Patofizjologia

25 X

Wykład 4

Czynniki ryzyka miażdżycy - patomechanika promocji

Czynniki ryzyka możemy podzielić na klasyczne i nowoczesne

Klasyczne

• Niemodyfikowane

1. wiek

2. płeć

3. obciążenie genetyczne

• Modyfikowalne - wynikające ze stylu życia

1. nadciśnienie

2. palenie tytoniu

3. cukrzyca

4. hiperlipidemia, dyslipidemia

5. otyłość

6. nieprawidłowe nawyki żywieniowe (nadmiar jedzenia węglowodanów, tłuszczów „trans”, brak witaminy B6, B12

7. nadużywanie alkoholu

8. brak aktywności fizycznej

9. stres

Nowoczesne

1. infekcje

2. CRP

3. nadmiar fibrynogenu

4. obecność czynników prozakrzepowych

5. uszkodzona fibrynoliza

6. nadreaktywność płytek krwi

7. lipoproteina a

8. hiperhomocysteinemia

Wiek

• główny czynnik ryzyka ( 45 > M, 55 > K )

• smugi tłuszczowe powstają już u noworodków, małych dzieci, mogą zniknąć albo przekształcić się w płytki tłuszczowe

• objawy miażdżycy najczęściej nie są widoczne do wieku średniego lub nieco starszego - do momentu gdy proces nie spowoduje uszkodzenia narządu, ale ryzyko zawału mięśnia sercowego pomiędzy 40 - 60 rokiem życie wzrasta 5 krotnie

Płeć

Do menopauzy kobiety chronione estrogenami ( ale nie chorujące na cukrzyce, hiperlipidemie, nadciśnienie). Po menopauzie zagrożenie miażdżyca podobne u obu płci

Ochronna rola estrogenów: spadek LDL, wzrost HDL

Zagrożenie miażdżycą:

Przedwczesna menopauza

Hormonalna terapia zastępcza

Hormonalne środki antykoncepcyjne

Obciążenie genetyczne:

• predyspozycje rodzinne, charakter wielogenowy i związane z występowaniem cukrzycy, nadciśnienia

• dziedziczenie zaburzenia w metabolizmie lipoprotein i hipercholesterolemie, hiperlipoproteinemie

• rodzinna hipercholesterolemia autosomalna, dominująca, mutacje genu warunkującego syntezę receptora dla LDL

• Heterozygoty - poziom cholesterolu 2 - 3 krotnie wyższy, złogi cholesterolu (żółtaki) w dorosłym wieku

• Homozygoty - 5 krotnie wyższy poziom cholesterolu, żółtaki, w dzieciństwie zawał mięśnia sercowego nawet w 15 roku życia

Mechanizm rodzinnej hipercholesterolemii

LDL dostarcza cholesterol do tkanek obwodowych, na których występują receptory dla LDL

LDL - R + LDL = endocytoza, fuzja z lizosomami, degradacja LDL z wydzielniem cholesterolu do komórek

Komórki: zmniejszenie ekspresji LDL, zahamowanie syntezy cholesterolu, ostryfikacja, wykorzystanie na własne potrzeby, magazynowanie cholesterolu

Co się dzieje gdy występuje defekt receptora?

• wzrost LDL w surowicy

• wzrost oxy - LDL

• wzrosc fagocytozy oxy - LDL

• nasilona synteza endogennego cholesterolu

Modyfikowalne czynniki

Nadciśnienie

• główny czynnik ryzyka dla osób w każdym wieku, im nadciśnienie wyższe tym wyższe ryzyko

• silne koneksje z ryzykiem wystąpienia klinicznych objawów miażdżycy szczególnie u ludzi starszych

• zarówno kobiety jak i mężczyźni w każdym wieku z nadciśnieniem mają 2 - 3 krotnie wyższe ryzyko klinicznych objawów miażdżycy

• normalizacja ciśnienia redukuje zagrożenie chorobami będącymi efektem miażdżycy

• prowadzi do mechanicznego uszkodzenia naczyń

• u osób z nadciśnieniem spotyka się nadreaktywność układu współczulnego (adrenalina, noradrenalina) - stres

Palenie

• istotny czynnik ryzyka

• ryzyko rozwoju niewydolności naczyń wieńcowych jest proporcjonalne do ilości wypalonych papierosów

• spadek HDL wzrost LDL

• indukuje powstanie RTF i oksydacje LDL

• CO w dymie uszkadza śródbłonek naczyń

• palenie obkurcza naczynia, prowadzi do niedotlenienia i uszkodzenia tkanek i naczyń

• działanie prozakrzepowe, zwiększa właściwości agregacyjne płytek

• zagęszcza krew

Cukrzyca

• ryzyko zawału 2x większe i aż 100x zwiększa ryzyko martwicy kończyn dolnych

• indukuje zaburzenia gospodarki lipidowej

1. hypercholesterolemia

2. hypretriglicerylemia

3. obniżenie cholesterolu HDL

4. obecność „małych” frakcji LDL i VLDL bardziej podatnych na oksydacje

• cukrzyca skojarzona jest z: otyłością, nadciśnieniem, niewydolności nerek, opornością na insulinę i to też wpływa na ryzyko miażdżycy

Cholesterol: główne źródło dla komórek frakcji LDL - jest on prekursorem:

1. hormonów sterydowych kory nadnerczy

2. męskich i żeńskich hormonów płciowych

3. kwasów żółciowych

4. wykorzystywany do budowy błon komórkowych

nadmiar cholesterolu usuwany jest za pośrednictwem HDL, który transportuje go do wątroby

Właściwości przeciw miażdżycy cząsteczek HDL

Wpływ na funkcje śródbłonka:

1. HDL hamują ekspresję cząsteczek adhezyjnych na powierzchni śródbłonka naczyń hamując migrację monocytów

2. HDL chronią komórki śródbłonka przed śmiercią (apoptozą) stymulowaną przez oxy - LDL, TNFα czynniki wzrostowe, czy resztkowe triglicerydy

3. Stymulują komórki śródbłonka do produkcji NO

HDL wpływ na układ krzepnięcia:

1. hamują produkcję TF (czynnik tkankowy) stymulowaną przez VLDL, TNFα, trombinę

2. Przeciwdziała aktywacji X czynnika

Wpływ HDL na funkcję płytek

1. hamuje agregację pod wpływem trombiny, kolegenu, ADP, adrenaliny

2. hamuje wiązanie fibrynogenu przez płytki działajć jako antagonista GP IIb/IIIa

Antyoksydacyjne właściwości HDL

• dzięki obecności witaminy E, apo A - I i innych lipofilnych antyoksydantów HDL zapobiegają oksydacji LDL

Aterogenne właściwości LDL

• transport cholesterolu do tkanek

• oksydacja LDL może być przez jony metali, też wywoływana przez monocyty, makrofagi, komórki mięśni gładkich, endotelialne komórki

• wysokie stężenie LDL prowadzi do aktywacji NAD(P)H i generacji rodnika ponadtlenkowego

oxy - LDL w procesie zapalnym:

• działają chemotaktycznie w stosunku do monocytów, limfocytów T

• uszkadzają komórki śródbłonka

• indukują ekspresję cząsteczek adhezyjnych na komórki śródbłonka, wydzielanie MCP - 1, migrację proliferacje SMC

• zwiększają właściwości prokoagulacyjne śródbłonka (spada NO, zwiększa się agregacja, adhezja płytek, wydzielanie TF)

W naczyniach włosowatych, tkankach obwodowych VLDL przekształcają się w remnanty VLDL (IDL) następnie cześć z nich w LDL

VLDL i IDL są głównym źródłem wolnych kwasów tłuszczowych, działają toksycznie na śródbłonek, cytotoksycznie indukują stan zapalny

Aktywacja czynnika XII na powierzchni aterogennych IDL

VLDL

Otyłość

typ androidalny (brzuszny), genoidalny (uda, pośladki) - istotny czynnik ryzyka

androidalny: uwolnienie tłuszczu trzewnego WRT, wędruje on bezpośrednio do wątroby i jest substratem do budowy VLDL, pośrednio LDL: hypertriglicerydemia, hipercholesterolemia,

tkanka tłuszczowa jest źródłem czynników o właściwościach prozapalnych (leptyna) oraz aktywuje układ renina - angiotensyna - aldosteron

Nieprawidłowe nawyki żywieniowe, alkohol, stres

• nadmierne spożywanie węglowodanów, cholesterolu, tłuszczów „trans”, brak w diecie witamin B6, B12

• niewielka ilość alkoholu pozytywnie rozszerza naczynia wieńcowe, ale nadmiar zwiększa ciśnienie

• stres - wzrost adrenaliny, noradrenaliny, zwiększa się ciśnienie

Aktywność fizyczna, utrzymanie należnej masy ciała

spadek ciśnienia krwi, poziomu cholesterolu LDL, wzrost HDL, wydzielają się endorfiny przeciw stresowi

Nowe czynniki ryzyka CRP

• Angiotensyna II, regulacja ciśnienia krwi, działa prozakrzepowo

przeciwzakrzepowe hamują: prostacyklina, NO

prozakrzepowe sprzyjają: plazminogen

Fibrynogen

• nasila agregacje płytek

• stymuluje proliferacje, chemotaksję SMC

• nasilenie fagocytozy makrofagów, tworzenia komórek piankowatych

Hiperhomocysteinemia

• uwarunkowana genetycznie (niedobory enzymów metioniny (z białek pokarmowych, niedobory B12, B6 prowadzą do hiperhomocysteinemii)

• nabyty niedobór kwasy foliowego

LP (a)

• zmodyfikowane cząsteczki LDL

Gdy występuje w nadmiarze: aktywuje proliferacje SMC

pochłaniana przez komórki doprowadza do przeładowania cholesterolem

właściwości prozakrzepowe - hamuje powstawanie plazminy

nasila chemotaksję monocytów do blaszki miażdżycowej

aktywuje płytki

Niezależny czynnik ryzyka

1

---