the managment of non-insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM). European Diabetes Policy Group, 1998-1999. International Diabetes Federation European Region.
American Diabetes Association: Consensus Statement: The pharmacological treatment of hyperglycemia in NIDDM. Diabetes Care 1995, 18: 1510-8.
Recommendation for the Management of Patients with Type 2 Diabetes Mellitus in the Central, Eastern and Southern European Region. Consensus Statement. Consensus Meetings November 1999 - January 2000, Budapest.
Campbell J.W.: Need for intensive, early glycaemic control in patients with type 2 diabetes. Br.J.Cardiol. 2000,7: 625-30.
Kasperska-Czyżykowa T.: Farmakologiczne leczenie cukrzycy. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa, Wydanie IV poprawione i uzupełnione,1999.
Baron A.D., Prince M.J.: Pathogenesis and management of early non-insulin-dependent diabetes mellitus. Indiana University School of Medicine, CMN, monografia, 1996.
Ashcroft F.M., Ashcroft S.J.H.: The sulphonylurea receptor. Biochem.Biophys. Acta 1992,1175: 45-9.
Ashcroft F.M., Gribble F.M. : ATP-sensitive K+ channels and insulin secretion: their role in health and disease. Diabetol. 1999, 42 :903-19.
Gribble F.M. i wsp.: Tissue specifity of sulphonylureas: studies on cloned cardiac and (-cell KATP channels. Diabetes 1998, 47: 1412-18.
Gribble F.M., Ashcroft F.M.: Differential sensivity of b-cell and extrapancreatic KATP channels to gliclazide. Diabeteol. 1999, 42: 845-8.
Beck-Nielsen H. i wsp.: Mechanism of action of sulfonylureas with special reference to the extrapancreatic effect: an overview. Diabetic. Med. 1988, 5: 613-20.
Lebowitz G., Cerasi E.: Sulphonylurea treatment of NIDDM patients with cardiovascular disease: a mixed blessing. Diabetol. 1966, 39: 503-11.
Graham J. i wsp.: Rise of plasma t-Pa fibrinolytic activity in a group of maturity onset diabetes patients shifted from a first-generation (tolbutamide) to a second-generation sulfonylurea (gliclazide). Int. Med. 1989, 225: 241-7.
Groop L.: Sulfonylureas and NIDDM. Diabetes Care 1992, 15: 727-41.
ATC Index with DDDs 2000. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology. 01.2000.
Oliver S.: Pharmacokinetics and biovaliability of repaglinide, a new OHA for patients with NIDDM, 16th International Diabetes Federation Congress, Helsinki, Finlandia, 1977.
Kumar S. i wsp.: Troglitazone, an insulin action enhancer, improves metabolic control in NIDDM patiens. Diabetologia 1966, 39: 701-9.
Recomendation for the Management of Patients with Type 2 Diabetes Mellitus in the Central, Eastern and Southern European Region. Consensus Statement. Consensus Meetings November 1999 - January 2000, Budapest.
UK Prospective Diabetes Study Group. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000, 321: 405-12.
Tuomilehto J.: Controlling glucose and blood pressure in Type 2 diabetes: starting treatment earlier may reduce complications. B.M.J., 2000,321, 394-5.
Olson J. i wsp.: Increase mortality in Type II diabetes patients using sulphonylureas and metformin in combination: a population-based observational study. Diabetologia 2000, 43: 556-60.
UK Prospective Diabetes Study Group. Intensive blood glucose control with sulfonyloureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998, 352: 837-53.
UK Prospective Diabetes Study Group. Effect of intensive blood glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKDPS 33). Lancet 1998, 352: 854-65.
Ohkubo Y. i wsp.: Intensive insulin therapy prevents the progression of diabetic microvascular complications in Japanese patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus: a randomized prospective 6-year study. Diabetes Res. Clin. Pract. 1995, 28:103-17.
Abraira C. i wsp.: Cardiovascular events and correlates in the Veterans Affairs Diabetes Feasibility Trial: Veterans Affairs Cooperative Study on Glycemic Control and Complications in Type II Diabetes. Arch. Intern. Med. 1997,157: 181- 8.
University Group Diabetes Program. A study of the effect of hypoglycemic agents on vascular complications in patients with adults onset diabetes. Diabetes 1979, 19(Suppl.2): 747-830.
Autor: Danuta Janeczko, Ewa Janeczko-Sosnowska
Data: 2001-04-05
Źródło: Terapia NR 4 (106), KWIECIEŃ 2001
|