farmakoterapia cukrzycy


Współczesna farmakoterapia cukrzycy

Autorzy

Prof. dr hab. Barbara Filipek

Treść

Wstęp

W większości krajów uprzemysłowionych obserwuje się alarmujący wzrost występowania cukrzycy, zwłaszcza typu 2. Z raportu Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) oraz Międzynarodowej Federacji Cukrzycy (IDF) wynika, że aktualnie na świecie jest ponad 194 mln chorych na cukrzycę, a z powodu cukrzycy umiera na świecie 3,2 mln osób; głównie z powodów powikłań krążeniowych. Szacuje się, że w 2025 r. liczba chorych przekroczy 300 mln. [ 1, 2 ]. W badaniu NATPOL PLUS rozpowszechnienie cukrzycy w Polsce obliczono na 5,6%, przy czym 4,7% badanych było świadomych swej choroby, a u 0,9% badanych cukrzycę dopiero wykryto. Nieprawidłową glikemię na czczo stwierdzono u 1,5%, natomiast upośledzoną tolerancję glukozy u 0,6% badanych.

Wśród głównych czynników wzrostu zapadalności na cukrzycę wymienia się: starzenie się społeczeństwa (wiek > 45 lat), nadwagę (BMI ≥ 25 kg/m2), otyłość brzuszną (BMI ≥ 30 kg/m2), brak aktywności fizycznej, pochodzenie etniczne (np. Afroamerykanie, Latynoamerykanie, rdzenni Amerykanie, Amerykanie pochodzenia azjatyckiego, Polinezyjczycy), obciążający wywiad rodzinny, palenie papierosów, kobiety, które urodziły dziecko o masie > 4 kg, cukrzycę ciężarnych w wywiadzie, nadciśnienie tętnicze (≥ 140/90 mmHg), dyslipidemię (niskie stężenie HDL < 40 mg/dl i/lub wysokie triglicerydów >250 mg/dl), nieprawidłowę glikemię na czczo (100 - 125 mg/dl, 5,6 - 6,9 mmol/l), upośledzoną tolerancję glukozy ( stęż. glukozy 140 - 199 mg/dl w 2 godz. testu; 7,8 - 1 1,0 mmol/l ) oraz leki diabetogenne (np. glikokortykosteroidy, katecholaminy, diuretyki, β-adrenolityki) [3].

Cukrzyca to zespół zaburzeń metabolicznych, charakteryzujący się podwyższonym stężeniem glikemii wynikającym z:

wymagająca stałej opieki medycznej i edukacji chorego w dziedzinie samodzielnego postępowania, w celu zapobiegania powikłaniom ostrym i zmniejszaniu ryzyka powikłań przewlekłych.

Głównymi kryteriami rozpoznawania cukrzycy jest:

Klasyczne objawy kliniczne cukrzycy to: wzmożone pragnienie, wielomocz, oddawanie moczu w nocy, zmęczenie/osłabienie, zwiększona potliwość, zwiększony apetyt, upośledzenie gojenia się ran, świąd skóry, pojawienie się zmian ropnych na skórze, nawracające zakażenia grzybicze (np. kandydoza narządów płciowych) lub bakteryjne (np. infekcje dróg moczowych), kurcze mięśni, zaburzenia widzenia, mikro- (retinopatia, nefropatia, neuropatia) i makroangiopatie (choroba niedokrwienna, choroby naczyń mózgowych i obwodowych). Czasami może dochodzić do kwasicy mleczanowej (cukrzyca typu 2), która pojawia się zazwyczaj po spożyciu alkoholu przez chorych na cukrzycę leczonych pochodnymi biguanidu (metformina) lub przy ich zastosowaniu pomimo istniejących przeciwwskazań (niewydolność nerek, uszkodzenie wątroby) lub kwasicy ketonowej (następstwo bezwzględnego niedoboru insuliny - cukrzyca typu 1) ; obecność acetonu w moczu z towarzyszącą hiperglikemią oraz wyraźną glukozurią i cechami kwasicy metabolicznej w gazometrii krwi.

Cukrzyca typu 1 (cukrzyca insulinozależna) spowodowana uszkodzeniem komórek beta, zwykle prowadzącym do bezwzględnego niedoboru insuliny na tle immunologicznym jest szybko diagnozowana i w chwili rozpoznania powikłania narządowe nie występują. Jedyną możliwością leczenia jest podawanie insuliny oraz właściwa dieta. Ostatnio wykazano celowość stosowania pochodnych sulfonylomocznika zamiast insuliny u chorych w różnym wieku z utrwaloną cukrzycą noworodków, która rozpoczęła się w pierwszych 6 miesiącach życia wskutek mutacji w genie kodującym podjednostkę Kir 6.2 kanału potasowego ATP - zależnego. Cukrzyca wynikająca z mutacji genu kodujacego Kir 6.2 może w Polsce dotyczyć kilkuset pacjentów, ale wymaga to przeprowadzenia badań genetycznych potwierdzających tę mutację.

Cukrzyca typu 2, spowodowana postępującym zaburzeniem wydzielania insuliny na tle insulinooporności (cukrzyca insulinoniezależna) dotyczy powyżej 85% przypadków na świecie. Oporność tkanek na insulinę jest zlokalizowana przede wszystkim w wątrobie, tkance tłuszczowej oraz mięśniach. Tkanka tłuszczowa jest źródłem wydzielanych wielu , które mają kluczowe znaczenie dla rozwoju insulinoopornosci. Należą do nich między innymi leptyna, rezystyna, TNF-α, interleukina-6. Adiponektyna wydzielana z tkanki tłuszczowej wyjątkowo zmniejsza insulinooporność oraz wykazuje działanie przeciwmiażdżycowe.

Głównym problemem chorych na cukrzycę typu 2 jest fakt, że choroba rozwija się podstępnie i jest późno rozpoznawalna, a w momencie ujawnienia się choroby u około 50% pacjentów obecne są już powikłania naczyniowe, zarówno o typie mikro-, jak i makroangiopatii.

Podstawowe cele leczenia cukrzycy to: ustąpienie objawów klinicznych, poprawa jakości życia, zapobieganie ostrym i przewlekłym powikłaniom, takim jak utrata wzroku, amputacja kończyny, niewydolność nerek, zmniejszenie śmiertelności z powodu powikłań sercowo-naczyniowych (np. zawału, nadciśnienia tętniczego, udaru) i osiągnięcie długości życia najbardziej zbliżonej do przeciętnej [3-6].

Etapy leczenia doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi cukrzycy typu 2

Przy braku wyrównania glikemii pomimo zastosowania diety i wysiłku fizycznego przez okres 4 tygodni wskazane jest rozpoczęcie leczenia farmakologicznego. Zwykle leczenie rozpoczyna się od podania jednego doustnego leku przeciwcukrzycowego (monoterapia). Lekarz ma do wyboru: 1) pochodne biguanidu, 2) pochodne sulfonylomocznika, 3) glinidy, 4) tiazolidynodiony (glitazony) i 5) inhibitory α-glukozydazy. Przy wyborze leku należy uwzględnić nie tylko czynniki kliniczne i biochemiczne, ale także możliwe korzyści i ryzyko dla indywidualnego chorego. Kryteria wyboru leku przedstawiono na kolejnych trzech rycinach.

Zwykle leczenie rozpoczyna się od podania jednego doustnego leku przeciwcukrzycowego (monoterapia), a w razie braku dobrego wyrównania glikemii metforminą należy dodać u chorych z zespołem metabolicznym glitazon, a u chorych bez zespołu metabolicznego lub przy przeciwwskazaniach do stosowania glitazonów - sulfonylomocznik. Natomiast u chorych leczonych dotychczas pochodną sulfonylomocznika lub glinidem można dodać metforminę lub inhibitor α-glukozydazy. W razie nietolerancji metforminy do pochodnej sulfonylomocznika należy dołączyć glitazon (terapia skojarzona dwoma lekami).

W razie braku dobrego wyrównania glikemii przy stosowaniu dwóch leków przeciwcukrzycowych (sulfonylomocznik lub glinid, metformina i inhibitor glukozydazy) można dodać trzeci lek doustny z innej grupy niż dotychczas stosowane (terapia skojarzona trzema doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi).

W razie braku dobrego wyrównania glikemii trzema lekami można do leków doustnych (z wyjątkiem glitazonów) dołączyć insulinę lub zastąpić leki doustne insuliną, gdy stężenie HbA1c > 7% [ 4, 6 ].

Kryteria wyrównania gospodarki węglowodanowej

HbA1c ≤ 6,1%

Glikemia na czczo w osoczu żylnym ≤ 110 mg/dl (≤ 6,1 mmol/l)

Glikemia na czczo - podczas samokontroli 70-90 mg/dl (3,9-5,0 mmol/l)

Glikemia po posiłku - podczas samokontroli 70-135 mg/dl (3,9-7,5 mmol/l)

W przekonaniu większości ludzi największym problemem pacjenta z cukrzycą jest utrzymanie na odpowiednim poziomie codziennej glikemii. Jest to poniekąd prawda, ponieważ stabilność tego parametru opóźnia wystąpienie późnych powikłań tkankowych, będących nieodłączną częścią choroby. Jednak coraz większą uwagę zwraca się na bardziej wiarygodne monitorowanie wyrównania cukrzycy. Złotym standardem w określaniu wyrównania metabolicznego cukrzycy jest określenie stężenia hemoglobiny glikowanej, produktu nieenzymatycznego przyłączenia cząsteczki glukozy do wolnych grup aminowych beta-globiny. Proces łączenia się glukozy z hemoglobiną jest prawie nieodwracalny i trwa przez całe życie krwinki czerwonej (u dorosłych średni czas przeżycia erytrocytu wynosi 120 dni). U osób zdrowych prawidłowa wartość hemoglobiny glikowanej waha się pomiędzy 4% - 6%, natomiast u chorych na cukrzycę wartość ta jest podwyższona. Konsekwencją braku wyrównania HbA1C jest zwiększone ryzyko wystąpienia mikro- i makro-angiopatii cukrzycowej. Według ostatnio wprowadzonych zaleceń Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego docelowa wartość odsetka HbA1C u leczonych chorych na cukrzycę powinna wynosić 6,1%. Oznacza to, że wartości codziennych oznaczeń poziomu cukru we krwi przed posiłkami w okresie 3 miesięcy powinny oscylować w granicach ok. 135 mg/dL (t.j. 7,5 mmol/l). Zarówno Polskie Towarzystwo Diabetologiczne (PTD), jak i American Diabetes Association (ADA) oraz Canadian Diabetes Association (CDA), zalecają u wszystkich chorych na cukrzycę oznaczać stężenie hemoglobiny glikowanej co 3 miesiące. W przypadku chorych o stabilnym przebiegu choroby i dobrym wyrównaniu metabolicznym dopuszcza się określenie stężenia HbA1C co pół roku. Obniżenie poziomu HbA1C o 1% prowadzi do zmniejszenia mikroangiopatii o 25%, częstości powikłań naczyniowych o 12%, zawału serca o 16 %, umieralności związanej z cukrzycą o 21% oraz umieralności ogólnej o 14 %. Należy jednak pamiętać, że intensywne obniżenie HbA1C zwiększa ryzyko hipoglikemii.

Mechanizm działania doustnych leków przeciwcukrzycowych

Biguanidy (metformina, fenformina) zmniejszają wytwarzanie glukozy w wątrobie, zwiększają wrażliwość tkanek obwodowych na działanie insuliny, zwiększają tkankowe zużycie glukozy oraz prawdopodobnie hamują wchłanianie jelitowe. Metformina hamuje także lipogenezę i pobudza lipolizę w komórkach tłuszczowych (zmniejsza stęż. VLDL, LDL, triglicerydów, zwiększa stęż. HDL), wpływa korzystnie na procesy krzepnięcia i fibrynolizy. Jest wydalana przez nerki; nie należy stosować u chorych z podwyższonym stęż. kreatyniny, z ciężką niewydolnością krążenia. W trakcie stosowania mogą wystąpić działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego - metaliczny posmak w ustach, biegunka, nudności i jadłowstręt, kwasica mleczanowa (u chorych z niewydolnością wątroby, nerek, u uzależnionych od alkoholu), nadwrażliwość, w pojedynczych przypadkach zaburzenia hematopoezy (niedokrwistość megaloblastyczna spowodowana hamowaniem wchłaniania witaminy B12 i kwasu foliowego) [3-6].

Pochodne sulfonylomocznika, zwłasza II generacji (glipizyd, gliklazyd, glibenklamid, glimepiryd, glikwidon) wiążą się ze swoistymi receptorami błon komórek β (SUR) co prowadzi do zahamowania zależnych od ATP kanałów potasowych. Związanie leku z podjednostką kanału KATP-zależnego prowadzi do depolaryzacji błony komórkowej, otwarcia kanałów wapniowych i zwiększenia stężenia wewnątrzkomórkowego jonów wapnia, aktywacji enzymów wewnątrzkomórkowych (np. kinaza białkowa C), wzrostu kurczliwości komórek β trzustki, przesuwania ziarnistości zawierających insulinę w kierunku błony komórkowej i wyrzutu insuliny. Receptor KATP (SUR) ma zróżnicowaną budowę w zależności od rodzaju komórki, w której występuje. Receptory znajdujące się w komórkach β trzustki oznaczono symbolem SUR1 (nasilają uwalnianie insuliny), a receptory występujące w kardiomiocytach i miocytach gładkich naczyń krwionośnych jako SUR2A oraz SUR2B. [7, 8]. Receptor SUR2A w mięśniu sercowym spełnia rolę „kardioprotekcyjną” w stanach niedokrwienia, natomiast blokada tego receptora pozbawia serce tej ochrony i powoduje zwiększenie uszkodzenia mięśnia sercowego wskutek niedotlenienia. Badania nad siłą wiązania i powinowactwem pochodnych sulfonylomocznika do receptora SUR1 i/lub SUR2 wykazały, że leki te różnią się między sobą selektywnością do określonego typu receptora. Wykazano na przykład, że gliklazyd selektywnie blokuje receptor SUR1 w komórkach β, a nie działa na SUR2A w kardiomiocytach, ani SUR2B w miocytach gładkich naczyń, w związku z czym nie wykazuje niekorzystnego wpływu na hartowanie mięśnia sercowego i uważany jest za lek bezpieczny dla pacjenta. Glibenklamid łączy się w mięśniu sercowym z receptorem SUR2 i usuwa dobroczynny efekt hartowania serca za pomocą krótkotrwałych epizodów częściowego niedokrwienia, narażając w ten sposób serce na skutki niedotlenienia. Z kolei glimepiryd, pomimo nieselektywnści, prawdopodobnie nie ogranicza zjawiska hartowania serca niedokrwieniem [7, 8].

Pochodne sulfonylomocznika II generacji, oprócz bezpośredniego wpływu pobudzającego wydzielanie insuliny przez komórki β, posiadają również zróżnicowane działanie pozatrzustkowe. Wpływają na wątrobę (hamują glukoneogenezę i zwiększają glikolizę, zwiększają syntezę glikogenu) , mięśnie szkieletowe (zmniejszają insulinooporność, zwiększają transport glukozy do mięśni), adipocyty (hamują lipolizę, zwiększają syntezę adiponektyny - glimepidyd) oraz płytki krwi (działanie przeciwagregacyjne - glimepiryd, gliklazyd). Pochodne sylfonylomocznika wykazują działanie spowalniające proces pogrubiania błony wewnętrznej i środkowej tętnicy szyjnej u chorych na cukrzycę typu 2, niezależnie od kontroli glikemii oraz działanie plejotropowe (zmniejszenie odczynów zapalnych, obniżenie stężenie TNF-α, hamowanie aktywacji kinaz białkowych z grupy C, adhezji leukocytów do komórek śródbłonka - glimepiryd, gliklazyd). Wśród głównych działań niepożądanych pochodnych sulfonylomocznika wymienia się: łagodne zwiększenie masy ciała, reakcje nadwrażliwości i hipoglikemię.

Tiazolidynodiony (Glitazony). Pobudzają jądrowe receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów typu γ (PPAR- γ) w mięśniach, tkance tłuszczowej, wątrobie i zmniejszają oporność na insulinę, zwiększają ekspresję genu kodującego syntezę lipazy lipoproteinowej oraz genu kodującego białko uczestniczące w transporcie glukozy - GLUT-4 przez co zwiększają pobór glukozy w mięśniach i komórkach tłuszczowych, hamują ekspresję genów dla czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-α), zmniejszają stężenie leptyny, cytokin prozapalnych, białka C-reaktywnego i leptyny [3, 5].

Przedstawicielami stosowanymi w terapii cukrzycy typu 2 są rozyglitazon i pioglitazon. Leki te charakteryzują się dobrą dostępnością biologiczną (tmax = 1-1,5 h), silnym powinowactwem do białek krwi oraz metabolizmem wątrobowym. Rozyglitazon ulega metabolizmowi w wątrobie przy udziale izoenzymu CYP2C8 i CYP2C9 (T0.5 = 3-4 h) do nieaktywnych związków, a pioglitazon z udziałem CYP2C8, CYP3A4 i CYP1A1 (T 0.5 = 3-7 h) do aktywnych związków ( o t0.5 = 25 h), wydalanych z kałem i moczem. W związku z czym rozyglitazon jest podawany w dawce 4 mg dwa razy na 24 h, a pioglitazon w dawce 15-45 mg jeden raz na 24 h. Korzystne efekty obserwuje się po 2 tyg. leczenia, efekt maksymalny widoczny jest po około 3 miesiącach. Można je łączyć z pochodnymi sulfonylomocznika, metforminą lub insuliną. Wśród możliwych działań niepożądanych należy wymienić: przyrost masy ciała, nasilenie obrzęków przy łącznym podaniu z insuliną ( zahamowanie wydalania sodu i zwiększona retencja wody), bóle głowy, łagodną niedokrwistość, niewielkie podwyższenie stęż. cholesterolu LDL i HDL, nadwrażliwość. W trakcie terapii zaleca się monitorowanie enzymów wątrobowych; przez pierwsze 2-4 tyg. co 7 dni, następnie co 4-8 tyg. W razie 2.5-krotnego podwyższenia poziomu ALAT należy rozważyć przerwanie stosowania leku. Przeciwwskazaniem do ich stosowania jest zapalenie wątroby, cukrzyca typu 1, zaawansowana niewydolność serca ( retencja płynów z obrzękami).

Glinidy - pochodne kwasu karbamoilometylo-benzoesowego (repaglinid, metyglinid) i pochodne D-fenyloalaniny (nateglinid). Leki te krótkotrwale (1-4 h) stymulują wydzielanie insuliny przez komórki beta trzustki, dlatego są szczególnie przydatne w obniżaniu glikemii poposiłkowej. Z działań niepożądanych wymienić należy możliwość wystąpienia hipoglikemii w przypadku zażycia leku bez spożywania posiłku. Dlatego choremu należy zalecić opuszczenie dawki leku, jeśli nie spożywa posiłku [3 - 5].

Inhibitory α-glukozydaz - (akarboza, miglitol, wogliboza) - hamują działanie -glukozydaz, enzymów zawartych w rąbku szczoteczkowym jelita cienkiego rozkładających węglowodany, dzięki czemu opóźniają rozkład i proces wchłaniania węglowodanów w dwunastnicy i jelicie cienkim, praktycznie nie wchłaniają się z przewodu pokarmowego. Ich niewątpliwą zaletą jest możliwość kojarzenia z innymi lekami przeciwcukrzycowymi. Głównymi działaniami niepożądanym są: wzdęcia, wzmożone oddawanie gazów i biegunki [3-6].

Na rynku farmaceutycznym dostępne są już gotowe leki złożone (nie zalecane w leczeniu początkowym), np. rosiglitazon 8 mg plus metformina 2000 mg = Avandamet, metformina (250, 500 mg) plus glibenklamid (1,25, 2,5, 5 mg) = Glucovance czy metformina (250, 500) plus glipizid (2,5, 5 mg) = Metaglip

Insulina - pobudza swoiste receptory w błonie komórkowej odpowiedzialne za transport glukozy do komórki, reguluje syntezę przenośników glukozy (Glut-4) i wpływa na procesy transportu glukozy przez błonę komórkową, warunkuje procesy metaboliczne glukozy, hamuje wytwarzanie glukozy w wątrobie, a zwiększa syntezę glikogenu, hamuje rozpad glikogenu. Obecnie najpowszechniej stosowana i produkowana, głównie z wykorzystaniem technologii rekombinacji DNA, jest insulina ludzka. Wprowadzenie do terapii insuliny humanizowanej pozwoliło na zmniejszenie działań niepożądanych. Jednak należy pamiętać, że podanie niewłaściwej dawki insuliny może prowadzić do wystąpienia hipoglikemii i wstrząsu hipoglikemicznego. Aby tego uniknąć insulinoterapii musi towarzyszyć samokontrola stężenia glukozy we krwi. Objawowej hipoglikemii najlepiej zapobiegać poprzez zastosowanie dwóch wstrzyknięć insuliny - około 70% dawki całkowitej przed śniadaniem, pozostałe 30% przed wieczornym posiłkiem lub podanie długo działającej insuliny Lantus ( dostępne w terapii preparaty insuliny omówiono w oddzielnym artykule), [3].

Odpowiednia samokontrola pacjentów oraz stosowanie się do wskazówek lekarzy specjalistów i całego wykwalifikowanego zespołu medycznego jest w stanie w znaczny sposób zahamować rozwój cukrzycy i jej powikłań sercowo-naczyniowych oraz poprawić jakość życia pacjenta.


Wyszukiwarka