IMMUNOLOGIA

2000/2001

WYKŁAD 1: GŁÓWNE KOMPONENTY HUMORALNE I KOMÓRKOWE ODPORNOŚCI NIESWOISTEJ.

Czynniki aktywujące układ immunologiczny:

• egzogenne (wirusy, bakterie, grzyby, pasożyty),

• autoantygeny (choroby autoimmunologiczne, oparzenia, urazy),

• cząstki uwalniane z cewników, błon filtrujących, w czasie zabiegów chirurgicznych, chemofiltracji.

Czynniki lokalne inicjujące odpowiedź zapalną:

• cytokiny prozapalne IL 1, IL 8, IL 6, TNFα,

• chemokiny,

• prostaglandyny (PG), leukotrieny (LT), kininy,

• składniki dopełniacza,

• czynniki krzepnięcia,

Efekt lokalny - indukcja stanu zapalnego:

• wzrost przepuszczalności naczyń,

• indukcja ekspresji molekuł adhezji na komórki śródbłonka oraz na komórkach krwi - leukocytach, komórkach tucznych i limfocytach,

• przyleganie do śródbłonka, a potem transmigracja przez szczeliny śródbłonka komórek zaangażowanych w odporność nieswoistą - monocyty/makrofagi kom. tuczne, granulocyty oraz w odp. swoistą - limfocyty,

• aktywacja kom. odpowiedzi nieswoistej,

• aktywacja kom. odpowiedzi swoistej,

Sekwencja produkcji czynników prozapalnych:

• TNF, IL 1,

• chemokiny np. IL8,

• PG, LT,

• metaloproteinazy (niszczą patogeny i część zdrowych tkanek),

• IgE,

• IL6 właściwości pro- i antyzapalne,

• IFNγ,

• IFDG23$RηO (żartuję...).

Sekwencja produkcji czynników antyzapalnych:

• IL6 właściwości pro- i antyzapalne (indukuje Białka Ostrej Fazy, BOF),

• IL11 z rodziny IL6 o działaniu antyzapalnym,

• BOF,

• Inhibitory metaloproteinaz,

• IL4, IL10, IL13, TGFβ (Transforming Growth Factor),

• IgA.

Działanie czynników antyzapalnych:

• Hamowanie fagocytozy, wyrzutu wolnych rodników, cytostatyczne,

• IL6, IL11 - hamuje działanie granulocytów, komórek NK, monocytów/ makrofagów, stymulują produkcję przeciwciał,

• IgA - efekt przeciwbakteryjny i przeciwwirusowy, inaktywują toksyny

• Inhibitory metaloproteinaz - ograniczają miejsce uszkodzenia,

• IL4, IL10, IL13, TGFβ - stymulują produkcję przeciwciał, syntezę macierzy pozakomórkowej, kolagenu, angiogenezę (wzrastają gdy wygasa ostry stan zapalny),

• BOF - produkowane przez wątrobę, limfocyty, leukocyty, lokalnie w miejscu infekcji. Prozapalnie: składniki dopełniacza c3, czynnik b, składniki drogi alternatywnej i klasycznej. Celem jest zniszczenie drobnoustrojów.

GM CSF - zwiększa napływ prekursorów granulocytów i aktywuje dojrzałe granulocyty.

Antyzapalnie: wzrastają 2 - 10 razy,

• Inhibitory proteaz:

α1 proteinaza: inaktywacja lizosomalnych hydrolaz,

α1 kwaśna glikoproteina,

α1 antytrypsyna: inaktywacja lizosomalnych hydrolaz,

α1 antychymotrypsyna: inaktywacja lizosomalnych hydrolaz,

hamują produkcję wolnych rodników,

• białka transportujące : haptoglobina (HAP) wiąże wolną Hb, kompleks HSP-Hb (być może powinno być HAP-Hb) jest fagocytowany, zabezpiecza nerki przed Hb,

• fibrynogen w procesach krzepnięcia: HAP i fibrynogen ułatwiają gojenie. Fibrynogen stymuluje proliferację śródbłonków, zaś HAP ma działanie angiogenne.

• Białko C reaktywne CRP u zdrowych 0 - 10 mg/l, w ostrej fazie do 1000 mg/l. Jest to opsonina wiążąca się z resztami fosfocholinowymi ścian bakterii. Kompleks ten aktywuje dopełniacz i fagocytozę.

CRP hamuje przyleganie neutrofili, ekspresję cząsteczek adhezji oraz produkcję anionu nadtlenkowego. Białko to stymuluje syntezę IL1RA przez makrofagi.

• Surowiczy amyloid A SAA w surowicy wiąże się z HDL, ma wpływ na metabolizm cholesterolu, bierze udział w usuwaniu toksycznego materiału tworzącego kompleksy lipoproteinowe, np. LPS + lipoproteiny. Frakcja HDL zawierająca SAA jest szybko usuwana z krwi.

Białka, których stężenie w ostrej fazie spada:

• Albuminy

• Transferyny

SAA i CRP okres czas połowicznego rozpadu 90 min ich stężenie wzrasta proporcjonalnie do uszkodzenia.

Czas połowicznego rozpadu innych białek 3 - 5 dni.

Stężenie fibrynogenu, HAP, oraz glikoproteinowych inhibitorów proteinaz dodatnio koreluje z wysokością OB.

Efekt ogólny działania czynników uwalnianych w trakcie odpowiedzi nieswoistej:

• Gorączka,

• Leukocytoza,

• Anoreksja (???, ha!),

• Senność (hrrrrr....),

• Zmiany metaboliczne.

Nieswoista odpowiedź na zakażenie wirusowe

• IL12 (przez makrofagi) stymuluje syntezę IFNγ,

• IL15 aktywuje komórki NK do produkcji IFNγ,

• IL18 wraz z IL12 stymuluje IFNγ.

IFNγ JEST PRODUKOWANY TYLKO PRZEZ TH1, NK.

Ponadto IL18 jest cytokiną IL1-podobną. Inny jej efekt działania to stymulacja produkcji IL4 przez komórki tuczne oraz IL13 przez komórki NK oraz T.ufffff.

Głównym efektem działania cytokin produkowanych w zakażeniu wirusowym jest pobudzenie komórek NK, monocytów, makrofagów, neutrofili i limfocytów TH1. Z drugiej strony dochodzi do hamowania aktywności komórek TH2 oraz produkcji przeciwciał przez limfocyty B.

Cytokiny odpowiedzi nieswoistej w zakażeniu bakteryjnym:

• IL4,

• IL10,

• IL13.

Cytokiny te stymulują monocyty / makrofagi, neutrofile, komórki TH2 oraz limfocyty B do produkcji przeciwciał, mają działanie angiogenne, hamują aktywność komórek NK i TH1.

TGFβ pobudza produkcję kolagenu, macierzy pozakomórkowej; stymuluje produkcję przeciwciał.

Głównym efektem działania cytokin produkowanych w zakażeniach bakteryjnych jest pobudzenie aktywności monocytów i makrofagów, neutrofili, oraz limfocytów TH2 oraz hamowanie aktywności komórek NK i TH1.

SCHEMAT REAKCJI ADCC

Antibody Dependent Cell mediated Cytotoxicity

Stacja orbitalna MIR przyjmuje dostawy ze statku PROGRESS

CD16 = FcγRIII (receptor niskiego powinowactwa dla fragmentu Fc IgG.

CD16 i CD56 są markerami komórek NK.

CD8 jest na 50% komórek NK.

KIR rozpoznają antygeny MHCI - ochrona przed autoimmunizacją. Bardzo często w zakażeniu komórki wirusami występuje zaburzenie ekspresji MHCI na błonie - atak NK.

Granzymy i perforyny wykazują cytotoksyczność bezpośrednią

IFNγ, IL2, IL12, IL15, IL18 aktywują NK.

Monocyty / makrofagi

• Fagocytoza (mechanizm zależny i nezależny od tlenu),

• Prezentacja antygenu (APC),

• Efekt cytotoksyczny: bezpośredni przez wydzielanie enzymów, wolnych rodników, cytokin, TNF, IL1; pośredni poprzez ADCC,

• Wydzielają cytokiny pro- i antyzapalne,

• Wydzielają BOF, metaloproteinazę i inhibitory białek układu krzepnięcia i fibrynolizy,

• Wpływają na rodzaj swoistej odpowiedzi immunologicznej TH1 / TH2.

SCHEMAT REAKCJI ADCC

Jajko z czujnikiem atakuje kask do futbola.

Z uderzonej kamieniem głowy futbolisty wypada oko na szypule nacz/nerw

Come to papa

• Udział w zapaleniu i gorączce,

• Aktywność pzeciwbakteryjną,

• Aktywność przeciwwirusowa,

• Aktywność przeciwnowotworowa,

• Przebudowa tkanek - angiogeneza (fibroblasty),

• Uszkadzanie tkanek DTH.

Czynniki aktywności makrofagów

• TNF zak. wir. i bak.,

• IFNγ zak.wir.,

• IL4 zak.bak.

WYKŁAD 1. ODPORNOŚĆ NIESWOISTA.

2

1

---