Wykład 1 i 2

1. Przygotowanie roztworów cytostatyków i płynów do żywienia pozajelitowego.

Cytostatyki należą do związków niebezpiecznych dla człowieka i środowiska. O stosowaniu decyduje stosunek korzyści do ryzyka oraz dawka.

2. Aspekty zagrożeń ze strony cytostatyków.

• Zagrożenie zdrowia personelu farmaceutycznego / medycznego przygotowującego / podającego roztwory leków cytostatycznych.

• Zagrożenie środowiska związane z transportem, usuwaniem i niszczeniem substancji niebezpiecznych.

3. Osoby zagrożone

• Pacjenci nie/leczeni cytostatykami

• Personel przygotowujący i podający cytostatyki

• Personel medyczny kontaktujący się z pacjentami przebywającymi w oddziałach chemioterapii i aptekach

Najbardziej niebezpieczne są substancje o działaniu szkodliwym na rozrodczość, mutagennym i rakotwórczym.

Podczas przygotowywania i sporządzania produktów leczniczych trzeba zwracać uwagę na możliwość inhalacji (powstawanie aerozoli i pyłów) oraz przenikanie przez skórę substancji niebezpiecznych.

4. Cytostatyki heterogenna grupą leków

Klasyfikacja cytostatyków wg IARC ze względu na działanie rakotwórcze:

• Kat. 1 - działanie rakotwórcze u ludzi

• Kat. 2A - prawdopodobne działanie rakotwórcze u ludzi

• Kat. 2B - możliwe działanie rakotwórcze u ludzi

• Kat. 3 - brak działania rakotwórczego u ludzi

Ocena działania cytostatyków udowodniona naukowo ale nie sformalizowana prawnie.

Dane IARC obejmują klasyfikację 35 substancji leczniczych stosowanych w leczeniu.

Kl. 1 azatioprina, busulfan, chlorambucil, cyklofosfamid, etinylestradiol, etopozyd, melfalem

Kl. 2A karmustyna, cisplatna, doksombicyna, lomustyna, prokarbazyna

Kl. 2B ….

• Działanie drażniące na skórę i błony śluzowe:

• Antybiotyki: antracykliny (daunorubicyna, doksorubicyna, epirubicyna, mitoksantron), bleomycyna, daktynomycyna, mitomycyna

• Alkaloidy barwinka

• Leki alkalizujące: cisplatyna, chlormetyna, dekarbazyna, lomustyna, melfalan

• Przenikanie przez skórę i lateks

• Szybkie: karmustyna, mitoksantron, tiotepa

• Wolne: bleomycyna, cyklofosfamid

• Źródła zagrożeń

• Opakowanie zewnętrzne

• Pomieszczenia apteki

• Sale chorych na oddziałach

• Toalety w oddziałach

• Zagrożenie a postać leku

• Kapsułki z substancją rakotwórczą

• Fiolki z substancja rakotwórczą (krystalizat, liofilizat, roztwór, koncentrat) do rozcieńczenia

• Systemy zamknięte

Nieprawidłowe postępowanie największym źródłem zagrożenia. Konieczność bezwzględnego przestrzegania procedur.

• Procedury przygotowywania miejsc pracy, utensyliów, rozpuszczalników, opakowań cytostatyków

• Przestrzeganie procedur przgotowania pracownika do pracy z cytostatykami (wejście/wyjście z boksu)

• Procedury otwierania, nakłuwania ampułek i fiolek

Zadania apteki szpitalnej (farmaceuty) związane z przygotowaniem cytostatyków:

• Znajomość cytostatyków i chemioterapii nowotworów

• Bezpieczeństwo pracy z cytostatykami

• Zasady sporządzania roztworów cytostatyków do podawania parenteralnego:

• Organizacja pracowni leków cytostatycznych

• Ustalenie procedur prawidłowego postępowania

• Rzetelna dokumentacja procedur postępowania

Zasady ogólne postępowania aseptycznego:

• Przygotowanie leku należytej jakości

• Ochrona personelu (cytostatyki)

Pomieszczenia do pracy aseptycznej:

• Wydzielone od innych pomieszczeń

• Kaskadowy układ

• Pomieszczenia pomocnicze

• Śluzy

• Loże z nawiewem laminarnym (do przygotowania cytostatyków)

Odzież ochronna:

• Fartuch (jałowy, jednorazowy, niepalący, pokryty nieprzepuszczalnym materiałem, rękawy ze ściągaczem)

• Maseczka - jałowa

• Rękawiczki - jałowe, beztalkowe

• Czepek - jałowy

• Obuwie ochronne

• Okulary ochronne

Produkty lecznicze:

• Opakowania - duże stężenia (koncentraty) i dawki

• Postać leku - roztwory

• Systemy zamknięte

• Oprogramowanie komputerowe - ułatwienie pracy (odważanie, odmierzanie, drukowanie etykiet)

Prawidłowe postępowanie - przestrzeganie procedur

Procedury:

• Administracyjne

• Przygotowania pracownika (wejście/wyjscie z pracowni)

• Przygotowania miejsca pracy (pomieszczeń)

• Przygotowania leków, rozpuszczalników

• Pracy osoby sporządzającej roztwory i pracownika pomocniczego

• przygotowania roztworów cytostatyków - odrębne dla każdej substancji czynnej/produktu

• ekspedycji przygotowanych roztworów

• sprzątania

• postępowania z odpadami

• awaryjne

Ogólne zasady postępowania (warunki aseptyczne)

• sprawdzoną receptę w przezroczystej, dezynfekowanej folii umieszczamy w widocznym miejscu

• z butelek i fiolek zdjąć plastikowe/metalowe kapsle przy pomocy jałowego przyrządu do otwierania

• przeprowadzić dezynfekcję powierzchni ampułek, korków, miejsc nakłuć

• ampułki otwieramy bezpośrednio przed użyciem

• zawartość fiolek i ampułek pobieramy bez aspiracji powietrza (nie dotykać palcami igły i tłoka strzykawki, w przypadku dotknięcia igłą blatu, dłoni itp. Założyć nową, jałową igłę)

• każdy produkt leczniczy pobieramy nową igłą i strzykawką

• po dostrzygnięciu produktów leczniczych do płynów infuzyjnych, rozpuszczalników zawsze mieszamy i obserwujemy klarowność oraz zabarwienie

• podobnie postępujemy przy mieszaniu płynów infuzyjnych

• po sporządzeniu mieszaniny naklejamy etykietę

• sprawdzamy zgodność etykiety z Rp.

• Na worek/butelkę nakładamy osłonkę chroniącą przed światłem

Przygotowanie płynów do żywienia pozajelitowego

• Całkowite żywienie - dożylne dostarczenie produktów wchłanianych w normalnych warunkach z przewodu pokarmowego

• Częściowe żywienie - dostarczanie dożylne produktów, których chory nie może przyjmować droga pokarmową

Przygotowanie w warunkach aseptycznych - podanie parenteralne

• Aminokwasy

• Syntetyczne L-aminokwasy - egzogenne

• Dostęp ponad 120 roztworów w różnych stężeniach z/bez elektrolitów, węglowodanów, pierwiastków śladowych, witamin

• Skład musi odpowiadać składowi białek organizmu człowieka

• U noworodków - skład odpowiadający aminokwasom mleka matki

• Węglowodany

• Glukoza

• Fruktoza

• Sorbitol

• Ksylitol

• Tłuszcze - emulsje tłuszczowe

• Układ o/w

• Wielkość kropel fazy rozproszonej = chlomikronom < 1µm średnicy

• Faza rozproszona - oleje frakcjonowane (sojowy, słonecznikowy)

• Emulgatory: fosfolipidy (z żółtka jaj lub soi)

• Zawierają glicerol (środek izotonizujący)

Elektrolity

• Jony: Na, K, Ca, Mg, Cl, HPO4-

• Te elektrolity dostrzykuje się w odpowiednich dawkach do gotowych mieszanin płynów do wstyrzkiwań

Witaminy i pierwiastki śladowe

• Rozpuszczalne w wodzie

• Rozpuszczalne w tłuszczach

• Zn, Cu, Fe, Se, J, Mn.. - dodawane zawsze w ostatniej fazie sporządzania, do gotowych już mieszanin do żywienia pozajelitowego

System jednego pojemnika

• Mieszanina glukozy, aminokwasów, emulsji tłuszczowych, witamin, elektrolitów, pierwiastków śladowych

• Znajomość właściwości fizykochemi ważna w celu zapobiegania niezgodnościom (heterogenność dodawanych składnik.)

• Kolejność dodawania poszczególnych składników- do roztworu podstawowego (rozpuszczalnika) :

• Glukoza, aminokwasy, elektrolity, pierwiastki

• Rozcieńczanie produktów leczniczych z fiolek i ampułek z właściwymi płynami infuzyjnymi (Ca, Mg, fosforany)

• Szczególnie należy zwracać uwagę podczas dodawania ich, ponieważ one dają najwięcej niezgodności

• Mieszanie poszczególnych płynów w jednym worku

• Witaminy dodajemy do emulsji tłuszczowych

• Jeśli są to witaminy rozpuszczalne w tłuszczach to do fazy olejowej

• Jeśli są to witaminy rozpuszczalne w wodzie to do fazy wodnej

• Elektrolity (Na, /k) dodajemy do dowolnego płynu

• Do tego samego pojemnika nie wolno dostrzykiwać preparatów wapnia i nieorganicznych fosforanów

• Do tego samego pojenia nie wolno dostrzykiwać preparatów chlorku wapnia i siarczanu magnezu

Metody sporządzania mieszanin do żywienia pozajelitowego

1. Grawitacyjna

2. Za pomocą biurety

3. Manualna (pacjenci neonatologiczni)

4. Aktywacja i uzupełnienie worków gotowych do użycia (RTU -ready to use)

5. Przy zastosowaniu pomp

Metoda grawitacyjna

• Pobieranie produktów leczniczych z ampułek oraz fiolek i dostrzykiwanie ich do odpowiednich płynów infuzyjnych w ilościach przepisanych w recepcie (ilości przepisuje lekarz)

• Przetaczanie mieszanin płynów infuzyjnych do worka (grawitacyjnie)

• Mieszanie zawartości przez uciskanie

• Dodawanie produktów leczniczych z fiolek i ampułek do napełnionego worka

• Mieszanie, wizualna ocena, sprawdzanie z receptą

Sporządzanie za pomocą biurety

• Stosowana w neonatologii i pediatrii (małe dawki produktów leczniczych, dokładniejsze dawkowanie)

• Płyny infuzyjne, produkty lecznicze, emulsje wprowadza się do worka przez wyskalowaną biuretę

• Przestrzegać ogólnych zasad mieszania

Sporządzanie mieszanin w neonatologii

• System dwóch pojemników (podawanie oddzielne):

• I - mieszanina glukozy, aminokwasów, elektrolitów, fosforanów, pierwiastków śladowych

• II- mieszanina emulsji tłuszczowych z witaminami rozpuszczalnymi w wodzie i tłuszczach

• Zapobieganie niezgodnościom i rozkładowi emulsji tłuszczowych (duże stężenia elektrolitów)

• Podawanie w pompach infuzyjnych (objętościowych i strzykawkowych) - daje to możliwość dokładnego dawkowania

• Przygotowanie wg zasad ogólnych

Sporządzanie w workach gotowych do użycia (RTU) - producent daje już gotową mieszaninę, naszym zadaniem jest jedynie sprawdzić czy jego skład zgadza się z zaleceniami lekarza, jeśli lekarz zaleci więcej substancji to można dostrzyknąć

• Worki dwukomorowe:

• Wymieszanie zawartości dwóch komór - glukoza+aminokwasy

• Dostrzyknięcie pierwiastków śladowych i elektrolitów

• Przetoczenie do worka emulsji tłuszczowej

• Dostrzyknięcie witamin

• Worki trójkomorowe - sporządzanie/mieszanie zależy od układu komór w worku i wytycznych producenta:

• Wymieszanie zawartości trzech komór - glukoza + aminokwasy + emulsja tłuszczowa

• Dostrzyknięcie pierwiastków śladowych, elektrolitów, witamin

• Do worków RTU dostrzykiwać można produkty pod warunkiem otrzymania trwałej mieszaniny, zgodnie z wytycznymi producenta

• Dokładnie sprawdzać dawki produktów z receptą (suma dawek zawartych w workach i dostrzykiwanych)

Sporządzanie za pomocą pomp

• Pompy perystaltyczne z deklaracją zgodności CE (certyfikat europejski)

• Wysoka dokładność i zakres podawanych objętości

• Duża ilość portów umożliwia pobieranie substratów z butelek, strzykawek i fiolek:

• Wprowadzenie danych pacjenta i recepty do programu komputerowego

• Wydruk dokumentów

• Kontrola zgodności etykiety z receptą

• Sporządzanie mieszaniny zgodnie z instrukcją producenta

Domowe żywienie pozajelitowe

• Wygodne dla pacjenta

• Korzystne ekonomicznie

• Brak systemu przekazywania mieszaniny od wytwórcy (apteki) do pacjenta

• Brak zapisów dotyczących odpowiedzialności za mieszaninę na poszczególnych etapach dystrybucji

Wykład 3

LEKI PARENTERALNE

• Para enteron - obok jelita ( z pominięciem przewodu pokarmowego) - jałowe produkty lecznicze przeznaczone do wstyrzkiwań (iniekcji), wlewów (infuzji) oraz implantacji

Wskazania i cel stosowania:

• Osiągnięcie szybkiego działania terapeutycznego - podanie i.v.

• Brak możliwości podania p.o.

• Nietrwałość substancji czynnych w przewodzie pokarmowym (słabe wchłanianie)

• Nietolerancja podania doustnego

• Osiągniecie przedłużonego działania (implanty, podanie i.m.)

• Znieczulenie miejscowe lub ogólne

• Diagnostyka (np. środek kontrastowy)

Rodzaje leków parenteralnych :

1. Wstrzyknięcia - są postacią leku podawaną w małej objętości (najczęściej 1ml do 20 ml) jako roztwory, zawiesiny lub emulsje

2. Wlewy - są postacią leku podawaną w dużej objętości (większej od 100 ml)

1. Pomiędzy 20-100 ml - tzw. krótkie wlewy

3. Zawiesiny - wodne/olejowe, <30µm

4. Proszki do sporządzania roztworów - rozpuszczane w jałowym rozpuszczalniku bezpośrednio przed podaniem - substancje czynne chemicznie nietrwałe

5. Mikrosfery - inkorporowana substancja czynna w cząstkach polimeru

6. Implanty - stałe postacie leku podawane najczęściej podskórnie

7. Roztwory iniekcyjne z substancjami radioaktywnymi - stosowane w diagnostyce i terapii - odrębna grupa produktów leczniczych

Drogi podawania

• Dożylne - iv - najszybsze działanie lecznicze (głównie roztwory wodne i emulsje o/w)

• Domięśniowe - im - <5ml - roztwory i zawiesiny wodne, olejowe - przedłużone działanie

• Podskórnie -sc - <2ml - roztwory i zawiesiny wodne (większe objętości sprawią ból)

• Doskórne, śródskórne - <0,2ml - środki diagnostyczne

• Dordzeniowe - izoosmotyczne, izohydryczne, wodne roztwory glukozy

• Dotętnicze

• Dosercowe

• Dootrzewnowe

• Dostawowe

• Do oka, jamy opłucnej

Wlewy (infuzje) - zastosowanie

• Płyny krwiozastępcze i krwiopochodne

• Zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej, nawadnianie

• Niedobory białka (hipoproteinemia, podawane są roztwory aminokwasów)

• Żywienie pozajelitowe (dostarczanie kwasów tłuszczowych, białka, węglowodanów, witamin, minerałów)

• Płyny do dializy otrzewnowej

• Terapia osmotyczna - płyny odwadniające (usuwanie wody z tkanek stężonymi, hipertonicznymi roztworami cukrów, mocznika)

• Farmakoterapia (szczególnie często podawane są cytostatyki)

• Zastosowanie najczęściej w lecznictwie szpitalnym

Płyny krwiopochodne

• Pełna krew konserwowana

• Koncentrat krwinek czerwonych (KKC) - bez osocza

• Koncentrat krwinek płytkowych (KKP)

• Osocze świeże mrożone - z czynnikami układu krzepnięcia

Płyny krwiozastępcze

• Uzupełniające objętość krwi krążącej

• Dekstran - polimer glukozy o dużej rozpiętości masy cząsteczkowej ( najczęściej podawany):

• Nisko -, średnio-, wielkocząsteczkowy (40,70,110)

• Żelatyna - modyfikowana (3-4% roztwory w IRCS (izotonicznym roztworze chlorku sodowego))

• Hydroksyetylowana skrobia - polimer otrzymywany z amylopektyny

Płyny stosowane w odwodnieniu - uzupełnienie elektrolitów

• Hiperosmotyczne:

• Utrata wody większa od utraty elektrolitów

• Podawanie płynów bezelektrolitowych - izotoniczne roztwory glukozy, sorbitolu

• Hipoosmotyczne:

• Duża utrata elektrolitów - Na+

• Uzupełnienie sodu roztworami izotonicznymi i izojonicznymi

• Izoosmotyczne

• Utrata wody i elektrolitów na tym samym poziomie

• Podawanie płynów interwencyjnych - roztwory hipojoniczne izotonizowane glukozą

Uzupełnianie elektrolitów

• Izotoniczne płyny wieloelektrolitowe

• Płyn Ringera

• Płyn Wyrównawczy Pediatryczny

• Podawane w celu wyrównania zburzeń wodno-elektrolitowych - uzupełnienie strat elektrolitów

• Płyny zastępcze - zaburzenia kwasowo-zasadowe po silnych wymiotach i biegunkach

• Utrata soku żołądkowego- utrata jonów wodorowych i chlorkowych, nadmiar jonów wodorowęglanowych w surowicy (wzrost pH krwi = zasadowica) - podawanie płynów z jonami chlorkowymi (chlorek amonowy)

• Utrata płynu jelitowego - nadmiar jonów chlorkowych w surowicy, zmniejszenie stężenia jonów wodorowęglanowych (spadek pH krwi = kwasica metaboliczna) - podawanie roztworów wodorowęglanu sodu, mleczanu sodu, cytrynianu sody, płyn jelitowy zapobiegawczy

Przewodnienie

• Hiperosmotyczne - nadmiar jonów sodowych - ograniczenie podaży soli, podaje się 5% roztwór glukozy

• Hipoosmotyczne- zatrzymanie wody w ustroju - diuretyki, wyrównywanie ilości jonów sodu

• Izoosmotyczne - zwiększenie ilości wody i jonów sodowych (obrzęki) - diuretyki, osmoterapia hiperosmotycznymi roztworami mannitolu (10, 15, 20, 25 % - 550-1350 mOsm/l), sorbitolu i mocznika

Zastosowanie roztworów elektrolitów

• Uzupełnienie fizjologicznego zapotrzebowania na wodę

• Uzupełnienie fizjologicznego zapotrzebowania na elektrolity

• Uzupełnienie ubytków wody i elektrolitów

• Regulacja zaburzeń gospodarki kwasowo-zasadowej

• Regulacja zaburzeń czynnościowych nerek

Wymagania stawiane lekom parenteralnym gwarantujące optymalna skuteczność działania i tolerancję

1. Rzeczywista zawartość substancji czynnej zgodna z ilością deklarowaną

2. Brak ubytków substancji czynnej podczas przechowywania (na skutek rozkładu chemicznego)

3. Jałowość

4. Apirogenność (jeśli objętość podawana pacjentowi przekracza 15ml)

5. Brak zanieczyszczeń mechanicznych - mogą skutkować embolią, czyli zaczopowaniem naczyń krwionośnych

6. Izohydria (z dopuszczalnymi wyjątkami - iniekcje)

7. Izotonia ( z dopuszczalnymi wyjątkami - iniekcje, osmoterapia)

8. Obojętność fizjologiczna rozpuszczalników

9. Zgodność z materiałem opakowania - utrzymanie jałowości podczas pobierania

10. Trwałość podczas przechowywania

Pojemniki leków parenteralnych (opakowania bezpośrednie)

• Ampułki, ampułkostrzykawki

• Fiolki, jedno- lub wielodawkowe (zawierają kapsel metalowy i zatyczkę gumową)

• Butelki, worki (polipropylen, PCW) - płyny do wlewów

Wytwarzanie leków parenteralnych - warunki aseptyczne

• Mycie opakowań - szkło (usuwanie brudu, cząstek stałych - automatyczne urządzenia myjące z nad- podciśnieniem, z wykorzystaniem ultradźwięków)

• Wyjaławianie opakowań

• Mieszanie substratów (rozpuszczanie)

• Napełnianie - automatyczne urządzenia do napełniania

• Zamykanie pojemników - zatapianie (ampułek)

• Sterylizacja

• Kontrola

• Szczególne wymagania dla pomieszczeń produkcyjnych - czystość mikrobiologiczna

Układ pomieszczeń w ramach stref czystości (przepływ powietrza) - wera zdjecie

• Przepływ powietrza powinien odbywać się z pomieszczeń czystych do pomieszczęń brudnych

• Śluza materiałowa

• Śluza osobowa

Rozpuszczalniki

• Woda - najważniejszy i podstawowy rozpuszczalnik (jałowa, apirogenna - wymagania farmakopealne Woda do wstrzykiwań)

• Stosowanie innych rozpuszczalników, gdy substancja czynna jest:

• Trudno rozpuszczalna w wodzie

• Nietrwała w wodzie

• Jej działanie powinno być przedłużone

• Kosolwenty (współrozpuszczalniki) hydrofilowe, rozpuszczalne w wodzie -dodawane w ograniczonej ilości :

• etanol (do20%),

• glicerol (do 30%),

• glikol propylenowy (do 50%)

• hydrofobowe, nierozpuszczalne w wodzie - oleje pochodzenia naturalnego (migdałowy, sezamowy, z oliwek, sojowy), półsynteteyczne estry kwasów tłuszczowych

• wymagania (farmakopealna leki parenteralne):

• odpowiednie właściwości fizykochemiczne (niska lepkość)

• niska toksyczność, dobra tolerancja miejscowa

• zgodność z substancjami leczniczymi, pomocniczymi, opakowaniem

• brak działania farmakologicznego

• dobra tolerancja fizjologiczna (działanie drażniące, alergizujące)

• odporność na wysoką temperaturę (wyjaławianie)

Substancje pomocnicze - dodatek ograniczony, uzależniony od liczby, rodzaju, ilości substancji oraz drogi podania

• solubilizatory - poprawiające rozpuszczalność substancji czynnych

• izotonizujące

• bufory

• przeciwutleniacze, związki chelatujące

• konserwujące

• emulgatory

• przedłużające działanie substancji czynnej

Poprawa rozpuszczalności:

• Dożylnie można podawać tylko rozpuszczone substancje czynne, bez zawieszonych cząstek stałych

• Zastąpienie wody przez inny rozpuszczalnik (poprawa rozpuszczalności) jest możliwe w ograniczonych ilościach

• Nie można dodawać związków powierzchniowo czynnych (działania drażniące, anafilaktyczne, hemoliza)

• Obok lecytyny stosuje się tylko poloksamer (Pluronic F 68®)

Metody poprawy rozpuszczalności substancji trudno rozpuszczalnych

• Zmiana struktury substancji czynnej poprzez wprowadzenie grup funkcyjnych

• Dodanie kosolwentów (współrozpuszczalników) - etanol, glicerol

• Tworzenie soli, np. aminofilina=teofilina+etylenodiamina

• Tworzenie związków kompleksowych, np. benzokaina-kofeina

• Dodawanie rozpuszczalnych w wodzie cyklodekstryn

• Dodawanie solubilizatorów

• Tworzenie proleków - Metronidazol sól potasowa fosforanu metronidazolu

Izotonizowanie

• Leki parenteralne powinny być izoosmotyczne (300 mOsm/L) z płynami fizjologicznymi (krew, płyn tkankowy)

• Roztwory hypo/ypertoniczne mogą prowadzić do uszkodzenia erytrocytów, hemolizy, plazmolizy

• Hipotoniczne roztwory izotonizuje się dodatkiem NaCl, glukozy, mannitolu

• Substancje hemolityczne w izoosmotycznych roztworach (kwas askorbowy, fenazon, mocznik, nikotynoamid)

• Roztwory hipertoniczne podaje się ze względów terapeutycznych (glukoza, środki kontrastowe, osmotycznie działające diuretyki, aminokwasy)

Izohydria

• We krwi funkcjonują4 systemy buforujące:

• Kwas węglowy/wodorowęglan

• Pierwszo/drugorzędowe fosforany

• Proteiny osocza

• Hemoglobina/oksyhemoglobina (najskuteczniejszy)

• pH krwi waha się między 7,3 a 7,45

• z punktu widzenia trwałości produktu leczniczego niemożliwe jest często sporządzenie izohydrycznego roztworu (zasady alkaloidów wytrącają się przy fizjologicznym pH)

• Izohydria - odczyn odpowiadający fizjologicznemu pH (7,3-7,45)- bezwzględny wymóg pry wlewach

• Euhydria - odczyn najbardziej zbliżony do fizjologicznego pH ( tylko wstrzyknięcia mogą być euhydryczne). Systemy buforowe krwi buforują roztworu przy wolnym podawaniu iniekcji

• Odchylenia iniekcji od fizjologicznego pH mogą być większe przy podaniu iv niż im

• Wartości graniczne pH dla iniekcji

• Iv - 3,0-10,5

• Dla innych dróg podania - 4,0-9,0

• Dostosowanie pH przy pomocy kwasów i zasad oraz buforowanie buforami (octanowy, fosforanowy, cytrynianowy) wymaga zróżnicowania w zależności od substancji czynnej i drogi podania

• Nie wolno buforować płynów do wlewów (zaburzenia buforów fizjologicznych)

• Do wyrównania pH stosuje się najczęściej HCl, NaOH, kwas mlekowy

Trwałość chemiczna

• Na trwałość chemiczną najczęściej wpływają:

• Reakcje hydrolizy

• Reakcje utleniania

• Niezgodności między składnikami roztworu

• Dekarboksylacja (rzadziej)

• Sterylizacja w wysokiej temperaturze może przyspieszać reakcje chemiczne

• Rozkład chemiczny przyspiesza:

• Dopływ energii w postaci ogrzewania i światła

• Powietrze (dopływ tlenu)

• Katalityczne oddziaływanie śladowych ilości metali

• Woda

• Zapobieganie nietrwałości chemicznej:

• Ochrona przed światłem podczas sporządzania, opakowania z ciemnego szkła

• Usuwanie tlenu, stosowanie gazów obojętnych (azot, dwutlenek węgla)

• Dodawania przeciwutleniaczy

• Utrzymywanie właściwego odczynu

• Rozdzielenie substancji czynnej i rozpuszczalnika

• Sporządzanie proszków

• Oddzielne napełnianie niezgodnych roztworów (2 ampułki - zawartość mieszana przed wstrzyknięciem)

• Substancję czynne, które mogą ulegać autooksydacji, takie jak np. morfina, epinefryna, stabilizuje się przeciwutleniaczami

• kwas askorbowy, siarczyny i wodorosiarczyny sodu - roztwory wodne,

• tokoferole - roztwory olejowe

Trwałość mikrobiologiczna

• zapobieganie zanieczyszczeniom mikrobiologicznym - bezwzględnie konieczne podczas sporządzania leków parenteralnych

• na stopień zanieczyszczenia drobnoustrojami wpływa:

• stan i czystość urządzeń produkcyjnych i pomieszczeń - łatwe w myciu i dezynfekcji (krótkie rurociągi sterylizowane parą wodną)

• jakość przeprowadzanej dezynfekcji

• higiena personelu

• przestrzeganie procedur czystości wytwarzania

• czystość mikrobiologiczna substancji czynnych pomocniczych i wody

• Do leków parenteralnych, które w zamkniętych pojemnikach (opakowaniach) nie mogą być sterylizowane, dodaje się środków przeciwdrobnoustrojowych (konserwujących, z wyjątkiem podawanych dokanałowo, dosercowo i do gałki oka

• Napełnianie do jednodawkowych pojemników

• Wielodawkowe pojemniki musza zawierać środki konserwujące, chyba, że sama substancja czynna działa przeciwdrobnoustrojowo

• Środki konserwujące: alkohol benzylowy, estry kwasu p-hydroksybeznzoesowego, chlorokrezol, tiomersal

• Wlewy musza być apirogenne

Zasady ogólne sporządzania

1. Przepisy wytwarzania musza być jak najprostsze

2. Warunki aseptyczne na każdym etapie wytwarzania

3. Ilość i liczba substancji pomocniczych ograniczona do minimum

4. Roztwory miesza się w czystych, zamkniętych pojemnikach ze stali szlachetnej

5. Substancje utleniające sporządza się w atmosferze azotu, CO₂

6. Przed rozlewaniem do opakowań, roztwory podlegają sączeniu mikrobiologicznemu (sączek 0,22 µm)

7. Ampułki po napełnieniu zamyka się przez zatapianie

8. Końcowe wyjaławianie opakowań jednostkowych w parze wodnej pod ciśnieniem (o ile pozwala trwałość chemiczna)

9. Konieczny nadmiar roztworu w opakowaniach bezpośrednich - straty podczas pobierania

Wykład 4

GRANULATY

Granulaty - wg FP IX

Granulaty są preparatami złożonymi ze stałych, suchych agregatów cząstek proszków wystarczająco odpornych, aby mogły być pakowane i transportowane. Przeznaczone są do podawania doustnego. Niektóre do połykania bezpośrednio, inne po rozgryzieniu lub żuciu albo po rozpuszczeniu lub zawieszeniu w wodzie lub innym odpowiednim płynie przed podaniem.

Granulaty zawierają jedną lub kilka substancji czynnych bez dodatku lub z dodatkiem substancji pomocniczych, w tym jeżeli konieczne barwników zatwierdzonych przez organ upoważniony oraz substancji poprawiających smak i zapach.

Granulaty występują w formie jedno lub wielodawkowej,

Rodzaje granulatów:

1. Musujące

2. Powlekane

3. Dojelitowe

4. O zmodyfikowanym uwalnianiu

• Proszki i granulaty do sporządzania roztworów i zawiesin doustnych

• Proszki i granulaty do sporządzania syropów

Granulacja - jest to proces aglomeracji cząstek proszku, prowadzący do otrzymania większych agregatów

• Wielkość granulatów : 0,2-4mm

• 0,2-0,5 mm - produkt przeznaczony do :

• Tabletkowania

• Otrzymywania kapsułek

• Większe niż 0,5 mm - postać leku

Cel granulacji

1. Zapobieganie rozdziałowi mieszaniny proszków

2. Poprawa właściwości zsypowych proszków

3. Poprawa zdolności prasowania mieszaniny proszków

• Granulat (granulacja na mokro)

• Suszenie, 40 stopni C

• Migracja roztworu substancji wiążącej do zewnętrznej warstwy granulatu

• Prasowanie

• Bezpośrednie wiązanie substancja wiążąca- substancja wiążącą

• Tabletki - wzrasta wytrzymałość mechaniczna

Redukcja pyłów pochodzących od API - warunek:

• Sam proces granulacji nie generuje powstawania pyłów

• Granulat charakteryzuje się odpowiednią wytrzymałością mechaniczną (ścieralność, twardość)

• Granulaty wykazują mniejszą tendencję do zbrylania się w trakcie przechowywania, w porównaniu do mieszaniny proszków

• Granulaty stanowią bardziej dogodną formę dla przechowywania i transportu, niż wyjściowa mieszanina proszków, z uwagi na wyższą gęstość

Metody granulacji - schemat Mariolka

Granulacja na mokro

	Substnacje wiążące
Lepiszcza	Polimery naturalne	Skrobia, skrobia modyfikowana Żelatyna Guma arabska Alginian sodu Tragakanta Zeina
		Polimery półsyntetyczne	Metyloceluloza Hydroksyetyloceluloza Hydroksypropyloceyluloza hydroksypropylometyloeluloza Etyloceluloza Sól sodowa karboksymetylocelulozy
		Polimery syntetyczne	Poliwinylipirolidon (PVP) Alkohol poliwinylowy Polimetakrylany (Eudragity)

	Substancje zwilżające
Substancje zwilżające	Woda, etanol, alkohol izopropylowy, chlorek metyleny
Lepiszcza	Cukry	Glukoza, sacahraza
		Alkohole cukrowe	sorbitol

W procesie granulacji na mokro z substancji wiążących o charakterze lepiszczy wykonuje się, w zależności od ich rozpuszczalności, roztwory wodne, etanolowe, bądź na chlorku metylenu. Możliwe jest również zwilżanie proszków za pomocą dyspersji wodnych polimerów (etyloceluloza, polimetakrylany).

Substancje wypełniające:

• Laktoza - podstawa w granulacji

• Glukoza

• Sacharoza

• Skrobia

• Mannitol

• Sorbitol

• Celuloza mikrokrystaliczna - podstawa w granulacji

• Wodorofosforan wapnia

Substancje rozsadzające

• Skrobia, głównie ziemniaczana

• Skrobi glikolan sodu

• Poprzecznie usieciowany poliwinylopirolidon

• Celuloza miktrokrystaliczna

• CO@ w tabletkach musujących

• Substancje rozsadzające są dodawane na etapie formowania granulatu lub gotowego półproduktu przeznaczonego do tabletkowania

Substancje hydrofilizujące

• Laurylosiarczan sodu, cetylosiarczan sodu

• Inne przykłady dopisać

• Substancje hydrolizujące dodaje siędo roztworów substancji wiążących lub nanosi się na uformowany granulat w łatwo lotnym rozpuszczalniku

Substancje utrzymujące wilgoć

• Glicerol

• Glikol propylenowy

• Mleczan sodu

• Skrobia

• Sorbitol

Etapy procesu - granulacja na mokro

1. Mieszanie proszków

2. Zwilżanie proszków

3. Ugniatanie zwilżonej masy - tylko w klasycznej granulacji

4. Formowanie granulatu

5. Suszenie

6. Ujednolicanie

Metoda 1 Granulacja na mokro - metoda klasyczna

• Mieszanie proszków

• Zwilżanie mieszaniny proszków

• Ugniatanie

• Granulator oscylacyjny

• Suszarka

• Sito

• Formowanie

• Suszenie

• Suszarka komorowa - wady:

• Długi czas suszenia, woda migruje do zewnętrznej warstwy granulatu w postaci roztworów

• Rozpuszczalnik może być usuwany z górnej powierzchni złoża na tacy. Utrudniona migracja przez warstwę agregatu

• Agregacja cząstek granulatu

• Suszarka fluidyzacyjna - zalety:

• Szybka metoda z uwagi na rozwiniętą powierzchnie suszonego materiału

• Następuje rozdział cząstek granulatu podczas suszenia, co redukuje problem tworzenia agregatów i nieregularnej migracji rozpuszczalnika

• Ujednolicanie

• Nadanie odpowiedniego rozmiaru cząstkom granulatu - rozbicie dużych agregatów

• Sito rotacyjne

• Reduktor oscylacyjny

• Przesiewanie w celu podziału rozdrobnionych cząstek granulatów ( klasyfikacja)

• Sito wibracyjne

Granulacja na mokro - wady i zalety

Wady

1. Długi czas potrzebny do uzyskania produktu końcowego

2. Duża ilość urządzeń

3. Wieloetapowy proces powoduje generowanie większych strat

Metoda 2 Granulacja na mokro - Szybkooborotowy granulator mieszadłem ścinającym

1. Mieszanie proszków (kilka minut, włączony wirnik)

2. Zwilżanie rozpuszczalnikiem lub roztworem substancji wiążącej

3. Ugniatanie

4. Utworzenie granulatu poprzez rozbicie wilgotnej masy (włącznie z zaprogramowaną prędkością mieszadła rozdrabniającego)

Metoda 3 - Granulacja na morko - metoda w złożu fluidalnym (fluidyzacyjna)

Granulacja w złożu fluidalnym jest procesem przeprowadzanym w jednym urządzeniu, gdzie następuje:

1. Mieszanie materiałów wyjściowych

2. Zwilżanie cząstek proszku za pomocą roztworu substancji wiążącej, który jest wprowadzany za pomocą dyszy ciśnieniowej z jednoczesnym formowaniem granulatu

3. Suszenie

Top spray

1. Granulacja z wykorzystaniem substancji wiążącej

• Jest to często stosowana technika granulacji na mokro służąca do otrzymywania granulatów stanowiących półprodukt do procesu tabletkowania. Ta metoda może być stosowana zarówno dla substancji czynnych rozpuszczalnych, jak i nierozpuszczalnych w wodzie.

• Granulacja za pomocą wody

• Woda jest substancją zwilżającą, więc końcowy produkt będzie charakteryzował sięlekką struktrua,

• Otrzymany produkt końcowy charakteryzuje się luźną strkturą i małą wytrzymałością mechaniczną

• Zaletą tej metody jest możliwość otrzymania granulatu, który łatwo ulega zdyspergowaniu, co ma istotne znaczenie podczas przygotowania roztworów

Zalety granulacji fluidyzacyjnej:

• Wszystkie etapy procesu przebiegają w jednym urządzeniu - oszczędność czasu i kosztów (mniej start)

• Proces może przebiegać automatycznie

• Pwostaje mniejsza ilość pyłu

Wady - cena urządzenia

GRANULACJA NA SUCHO

Granulacja na sucho jest procesem przeprowadzanym bez udziału cieczy, przy wykorzystaniu odpowiedniej siły nacisku. W tej metodzie nie występuje etap suszenia, co wyklucza wpływ temperatury na stabilność substancji czynnej.

W procesie granulacji na sucho wykrozystuje siętabletarkę lub kompaktor.

Prasowanie substancji czynnej i substancji pomocniczych można wykonać w tabletkarce, otrzymując tzw. „brykiety” o średnicy 25 mm i grubości wynoszączej 10-15 mm. Powstały prosukt podaje się następnie mieleniu i ujednolicaniu.

Zalety

• Prosty proces

• Szczególnie przydatny w przypadku substancji wrażliwych na wilgoć i podwyższoną temperaturę

• Można uzyskać krótsze czasy rozpadu powstałych granulatów (jeśli substancje wiążące nie śą stosowane)

• Wymagana jest mniejsza ilość urządzeń i mniejsza przestrzeń produkcyjna - jedno urządzenie to granulacji i drugie do ujednolicania

• Proces ciągły

Wady

• Na skutek zagęszczania może dochodzić do pogorszenia rozpuszczalności substancji

• Proszki muszą ulegać kompresji

• Wymagany jest dodatek substancji poślizgowych, w celu przeciwdziałania przyleganiu materiału do walców

GRANULACJA NA DRODZE STAPIANIA

Projektowanie stałych postaci leku w oparciu o substancje pomocnicze ulegające topieniu stało się popularne, jako alternatywny proces pozwalający uniknąć wodnych lub organicznych rozpuszczalników.

Wykluczenie roztworów wodnych wpływa na poprawę stabilności API wrażliwych na wilgoć.

Wykluczenie rozpuszczalników organicznych pozwala wytwórcy na redukcję kosztów związanych z wyposażeniem zabezpieczającym przez eksplozją oaz z urządzeniami przeznaczonymi do ich odzysku.

Ponadto zaletą tej techniki jest:

• Krótki czas trwania procesu

• Możliwość otrzymania postaci o natychmiastowym ….

Hydrofilowe substancje wiążące podlegające topieniu - stosuje się PEG-i

Hydrofobowe substancje wiążące podlegające topieniu:

• Wosk Carnauba

• Palmitynian cetylu

• Behenian glicerolu

• Palmityno-stearynian glicerolu

• Kwas stearynowy

• Alkohol stearynowy

W zależności od składu formulacji, udział składnika niepodlegającego topieniu może sięgać od 10% do 90%. Substancje wiążące podlegające topieniu wprowadzane są do urządzenia w postaci stopionych lipidów, suchych proszków lub płatków. Zazwyczaj punkt topienia tych substancji mieści się w zakresie 50-80^oC.

Peletki

Peletki (granulki) są postacią granulatu o kształcie kulistym i wielości od 0,5 mm do 2 mm. Przeznaczone są do podawania doustnego, gdzie najczęściej stanowią wypełnienie kapsułki żelatynowej lub poddawane są prasowaniu do postaci tabletek.

Substancja czynna w peletkach może być zawarta w rdzeniu lub otoczce.

W homeopatii peletki występują pod nazwą globuli scchari, gdzie głównym ich składnikiem jest sacharoza i stanowią one nośnik dla leków o różnej potencji.

Peletki nie sa postacią leku, są jedynie nośnikiem substancji czynnej.

Peletki po podaniu doustnym łatwo ulegają rozproszeniu w przewodzie pokarmowym, zwiększają powierzchnię wchłaniania susbtancji czynnej, zmniejszają miejscowe podrażnienie błony śluzowej oraz redukują zmienność wewnątrz- i międzyosobniczą w profilach wchłaniania substancji czynnej.

Peletki w porównaniu do granulatów chakteryzują się:

• Łatwością powlekania

• Większą odpornością mechaniczną na ścieranie

• Jednolitością wielkośći kształu

• Lepszymi włas=śćiwoscami zzsypowymi

Metody otrzymywania peletek:

1. Metoda ekstruzji i sferonizacji - najczęściej stosowana

• Sporządzenie plastycznej

• Peletyzacja poprzez granulację na mokro z wykorzystaniem fluidazycajnego granulatora rotacyjnego.

• Peletyzacja z wykrozystaniem granulatora szyboobortowego z mieszadłem ścianjącym

• Peletyzacja na drodze stapiania

Metoda esktruzji i sferonizacji

1. Sporządzenie palstynczej masy

• Etap podobny do procesu zwilżania i ugniatania mieszaniny proszków w typowej granulacji na mokro (identyczne urządzenia i procedura postępowania) Pewne różnice wynikają z użycia innych substancji pomocniczych

• Na tym etapie kluczowe jest …

• Ekstruzja

• Jest to proces tłoczenia zwilżonej masy przez otwory, w wyniku którego otrzymuje się cylindryczne cząsteczki (ekstrudaty), które powinny ulegać przełamaniu pod wpływem własnej masy, najczęściej przy długości 20-50 mm

• Kluczowe dla tego etapu jest odpowiednia zawartość wilgoci w plastycznej masie, która….

• Proces przeprowadza się w ekstruderach

• Ektrudery ślimakowe, tłokowe, osiowe, koszykowy, sitowy

• Sferonizacja

• Polega na przekształceniu ekstrudatu w peletki, poprzez umieszczenie cząstek na odpowiednio wyprofilowanej tarczy („talerz trący”) w komorze sferonizatora

• Na jakość peletek, oprócz właściwości ekstrudatu, wpływają również parametry pracy sferonizatora .

• Suszenie

• Może być przeprowadzone w temperaturze pokojowej lub w suszarkach

Substancje pomocnicze stosowane w produkcji peletek na drodze esktruzji i sferonizacji powinny cechować się:

• Nierozpuszczalnością w wodzie

• Duża zdolnością absropcji wody i zdolnością jej zatrzymywania

• Właściwościami wiążącymi

• Odpowiednio dużą powierzchnią umożliwiającą wzajemne oddziaływanie z wodą i z pozostałymi składnikami mieszaniny proszków

• Zdolnością do zwiększania uwalniania substancji czynnych

• Głównie jest wykorzystywana celuloza mikrokrystaliczna

• Zwilżona masa zwierająca w kładzie celulozę mikrokrystaliczną, charakteryzuje się odpowiednią plastycznością.

• Cecha jej jest zdolność do pochłaniania i utrzymywania znacznej ilości wody

• Przyczynia się do tego duża powierzchnia wewnętrzna i porowatość tej substancji

Peletyzacja na drodze stapiania

• Proces przeprowadza się w szybkooobrotowych granulatorach z mieszadłem ścinającym

• Peletki uzyskuje się poprzez włączeniu dodatkowo substancji wiążącej, która ulega stopieniu w podwyższonej temperaturze

• Zaletą tej metody jest wyeliminowanie procesu rozpuszczalnika oraz możliwość otrzymania peletek o przedłużonym uwalnianiu substancji czynnej

• Wadą tej metody jest możliwość rozkładu termolabilnych substancji oraz duży rozrzut wielkości otrzymanych peletek

• Proces peletyzacji na drodze stapiania może być tez przeprowadzony na drodze ekstruzji i sferonizacji

Wykład 5

FP IX TABLETKI

Tabletki są stałymi postaciami leku zawierającymi pojedynczą dawkę jednej lub kilku substancji czynnych. Sporządzana są przez prasowanie (tabletkowanie) jednolitej objętości cząstek lub przez zastosowanie innej odpowiedniej technologii jak:

• Ekstruzja

• Wylewanie (wytłaczanie

• Suszenie sublimacyjne (liofilizacja

Tabletki są przeznaczone do podania doustnego

Niektóre połyka się w całości, niektóre po uprzednim rozgryzieniu lub żuciu, inne po rozpuszczeniu lub rozproszeniu w wodzie przez podaniem, inne pozostają w jamie ustnej, gdzie następuje uwalnianie substancji czynnej

Podział tabletek do podania doustnego wg FP IX

1. Tabletki niepowlekane

2. Tabletki powlekane

3. Tabletki musujące

4. Tabletki do sporządzania roztworu doustnego

5. Tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej

6. Tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej

7. Tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu

8. Tabletki dojelitowe

9. Tabletki do stosowania w jamie ustnej

10. Liofilizaty doustne

Monografie FPIX

1. Tabletki do ssania

2. Tabletki podjęzykowe

3. Tabletki podpoliczkowe

4. Tabletki domaciczne

5. Tabletki do sporządzania roztworów i zawiesin domacicznych

6. Tabletki dopochwowe

7. Tabletki do sporządzania roztworów i zawiesin dopochwowych

8. Tabletki i proszki do sporządzania do sporządzania roztworów i zawiesin doodbytniczych

Zalety tabletki jako postaci leku:

• Droga doustna jest korzystnym i bezpiecznym sposobem podawania produktów leczniczych (60%)

• W porównaniu do roztworów, tabletki cechują się znacznie większą stabilnością fizykochemiczną

• Proces sporządzania tabletek gwarantuje, że otrzymana postać będzie umożliwiała dokładne dawkowanie substancji czynnej

• Proces produkcji charakteryzuje się dużą wydajnością i stosunkowo niskim kosztem

Wady tabletek:

• Substancja czynna podana drogą doustną może powodować podrażnienie błony śluzowej przewodu pokarmowego. Efekt ten może być potęgowany przyjmowaniem jednokompartmentowej postaci leku.

• Biodostępność pewnych substancji czynnych

• Kwaśne pH żołądka i enzymy trawienne powodują niekiedy unieczynnianie pewnych substancji

Atrybuty jakości jakie musi spełniać tabletka jako postać leku:

1. Tabletka powinna zawierać odpowiednią dawkę leku

2. Powinien ją cechować elegancki wygląd, a jej wymiar i waga musi być zgodna z wzorcem

3. Substancja czynna powinna być uwalniania z tabletek w określony i powtarzalny sposób

4. Tabletka musi spełniać wymagania odnośnie czystości chemicznej i mikrobiologicznej

5. Tabletki powinny cechować się odpowiednią wytrzymałością mechaniczną

6. Tabletki powinny zachowywać chemiczną, fizyczną oraz mikrobiologiczną stabilność w trakcie przechowywania

METODY TABLETKOWANIA

1. Tabletkowanie z etapem granulacji

2. Tabletkowanie bezpośrednie

Tabletkowanie z etapem granulacji na mokro

Tabletkowanie z etapem granulacji na sucho

Celem granulacji przeprowadzonej przez procesem tabletkowania jest:

• Zwiększenie objętości nasypowej mieszaniny proszków i przez to uzyskanie odpowiedniego wypełnienia matrycy

• Uzyskanie poprawy właściwości zsypowych proszków, co zapewnia otrzymanie tabletek o małych i akceptowalnych odchyleniach w masie

• Poprawa właściwości wiążących mieszaniny proszków

• Uzyskanie homogennego zabarwienia w tabletkach

• Umożliwienie wprowadzenia substancji czynnej w formie roztworu lub zawiesiny

Tabletkowanie bezpośrednie

Tabletkowanie bezpośrednie pozwala na :

• Oszczędność czasu

• Redukcję kosztów produkcji

• Zwiększenie stabilności substancji czynnej

• Uzyskanie tabletek o szybkim czasie rozpadu

Ten sposób otrzymywania tabletek wiążę się też z pewnymi wadami natury technologicznej. Mieszanina proszków poddawana prasowaniu musi charakteryzować się odpowiednimi właściwościami zsypowymi oraz objętością nasypową. Spełnienie tego warunku często wiąże się z użyciem relatywnie dużych cząstek substancji wypełniających. Może to powodować, że uzyskana mieszanina proszków nie będzie homogenna i będzie miała skłonność do rozdziału.

Substancję wypełniające stosowane w technologii bezpośredniego tabletkowania

• Celuloza mikrokrystaliczna

• Celuloza sproszkowana

• Silikonowa celuloza mikrokrystaliczna

• Fosforan wapnia, dwuzasadowy bezwodny

• Fosforan wapnia, dwuzasadowy dwuwodny

• Fosforan wapnia, trójzasadowy

• Siarczan wapnia

• Alkohole cukrowe: ksylitol, mannitol, sorbitol

• Skrobia zmodyfikowana ( nie pęcznieje pod wpływem wody)

• Laktoza; Laktoza-celuloza; Laktoza-skrobia; Laktoza-powidon

Substancje poślizgowe stosowane w tabletkowaniu - dodawane do masy tabletkowej aby umożłiwić równomiernie zasypanie matrycy , ich zadaniem jest zmniejszenie tarcia między cząstkami proszku, co przełada się na jednolitość masy tabletek, jeśli nie byłoby substancji poślizgowej to mogloby się okazać =, żę masy tabletek bo ich wykonaniu bylylby nierównomierne

• Krzemian wapnia

• Celuloza sproszkowana

• Węglan magnezu

• Tlenek magnezu

• Krzemian magnezu

• Krzemionka koloidalna

• Skrobia

• Talk - największe zastosowanie

Substancje smarujące stosowane w tabletkowaniu - stosowane są aby zapobiegać zatarciu tabletkarki, smarowanie zachodzi między powierzchnią boczną tabletki a powierzchnią matrycy , jeśli ich by nie było to by się zatarło urządzenie i byłby psikus

• Stearynian wapnia

• Steraynian cynku

• Stearynian magnezu - najczęściej

• Kwas stearynowy

• Behenian glicerolu

• Uwodornione oleje

• Kwas fumarowy

• Laurylosiarczan magnezu - stosowane są te substancje tylko do tabletek, które mają rozpuszczać się w wodzie

• Laurylosiarczan sodu

• PEG 4000 i PEG 600

Kompresja- mechanizm

1. Uporządkowanie cząstek proszków lub granulatów

• W początkowym etapie tabletkowania dochodzi uporządkowania cząstek pod wpływem przyłożonej siły, poprzez zmniejszenie wolnych przestrzeni między ziarnami.

• Deformacja i/lub rozdrobnienie cząstek

• Deformacja elastyczna - zmiana wielkości cząstek na krótki czas

• Deformacja plastyczna - trwała zmiana wielkości cząstek

Częściej występującym mechanizmem jest deformacja plastyczna, która prowadzi do otrzymania tabletek o niskiej porowatości (wzrost odporności mechanicznej). Jeśli podczas tabletkowania występowałaby tylko deformacja elastyczna, to dochodziłoby do rozerwania powstałych wiązań.

Podczas zwiększania siły nacisku stempli może dochodzić również do rozdrobnienia cząstek, które następnie ulegają przemieszczeniu. Skutkuje to zmniejszeniem objętości wypełnienia matrycy. Dalszy nacisk powoduje, że mniejsze cząstki ulegają deformacji.

3. Wytworzenie wiązań

4. Dekompresja

• Ten etap następuje w momencie kiedy maleje siła nacisku stempli.

• Tabletka umiejscowiona w matrycy ulega rozprężeniu w kierunku prostopadłym do promienia, co skutkuje zmniejszeniem jej gęstości

• Może tutaj dochodzić do „denkowania” tabletek, które objawia się ich rozwarstwieniem. Przyczyną tego zjawiska jest rozprężanie zaadsorbowanego powietrza na powierzchni masy tabletkowej.

• Wyrzut tabletki

• Etap krytyczny, z uwagi na tarcie bocznej ściany tabletki o matrycę

Kompakcja

Jest to proces tworzenia wiązań między ziarnami proszku lub granulatu, któremu towarzyszy spadek objętości masy tabletkowej.

1. Oddziaływania międzycząsteczkowe

• Powstają kiedy powierzchnie dwóch cząstek zbliżają się do siebie na odpowiednią odległość

• Wiązania van der Waalsa odległość <100nm

• Mostki stałe

• Powstają gdy powierzchnie dwóch ciał są na tyle zbliżone, że dochodzi do utworzenia fazy ciągłej

• Energia mechaniczna energia cieplna stopienie składników

• Zamknięte wiania mechaniczne

• Utworzenie tego rodzaju wiązań jest możliwe gdy ziarna masy tabletkowej mają specyficzny kształt np. płytek lub igieł. Zjawisko to polega na wzajemnym wklinowywaniu się cząstek, np. celuloza mikrokrystaliczna

• Siły ciśnienia kapilarnego i napięcia powierzchniowego

• Pod wpływem przyłożonej siły w trakcie tabletkowania, może dojść do wyciśnięcia wody z kapilar podczas ich deformacji

• Woda zwilża powierzchnię ziaren masy tabletkowej, powodując ich zlepienie

• Mechanizm ten może tłumaczyć proces otrzymywania tabletek z substancjami zawierającymi wodę krystaliczną, takich jak np.

• Jednowodna laktoza

• Dwuwodny fosforan wapnia

• Siedmiowodny siarczan żelaza

• Siły te związane są napięciem powierzchniowym cieczy. Są to silne wiązania, ale nie są trwałe i zanikają podczas wyparowywania cieczy

• Siły adhezji i kohezji substancji wiążących

• Ta teoria tworzenia wiązań ma zastosowanie w przypadku tabletkowania granulatów otrzymywanych metodą na mokro, przy użyciu lepiszczy jako środków wiążących

Wykład 6

SYSTEMY ODT

The Center for Drug Evaluation and Research (CDER) US FDA, zdefiniowało tabletki ODT jako postać leku, która ulega gwałtownie rozpadowi po umieszczeniu w jamie ustnej

Zalety postaci ODT

• Dogodny sposób podania leku osobom, które mają problem z połykaniem, nie powinny połykać lub odmawiają przyjęcia konwencjonalnej tabletki

• Wygodna postać dla osób, np. w podróży, czy też zajętych i mających ograniczony dostęp do wody

• Szybsze wchłanianie substancji czynnej, które ma miejsce już w jamie ustnej, gardle i przełyku

• Wchłanianie API na odcinku przez żołądkiem może skutkować poprawą biodostępności, pozwalać na obniżenie dawki leku oraz przyczynia się do zmniejszenia działań niepożądanych

Kryteria jakim powinna odpowiadać idealna postać ODT

1. Nie wymaga spożycia wody podczas dawkowania

2. Ulega rozpuszczeniu lub rozpadowi w jamie ustnej w ciągu kilku sekund

3. Ma odpowiednią wytrzymałość mechaniczną (produkcja, transport)

4. Pozwala na zainkorporowanie dużej dawki leku

5. Nie powoduje niemiłego odczucia w jamie ustnej

6. Jest niewrażliwa na warunki otoczenia (temperatura, wilgotność)

Wg FP IX Tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej oraz Liofilizaty doustne powinny ulec rozpadowi w czasie do 3 minut.

Otrzymywanie postaci ODT składa się z trzech etapów

1. Oszacowanie czy istnieje potrzeba zamaskowania smaku substancji czynnej

2. Zainkoroporowania substancji czynnej do matrycy tabletki

3. Pakowanie

Maskowanie smaku substancji czynnej można osiągnąć poprzez zapobieganie bezpośredniemu kontaktowi API z językiem lub dodanie odpowiednich substancji pomocniczych, które ten smak zniwelują

• Nanoszenie warstwy substancji czynnej rozpuszczonej lub zawieszonej w roztworze wodnym polimeru na peletki, które powlekane są następnie substancją wielkocząsteczkową

• Granulacja substancji czynnej, a następnie powlekanie polimerem maskującym smak

• Suszenie rozpływowe roztworu lub zawiesiny substancji czynnej w roztworze polimeru maskującego smak

• Kompleksowanie - cyklodekstryny, żywicie jonowymienne

• Koacerwacja w celu otrzymania mikrokapsułek (rdzeń - substancja czynna, otoczka -polimer)

• Formowanie peletek na drodze esktruzji i sferonizacji

• Fizjologiczna modyfikacja

1. Powlekanie peletek

• Peletki placebo - wykonane z sacharozy lub celulozy mikrokrystalicznej

• Substancja wiążąca HPMC, HPC, żelatyna, powidon, maltodekstryna, alkohol poliwinylowy

• Substancja czynna : rozpuszczona lub zawieszona w roztworze polimeru

• W przypadku zawiesin, cząstki stałe substancji czynnej powinny być wcześniej zmikronizowane przed dodaniem do roztworu polimeru lub poddaje się temu procesowi już gotową dyspersję

• Wskazane jest aby stosunek wielkości cząstek API do peletek wynosił około 1:10

• Proces powlekania można prowadzi do przyrostu masy rzędu 100%-150%

• Problem technologiczny polimorfizm substancji czynnej

• Po nałożeniu warstwy substancji czynnej na peletki, przeprowadza się następnie proces powlekania polimerem, który będzie wydłużał czas rozpuszczania substancji leczniczej w jamie ustnej. Stosuje się w tym celu, takie polimery jak:

• Eudragit E 100

• Polioctan winylu

• Etyloceluloza

• HPM

• HPC

• Alkohol poliwinylowy

• Czasami jest możliwe przeprowadzenie pojedynczego procesu, w którym następuje inkorporowanie substancji czynnej na peletki, z jednoczesnym powleczeniem polimerem maskującym jej smak

• Granulacja ( i powlekanie)

• Maskowanie smaku na drodze granulacji jest osiągane poprzez zmniejszenie powierzchni substancji czynnej, co uzyskuje się zwiększeniem rozmiaru cząstek

• Metoda ta jest stosowana bp. Przy dużych dawkach substancji czynnej (>5o mg)

• Główną metodą granulacji jest technika hot-melt. Pozwala ona na zwiększenie szybkości uwalniania trudno rozpuszcz. w wodzie substancji leczniczych. Przyczyniają się do tego hydrofilowe substancje pomocnicze, które:

• Mają właściwości wiążące

• Zwiększającą wytrzymałość mechaniczną tabletek

• Przyspieszają czas rozpadu tabletek

• Suszenie rozpyłowe

• Przykładowe substancje wypełniające : mannitol, polimery

• Przykładowe substancje rozsadzające : poprzecznie usieciowana karboksymetyloceluloza, skrobi glikolan sodu

• Rozpuszczalniki : woda lub rozpuszczalniki organiczne

• W procesie tym otrzymuje ziarna o dużej porowatości. Pewnym niezamierzonym efektem może być rekrystalizjaca substancji czynnej z mogących utworzyć się w pewnych warunkach stałych dyspersjach (stałych roztworach - substancja czynna rozpuszczona w polimerze)

• Ponadto może dochodzić do rozkładu termolabilnych substancji czynnych

Zainkorporowanie substancji czynnej do matrycy tabletki:

1. Kompresja półproduktu lub kompresja bezpośrednia

2. Liofilizacja

3. Wytłaczanie

Wykład 7

KRYTERIA OCENY JAKOŚCIOWEJ POSTACI LEKU

Wspólne wymagania

1. Czystość mikrobiologiczna/jałowość

• TAMC - total aerobic microbial count

• TYMC - total yest/moulds count

• CFU - colony forming unit

• 10 CFU - maksymalna dopuszczalna liczba = 20, 100 CFU = 200

• Nieobecność wybranych drobnoustrojów badana jest w 1 g lub 1ml preparatu, chyba że podano inaczej

• Skuteczność ochrony przeciwdrobnoustrojowej dla preparatów zawierających środki konserwujące

• Kryterium

• A - zalecane

• B - dopuszczalne w uzasadnionych przypadkach, gdy A nie może być spełnione

• BW - brak wzrostu zdolnych do życia drobnoustrojów

• BN - brak namnażania - liczba zdolnych do życia drobnoustrojów nie zwiększa się w porównaniu z poprzednim odczytem

Czystość mikrobiologiczna - FP IX

Droga podania	TAMC (CFU/g lub CFU/ml)	TYMC	Drobnoustroje określone
Doustne bez wody	1000	100	Brak E.coli
Doustne zaw. wodę	100	10	Brak E.coli
Doodbytnicze	1000	100	-
Na śluzówkę jamy ustnej, na dziąsła, na skórę, donosowe, do ucha	100	10	Brak S.aureus i P.aeruginosa
Dopochwowe	100	10	Brak S.aureus, P.aeruginosa i C.albicans
Systemy transdermalne	100	10	Brak S.aureus, P.aeruginosa w plastrze
Wziewne	100	10	Brak S.aureus, P.aeruginosa, brak G(-) tolerujących żółć
Doustne postacie zawierające surowce pochodzenia naturalnego, których nie poddaje się wstępnej obróbce zmniejszającej liczbę drobnoustrojów	1000	100	Nie więcej niż 100 CFU G (-) tolerujących żółć, brak: salmonella, w 10g, brak E.coli i S.auerus

3. Czas rozpadu tabletek i kapsułek

• FP IX - badanie służy do określenia czy tabletki lub kapsułki po umieszczeniu w odpowiednim płynie, ulegną rozpadowi w podanym czasie, w odpowiednich warunkach podania

• Pozytywny wynik badania nie musi oznaczać całkowitej dezintegracji postaci leku, ani tym bardziej całkowitego rozpuszczenia zawartej substancji leczniczej. Dopuszczalna jest obecność na siatce aparatu miękkiej (zwilżonej całkowicie) masy oraz fragmentów nierozpuszczalnej otoczki tabletki lub kapsułki

• Parametry :

• Temperatura : 35-39 stopni C

• Częstotliwość 29-32 cykle na minutę

• Droga : 55 +/- 2 mm

• Badanie przeprowadza się dla 6 jednostek. Wszystkie powinny ulec rozpadowi w założonym czasie. Jeżeli 1 lub 2 jednostki nie ulegną rozpadowi - badanie przeprowadza się dla kolejnych 12 jednostek. Wymagania odnośnie czasu rozpadu można uznać za spełnione, jeżeli przynajmniej 16 z 18 badanych jednostek ulegnie rozpadowi w założonym czasie

• W przypadku dużych tabletek lub kapsułek ( o długości przekraczającej 18mm) badanie przeprowadza się równolegle na 2 aparatach po 3 tabletki w każdym (pojedynczy zestaw zwiera 3 rurki o średnicy wewnętrznej 33 mm). Preparat spełnia wymagania jeżeli każda z 6 jednostek spełnia wymagania

4. Czas rozpadu czopków i globulek

• FP IX - badanie służy do określenia czy czopki lub globulki miękną albo rozpadają się w podanym czasie, w odpowiednich warunkach badania

• Rozpad uważa się za osiągnięty, gdy:

• Nastąpi całkowite rozpuszczenie

• Składniki czopka lub globulki rozdzielą się : w zależności od składu czopka mogą zajść następujące zjawiska : stopione składniki lipofilowe zgromadzą się na powierzchni, nie rozpuszczone składniki stałe sedymentują na dno, składniki rozpuszczalne ulegną rozpuszczeniu

• Nastąpi mięknięcie próbki (brak stałego rdzenia opierającego się naciskowi szklanego pręta)

• Nastąpi pęknięcie żelatynowej otoczki (dotyczy kapsułek doodbytniczych i dopochwowych)

• Na krążku perforowanym nie obserwuje się żadnej pozostałości lub pozostaje miękka, ewentualnie spieniona masa, bez stałego rdzenia opierającego się naciskowi szklanego pręta (dotyczy tabletek dopochwowych)

• Parametry badania:

• Temperatura 36-37^oC

• Czas rozpadu tabletek dopochwowych

• Aparat do badania czasu rozpadu czopków i globulek umieszcza się w zlewce napełnionej wodą o temp. 36-37^oC do poziomu poniżej górnego krążka

• Za pomocą pipety dodaje się wody tak aby cienką warstwą pokrywała powierzchnię krążka

• Na krążku umieszcza się 3 tabletki i aparat przykrywa się szklanką przykrywką w celu utrzymania odpowiedniej wilgotności

• Preparat spełnia wymagania jeżeli wszystkie tabletki ulegną rozpadowi po czasie podanym w monografii

5. Jednolitość masy preparatów jednodawkowych

• W 20 losowo wybranych jednostkach w dwóch przypadkach może być procentowe odchylenie od masy większe niż podaje FP, lecz w żadnej nie większe niż dwukrotnie

• W przypadku kapsułek wązy się tylko wypełnienie. W tym celu waży się całą kapsułkę, otwiera i opróżnia. Następnie waży się osłonkę z różnicy mas wylicza się masę preparatu.

• Analogicznie określa się masę proszku do sporządzania płynów pozajelitowych - po usunięciu etykiet z pojemnika waży się do (brutto), następnie opróżnia (ewentualnie popłukuje etanolem lub wodą i suszy) i waży (tara)

6. Jednolitość zawartości substancji czynnej w preparatach jednodawkowych

• FP IX - badanie dotyczy jednej lub kilku substancji czynnych, których zawartość oznacza się w określonej liczbie jednostek w celu określenia czy pojedyncze wyniki zawartości mieszczą się w ustalonych granicach

• Badanie polega na oznaczeniu zawartości substancji czynnej/czynnych w 10 losowo wybranych jednostkach

• badanie A

• tabletki, proszki do sporządzania płynów pozajelitowych, wkładki do oczu, zawiesiny do wstyrzkiwań

• w każdej z jednostek zawartość powinna mieścić się w granicach 85-115 %

• najwyżej w jednej jednostce odchylenie może przekraczać granice 85-115%

• w żadnej nie może przekraczać granicy 75-125% względem średniej zawartości

• należy zbadać 20 kolejnych jednostek. W jednej jednostce na 30 odchylenie może przekraczać granice 85-115%, ale w żadnej 75-125%

• Badanie B

• Kapsułki, proszki inne niż do sporządzania płynów pozajelitowych, granulaty, czopki, globulki

• Najwyżej w 1 jednostce zawartość może przekraczać granicę 85-115%, w żadnej jednak 75-125%

• Jeżeli w 2 lub 3 jednostkach odchylenie przekracza zakres 85-115%, należy zbadać 20 kolejnych jednostek. Najwyżej w 3 jednostkach na 30 odchylenie może przekraczać granicę 85-115%, ale w żadnej 75-125%

• Badanie C

• Systemy transdermalne

• Średnia zawartość w 10 jednostkach musi mieścić się w granicach 90% do 110% względem wartości deklarowanej. W żadnej jednostce zawartość nie może przekraczać granicy 75-125% średniej wartości

7. Jednolitość jednostek preparatów dawkowanych

• Stopień identyczności ilości substancji czynnej w poszczególnych jednostkach preparatu dawkowanego

• Badanie przeprowadza się na podstawie:

• Jednolitości zawartości

• Odchylenia masy

• Badanie na podstawie odchylenia masy stosuje się dla :

• Roztworów w pojemnikach jednodawkowych lub w kapsułach miękkich

• Stałych postaci leku umieszczonych w jednodawkowych pojemnikach, bez dodanych substancji czynnych lub pomocniczych

• Stałe postacie leku umieszczone w pojemnikach jednodawkowych, mogące zawierać dodane substancje czynne lub pomocnicze, wytworzone z roztworów rzeczywistych i liofilizowane w pojemnikach końcowych

• Kapsułki twarde, tabletki niepowlekane lub powlekane polimerami, zawierające 25mg lub więcej substancji czynnej, stanowiącej co najmniej 25 % masy jednostki lub w przypadku kapsułek twardych masy zawartości kapsułki, chyba że wykazano jednolitość innych substancji czynnych

• Badanie na podstawie jednolitości zawartości jest wymagane dla wszystkich postaci leku

8. Odporność tabletek niepowlekanych na ścieranie

• W przypadku tabletek o masie do 650mg wprowadza się próbkę o masie jak najbardziej zbliżonej do 6,5g.

• Dla tabletek o masie przekraczającej 650 mg pobiera się 10 sztuk

• Tabletki należy odpylić i umieścić w aparacie

• Wykonać 100 obrotów bębna

• Gdy tabletki toczą się nieregularnie aparat można ustawić pod kątem 10^o

• Tabletki należ wyjąć z bębna, odpylić jak uprzednio

• Tabletki nie mogą w trakcie badania popękać, pokruszyć się lub przełamywać

• W większości przypadków uznaje się za dopuszczalny ubytek masy 1 %. Jeżeli jest większy, badanie można powtórzyć dwukrotnie i ostatecznym wynikiem jest średnia z trzech pomiarów

• Dla tabletek musujących, do gryzienia i żucia zwykle obowiązują inne wymagania dotyczące odporności na ścierania

• Odporność tabletek na zgniatanie - twardość

• FP IX - badanie służy do wyznaczenia, w określonych warunkach, wytrzymałości tabletek na zgniatanie przez pomiar siły potrzebnej do ich zniszczenia przez pokruszenie

• Badanie przeprowadza się dla 10 tabletek

• Tabletkę umieszcza się pomiędzy szczękami aparatu. Jeżeli tabletka posiada nieregularny kształt (np. kreskę podziałową) - należy dopilnować, aby za każdym razem była ułożona w ten sam sposób

• Wyniki badania przedstawia się jako wartość (w newtonach), średnią najmniejszą i największą

• Wzór na obliczenie współczynnika twardości farmacja stosowana

10. Pomiar aerodynamiczny wielkości cząstek

• Badanie stosuje się w celu scharakteryzowania cząstek aerozolu wytwarzanego z preparatu do inhalacji

• Metody badania wielkości cząstek

• Analiza sitowa

• Analiza wielkości cząstek metodą dyfrakcji światła laserowego

• Mikroskopia optyczna

• Pomiar szybkości sedymentacji

• Pomiar metodą elektryczną

Analiza sitowa

• Jest to badanie stopnia rozdrobnienia proszku

• Grubo rozdrobniony proszek - nie mniej niż 95% wagowych proszku przechodzi przez sito nr 1400 i nie więcej niż 40 % przez sito nr 355

• Średnio rozdrobniony proszek - nie mniej niż 95% wagowych proszku przechodzi przez sito nr 355 i nie więcej niż 40% przez sito nr 180

• Miałko rozdrobniony proszek - nie mniej niż 95% wagowych proszku przechodzi przez sito nr 180 i nie więcej niż 40 % przez sito nr 125

• Bardzo miałko rozdrobiony proszek - nie mniej niż 95 % wagowych proszku przechodzi przez sito nr 125 i nie więcej niż 40 % przez sito nr 90

• Jeżeli wskazano numer jednego sita - przechodzi przez nie 97 % proszku o ile nie podano inaczej

Analiza wielkości cząstek metodą dyfrakcji światłą laserowego

• Umożliwia wyznaczenie rozkładu wielkości cząstek

• Przed badaniem należy doprowadzić do rozdzielenia aglomeratów, agregatów cząstek

• Dla cząstek niesferycznych trzymuje się rozkład wielkości równoważnych im kulek

Mikroskopia optyczna

• Dolna granica wielkości cząstek 1µm

• Metoda bardzo dobra do oceny charakterystyki cząstek, które nie są kuliste

• Badania:

• Wartości granicznej wielkości cząstek

• Badany proszek zawiesza się w nośniku, w którym nie ulega rozpuszczeniu. Ocenie powinno podlegać pole powierzchni odpowiadającej nie mniej niż 10 µg preparatu)

• Charakterystyka wielkość i kształtu cząstek

• Obserwacje ogólne

Określanie konsystencji za pomocą penetrometru

• Przygotowanie próbki

• A - 3 wypełnione pojemniki z wyrównaną powierzchnią preparatu pozostawia się na 24 h przed badaniem w temp. 25^oC

• B - 3 pojemniki pozostawia się na 24 h przed badaniem w temp. 25^oC. Następnie miesza się próbkę przez 5 minut i dokładnie i całkowicie wypełnia nią 3 pojemniki oraz wyrównuje powierzchnię

• C - należy stopić 3 próbki, wypełnić 3 pojemniki i pozostawić na 24 h przed badaniem w temp. 25^oC

• Próbkę ustawia się na podstawie penetrometru tak aby jej powierchnia była prostopadła do osi elementu penetrującego. Element penetrujący o temperaturze 25^oC ustawia się tak, aby wierzchołek dotknął powierzchni próbki. Element penetrujący zwalnia się na 5 s, po czym blokuje i odczytuje głębokość penetracji. Pomiar wykonuje się dla 3 próbek.

• Elementy penetrujące:

• Stożek z prętem o masie łącznej 150g

• Mikrostożek z prętem łącznej masie 16,8g

Czas deformacji czopków

• Aparat A

• Szklaną probówkę z 10 ml wody umieszcza się w łaźni wodnej i doprowadza do 36 stopni

• Do próbówki wprowadza się czopek ostrym końcem do dołu, a następnie pręt z luźno nałożoną nasadką z tworzywa, aż metalowa igła dotknie płaskiego końca czopka

• Następnie na probówkę nakłada się nasadkę i rozpoczyna pomiar czasu

• Koniec pomiaru następuje gdy pręt opadnie na dno probówki i pierścieniowy znacznik pokryje się z górnym poziomem nasadki

• Aparat B

• Składa się z łaźni do której wprowadza się szklaną rurkę z przewężeniem, zamknięta od dołu

Jednolitość masy pobieranych dawek z pojemników wielodawkowych

• Badanie wykonuje się dla doustnych postaci leku, które umieszczane są w pojemnikach wielodawkowych zaopatrzonych w dozownik.

• Należy zważyć 20 dawek preparatu pobranych za pomocą dozownika

• Tylko 2 pojedyncze dawki mogą różnić się od średniej masy o więcej niż 10%, ale żadna nie może odbiegać więcej niż 20 % od średniej masy

KRYTERIA OCENY JAKOŚCIOWEJ POSTACI LEKÓW - cz.2

Auricularia - Preparaty do uszu

Def. FP IX - „Preparaty do uszu są płynnymi, półstałymi lub stałymi postaciami leku przeznaczonymi do wprowadzania do przewodu słuchowego: do wkraplania, rozpylania, wdmuchiwania lub są płynami do przemywania uszu.”

Mogą zawierać substancje pomocnicze:

• Regulujące ciśnienie osmotyczne

• Regulujące lepkość

• Regulujące pH

• Solubilizatory substancji czynnej

• Przeciwutleniacze

• Konserwanty

Preparaty do podania do ucha zranionego, zwłaszcza w przypadku perforacji błony bębenkowej lub stosowane przez zabiegiem chirurgicznym, muszą być jałowe, nie zawierają konserwantów (poza szczególnie uzasadnionymi przypadkami) i są przygotowywane w pojemnikach jednodawkowych.

• Czystość mikrobiologiczna/ jałowość

• Skuteczność ochrony przeciwdrobnoustrojowej - preparaty konserwowane

• Jednolitości jednostek preparatów dawkowanych - preparaty jednodawkowe: w uzasadnionych i zatwierdzonych przypadkach jednolitość zawartości lub masy

• Jednolitość zawartości - preparaty jednodawkowe zawierające substancję czynną w dawce mniejszej niż 2 mg lub mniejszej niż 2% całkowitej masy powinny spełniać wymagania B jednolitości zawartości

• Jednolitość masy preparatów jednodawkowych - nie jest wymagane w przypadku, gdy zbadano jednolitość zwartości dla wszystkich substancji czynnych

• Wielkość cząstek - preparaty zawierające cząstki rozproszone

CAPSULAE - Kapsułki

Def. FP IX „ Kapsułki są stałą postacią leku w twardym lub miękkim zbiorniczku różnego kształtu i rozmiaru zawierające zwykle pojedynczą dawkę substancji czynnej/-ych. Przeznaczone są do podania doustnego.”

Kapsułki przeznaczone do podawania inną drogą niż doustna opisane są w innych monografiach.

• Czystość mikrobiologiczna

• Jednolitość jednostek preparatów dawkowanych lub w uzasadnionych i zatwierdzonych przypadkach jednolitość zwartości i/lub masy

• Jednolitość zawartości - jeśli nie podano inaczej- kapsułki zawierające substancję czynną w dawce mniejszej niż 2 mg lub mniejszej niż 2 % całkowitej masy wypełnienia powinny spełniać wymagania B jednolitości zawartości w preparatach jednodawkowych

• Jednolitość masy - nie jest wymagana w przypadku, gdy zbadano jednolitość zawartości dla wszystkich substancji czynnych

• Badanie uwalniania - może być prowadzone w celu uzyskania właściwego uwalniani substancji czynnej/-ych. Jeżeli wykonano badanie uwalniania -nie jest wymagane badanie czasu rozpadu.

Kapsułki twarde i miękkie - Badanie czasu rozpadu

• Czas rozpadu - 30 minut

• Jako płyn stosuje się wodę lub w uzasadnionych i zatwierdzonych przypadkach kw. solny (0,1 mol/l) lub sztuczny sok żołądkowy

• Kapsułki twarde - jeżeli kapsułki pływają po powierzchni można zastosować krążki obciążające

• Kapsułki miękkie obciąża się krążkami, chyba że substancje zawarte w kapsułce wchodzą w interakcje z materiałem krążka - badania można prowadzić bez krążków. Jeżeli kapsułki nie spełniają wymagania ze względu na przyleganie krążków - badanie przeprowadza się bez krążków dla 6 kolejnych kapsułek

Kapsułki dojelitowe - czas rozpadu

• W kwasie solnych (0,1 mol/l) 2 h lub w innym czasie jeżeli uzasadniono i zatwierdzono inaczej (nie krócej niż 1 h), bez krążków obciążających - ocena wyglądu - żadna z kapsułek nie może być uszkodzona w stopniu pozwalającym na wydostanie się zawartości na zewnątrz

Kapsułki dojelitowe - czas uwalniania

• W buforze fosforanowym o pH 6,8 (w zatwierdzonych i uzasadnionych przypadkach można zastosować dodatek proszku trzustki). Krążek obciążający umieszcza się w każdej rurce.

• Czas 60 minut

• Jeżeli kapsułki nie spełniają wymagania ze względu na przyleganie do krążków - badanie przeprowadza się bez krążków dla 6 kolejnych kapsułek

• Badanie uwalniania jest prowadzone w przypadku kapsułek zawierających granulat lub cząstki powlekane otoczką odporną na działanie soku żołądkowego

COMPRESSI - Tabletki

Def. FP IX „ Tabletki są stałymi postaciami leku zawierającymi pojedynczą dawkę jednej lub kilku substancji czynnych”

Tabletki przeznaczone do podawania inną drogą niż doustną znajdują opis w innych monografiach .

• Czystość mikrobiologiczna

• Wytrzymałość

• Badanie odporności tabletek niepowlekanych na ścieranie

• Badanie odporności tabletek na zgniatanie

• Tabletki do rozgryzania i żucia muszą ulegać łatwo kruszeniu przez żucie

• Tabletki dzielone - jednolitość masy podzielonych części - waży się części z 30 połamanych ręcznie tabletek. Najwyżej jedna masa może przekraczać granicę 85-115% średniej masy, żadna nie może przekroczyć 75-125% średniej masy

Jednolitość jednostek preparatów dawkowanych lub w uzasadnionych i zatwierdzonych przypadkach jednolitość zawartości i/lub masy

Jednolitość zawartości - tabletki zawierające substancję czynną w dawce mniejszej niż 2 mg lub mniejszej niż 2 % całkowitej masy muszą spełniać wymagania badania A. Tabletki powlekane inaczej niż polimerem spełniają wymagania badania A niezależnie od zawartości substancji czynnej/-ych.

Jednolitość masy - tabletki niepowlekane i powlekane filmem. Badanie nie jest konieczne jeżeli wykonano badanie zawartości dla wszystkich substancji czynnych w preparacie.

Badanie uwalniania - może być prowadzone w celu wykazania właściwego uwalniania substancji czynnej - nie jest wtedy wymagane badanie czasu rozpadu

Tabletki niepowlekane

• Czas rozpadu - 15 minut

• Jako płyn stosuje się wodę

• Tabletki obciąża się krążkami, jeśli to przeszkadza w badaniu to nie jest to konieczne

Tabletki powlekane inaczej niż filmem (drażetki)

• Czas rozpadu - 60 minut

• Płyn - woda

• Tabletki obciąża się krążkami, jeśli to przeszkadza w badaniu to nie jest to konieczne

Tabletki powlekane filmem:

• Czas rozpadu 30 minut

• Płyn woda

• Tabletki obciąża się krążkami, jeśli to przeszkadza w badaniu to nie jest to konieczne

Tabletki musujące

• Temp pokojowa (15-25^oC)

• 200 ml wody

• Muszą rozpaść się w czasie 5 minut

Tabletki do sporządzania roztworu doustnego

• Temp pokojowa (15-25^oC)

• 200 ml wody

• Muszą rozpaść się w czasie 3 minut

Tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej

• Temp pokojowa (15-25^oC)

• Muszą rozpaść się w czasie 3 minut

• Stopień rozproszenia : 2 tabletki umieszcza się w 100 ml i miesza się do całkowitego rozproszenia. Powstała jednorodna zawiesina musi przejść przez sito 710 µm

Tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej

• Czas rozpadu - 3 minuty

Tabletki dojelitowe - czas rozpadu - jak kapsułki dojelitowe

Badanie uwalniania jest prowadzone w przypadku tabletek sporządzonych z granulatów lub cząstek powlekanych otoczką dojelitową w celu wykazania właściwego uwalniania substancji czynnych

Tabletki do stosowania w jamie ustnej

• Spełniają wymagania monografii Preaparationes bucales

• Jednolitość jednostek preparatów dawkowanych lub

• Jednolitość zawartości

• i/lub

• jednolitość masy

Liofilizaty doustne

• czas rozpadu - warunki badania

• 1 liofilizat umieszcza się w zlewce zawierającej 200 ml wody o temperaturze 15-25^oC.

• Rozpad liofilizatu powinien nastąpić w czasie 3 minut

• Badanie wykonuje się dla 6 liofilizatów

• Zawartość wody - graniczne wartości zatwierdzane są dla każdego preparatu przez organ upoważniony

Systemy transdermalne - EMPLASTRA TRANSCUTANEA

• Czystość mikrobiologiczna

• Jednolitość jednostek preparatów dawkowanych lub w uzasadnionych i zatwierdzonych przypadkach -- > jednolitość zawartości i/lub masy

• Jednolitość zawartości …..

GRANULATA - Granulaty

• Czystość mikro

• Jendolisto..

• Jednolisotść zzawartości - jeśli nie podano inaczej- granulaty jednodawkowe zawierające substancję czynną w dawce mniejszej niż 2 mg lub mniejszej niż 2 % całkowitej masy powinny spełniać wymagania B jednolitości zawartości w preparatach jednodawkowych

• Jednolitość masy - nie jest wymagane w przypadku, gdy zbadano jednolitość zawartości dla wszystkich substabncji czynnych. Nie bada się jednolitości masy granulatów powlekanych

• Jednolitość masy dawek pobieranych z pojemników wielodawkowych

Granulaty musujące

• Czas rozpadu (analogicznie jak tabletki musujące)

• 1 dawka granulatu ….

Granulaty powlekane

• Badanie uwalniania może być wykonane w celu wykazania właściwego uwalniania substancji czynnej/-ych

Granulaty o zmodyfikowanym uwalnianiu

Granulaty dojelitowe

• Badanie uwalniania musi być wykonane w celu wykazania właściwego uwalniania substancji czynnej/-ych

INHALANDA - Preparaty do inhalacji

• Czystość mikro..

• Szczelność inhalatorów pod ciśineniem

• Badanie na obecność zanieczyszczeń cząstkami obcymi

• W przypadku preparatów zawierających środki konserwujące trzeba wykazać skuteczność ochrony przeciwdrobnoustrojowej

• Preparaty w pojemnikach pod ciśnieniem muszą spełniać wymagania monografii : „Praeparationes pharmaceuticae in vasis cum pressu”

• Jednolitość dawki dostarczanej :

• Preparat spełnia wymagania, jeżeli 9 z 10 dawek mieści się w zakresie 75-125% wartości średniej i żadna nie przekracza granicy 65-135%

• Jeżeli 2 lub 3 wyniki przekraczają granice 75-125% badanie wykonuje się dla 2 kolejnych inhalatorów

• Nie więcej niż 3 wyniki z 30 mogą przekraczać zakres 75-125%, a żaden 65-135%

• w przypadku proszków do inhalacji w uzasadnionych i zatwierdzonych przypadkach zakresy te można poszerzyć, nie przekraczając jednak granicy 50-150%

Preparaty płynne do inhalacji

• dawka wziewna - pomiar aerodynamiczny wielkości cząstek -aparat C, D lub E

• liczba do w inhalatorze - w odstępach nie mniejszych niż 5 s uwalnia się kolejne dozy aż do całkowitego opróżnienia. Całkowita liczba doz nie może być mniejsza od deklarowanej

Proszki do inhalacji

• dawka wziewna - pomiar aerodynamiczny wielkości cząstek -aparat C, D lub E

• liczba do w inhalatorach wielodawkowych - Inhalator opróżnia się, uwalniając dawki przy ustalonej prędkości przepływu. Całkowita liczba doz nie może być mniejsza od deklarowanej

MASTICABILIA GUMMIS MEDICATA - lecznicze gumy do żucia

Def FP IX „ Lecznicze gumy do żucia są stałą, jednodawkową postacią leku zawierającą podłoże składające się głównie z gumy, przeznaczoną do połykania lub żucia”

• czystość mikrobiologiczna

• badanie uwalniania musi być wykonane ( o ile nie zostało inaczej uzasadnione i zatwierdzone) w celu wykazania właściwego uwalniania substancji czynnej/-ych

• jednolitość jednostek preparatów dawkowanych lub w uzasadnionych i zatwierdzonych przypadkach jednolitość zawartości i/lub masy

• jednolitość zawartości - gumy do żucia zawierające substancję czynną w dawce mniejszej niż 2 mg lub mniejszej niż 2 % całkowitej masy muszą spełnia wymagania badania A

• jednolitość masy - niepowlekane i powlekane lecznicze gumy do żucia. Badanie nie jest konieczne jeśli….

MUSCI MEDICATI - Piany lecznicze

• czystość mikrobiologiczna/ jałowość - zależnie od zastosowania

• gęstość względna piany

• gwz = m (masa badanej próbki piany) / e (masa tej samej objętości wody)

• czas rozprężania piany

• żaden z pomiarów czasu maksymalnego rozprężania nie może przekroczyć 5 minut

• Dodatkowe wymagania pian leczniczych mogą być zamieszczone w monografiach ogólnych np. Preparationes liquidae ad usum dermicum

NASALIA - Preparaty do nosa

Def FP IX „ Preparaty do nosa są płynnymi, półstałymi lub stałymi postaciami leku przeznaczonymi do podania do jam nosowych, w celu wywołania działania ogólnego lub miejscowego”

Krople do nosa i płynne aerozole do nosa

Krople w pojemnikach jednodawkoych

• Jednolitość jednostek preparatów dawkowanych lub w uzasadnionych i zatwierdzonych przpadkach jednolitość masy lub zawartości

• Jednolitość masy (krople w postaci roztworów) - należy zwazyć 10 pojemników. Nie więcej niż 2 pojedyncze masy mogą różnić się od średniej masy o więcej niż 10%, ale wżadnym przypadku odchylenie to nei może być większe niż 20 %

• Jednolitość zawartości (krople w postaci zawiesin lub emulsji) -należy opróżnić jak najdokładniej pojemnik i wykonać badanie jednolitości zawartośi susbtancji czynnej - preparat musi spełniać wymagania badania B

Dawakone aerozole do nosa

• Jednolitość jednostek preparatów dawkowanych

• Roztwory : należy uwolnić i odrzucić 5 doz preparatu zważyć pojemnik, uwolnić i odrzucić 1 dozę, zważyć pojemnik

• Zawiesiny i emulsje : należy uwolnić i odrzucić 5 doz preparatu uwolnić kolejną dozę do naczynka zbiorczego oznaczyć zawartość

• Badanie przeprowadzić łącznie dla 10 pojemników i określić jednolitość zwartości

• LUB

• Jednolitość masy (aerozole będące roztworem)

• Należy uwolnić i odrzucić 5 doz preparatu zważyć pojemnik, uwolnić i odrzucić 1 dozę zważyć pojemnik

• Określić odchylenie masy dla przeprowadzonego badania na łącznie 10 pojemnikach - nie więcej niż 2 pojedyncze wyniki mogą odbiegać od średniej masy o więcej niż25 %, żaden nie może odbiegać więcej niż o 35%

• LUB

• Jednolitość dawki dostarczonej (zawiesiny i emulsje)

• Należy uwolnić i odrzucić 5 doz preparatu - uwolnić kolejną dozę do naczynka zbiorczego i oznaczyć zawartość

• Badanie przeprowadzić łącznie dla 10 pojemników

• W nie więcej niż 1 pojemniku zawartość substancji czynnej może przekraczać zakres 75-125%, w żadnym 65-135%

• Jeżeli masy 2 lub 3 doz przekraczają zakres 75-125%, ale mieszczą się w zakresie 65-135% badanie przeprowadza się dla kolejnych 20 pojemników

• Zawartość nie więcej niż 3 doz z 30 pojemników może przekraczać zakres 75%-125%, a w żadnym 65-135%

Proszki do nosa

• Wielkość cząstek musi by tak dobrana aby umożliwić umiejscowienie preparatu w jamie nosowej

Półstałe preparaty do nosa

• Wymagania monografii : Preapraiones molles ad usum dermicum

Roztwory do przemywania nosa

• Preparaty przeznaczone na rany lub przed zabiegami musza być jałowe

• Należy wykazać, że możliwe jest pobranie deklarowanej ilości preparatu z pojemnika jednodawkowego

Pręciki do nosa

• Wymagania monografii Stylli

OPHTALMICA

BRAK WYKŁADU 8!!!

Wykład 9

Mikronizacja

Mikronizacja może być prowadzona za pomocą:

• Młynów strumieniowych

• Młynów koloidalnych

Klasyczna mikronizacja może być wykorzystana do poprawy biodostępności dzięki zwiększeniu szybkości rozpuszczania, ale nie wpływa znacząco na rozpuszczalność.

Hydrozole- Nanozawiesiny

Koloidalne Rozproszenia substancji leczniczych w wodzie w formie nanozawiesiny o wymiarach cząstek fazy rozproszonej 1-1000 nm (zwykle 200-600nm)

Otrzymywanie:

• Top-down - mikronizacja cząstek (homogenizacja, mielenie na mokro). Do komory młyna wprowadzana jest woda, substancja lecznicza, stabilizatory oraz czynnik mielący (szkło, tlenek cyrkonu, wysoce sieciowana żywica polistyrenowa). Wysokoobrotowy młyn pracuje kilka dni w jednym cyklu (zwykle 2-7 dni)

• Bottom-up - asocjacja cząsteczek z roztworu z wytworzeniem cząstek koloidalnych (np. rekrystalizacja z roztworu rozpuszczalnika przez dodanie „antyrozpuszczalnika” - miesza się z pierwszym rozpuszczalnikiem, ale nie rozpuszcza substancji)

• Cząstki liofobowe mają tendencję do zmniejszania powierzchni granicznych (asocjacja). Aby temu zapobiegać konieczna jest obecność stabilizatorów adsorbujących się na powierzchniach cząstek i powodujących odpychanie elektrostatyczne.

Stabilizatory:

• Sole - cytryniany, winiany

• Polielektrolity - białka (np. żelatyna)

• Lecytyny

• Polimery

Ta metoda zwiększania rozpuszczalności ma zastosowanie dla substancji, które źle rozpuszczają się zarówno w wodzie jak i rozpuszczalnikach niepolarnych.

Wpływ polimorfizmu na rozpuszczalność

• Polimorfizm to występowanie związku chemicznego w kilku postaciach. Każda z odmian polimorficznych danej substancji cechuje między innymi różna rozpuszczalność i szybkość rozpuszczania.

• Zwykle odmiana najbardziej stabilna jest najgorzej rozpuszczalna natomiast forma amorficzna (bezpostaciowa) najlepiej.

• Zatem wybierając formę o odpowiedniej budowie można wpływać na rozpuszczalność, jednak taki układ wykazuje niestabilność (forma metastabilna) i po pewnym czasie wytworzą (wytrącą) się kryształy form bardziej stabilnych. Tym samym stężenie substancji w roztworze obniży siędo tej, która charakteryzuje postać najmniej rozpuszczalną.

Substancje w formie amorficznej

• Zwykle w przypadku stałej postaci leku substancja lecznicza występuje w ściśle określonej formie krystalicznej.

• Taka forma jest najbardziej stabilna pod względem fizycznym i chemicznym co przekłada się na trwałość produktu leczniczego w trakcie przechowywania.

• Otrzymywanie substancji leczniczych w formie krystalicznej (stabilnej) cechuje duża powtarzalność oraz łatwość kontroli jakości.

• Forma amorficzna jest formą ciała stałego o najwyżej energii a cząsteczki nie są w żaden sposób uporządkowane

• Substancje w formie amorficznej są lepiej rozpuszczalne w wodzie, czasami o rzędy wielkości.

• W przypadku leków z grupy II i IV BCS można oczekiwać lepszej dostępności farmaceutycznej i biologicznej.

• Substancje lecznicze w formie amorficznej mogą się łatwiej tabletkować metodą bezpośredniej kompresji

• Wady :

• substancje w formie amorficznej są jednak bardziej narażone na rozkład chemiczny oraz tautomeryzację w trakcie procesu wytwarzania a także przechowywania

• Substancje w formie amorficznej są termodynamicznie niestabilne

• Może dochodzić do rekrystalizacji w trakcie:

• Produkcji

• Przechowywania

• Używania produktu (w organizmie pacjenta)

• Czynniki warunkujące rekrystalizację można podzielić na:

• Termodynamiczne -entropia, enatlpia

• Kinetyczne - ruchliwość cząsteczek, na którą ma przełożenie temperatura zeszklenia (Tg) i czas relaksacji strukturalnej

• Molekularne - np. powstawanie wiązań wodorowych

• Niezależne od substancji :

• zawartość wilgoci,

• metoda otrzymywania substancji w formie amorficznej i warunki jakie temu procesowi towarzyszyły

• Za najważniejszy czynnik warunkujący stabilność substancji w formie amorficznej uważa się ruchliwość cząsteczek

• Reguła Tg-50K - przyjmuje się, że przechowywanie substancji w formie amorficznej w temperaturze niżej o 50 Kelvinów niż Tg powinno zminimalizować ryzyko krystalizacji

• Niestety ruchy cząsteczek nada mają miejsce w temperaturze poniżej Tg i przy odpowiednio długim czasie mogą powstawać kryształy substancji leczniczej.

Metody otrzymywania substancji w formie amorficznej

1. Substancje w formie amorficznej mogą być otrzymywane przez zeszklenie. Substancja lecznica musi być najpierw stopiona (najczęściej jest to stop substancji leczniczej z substancją pomocniczą np. polimery, pochodne cukrów). Następnie taki stop jest schładzany poniżej temperatury zeszklenia na tyle szybko aby nie dochodziło do organizacji cząsteczek i wytworzenia kryształów.

2. Inną metodą jest szybkie wytrącenie z roztworu. W przypadku substancji wytwarzającej bardzo słabe sieci krystaliczne proces można przeprowadzić przed odparowanie rozpuszczalnika o odpowiednio dobrane polarności. Inna metoda polega na dodaniu drugiego rozpuszczalnika, w którym nie rozpuszcza się substancja lecznicza, a który miesza się dobrze z rozpuszczalnikiem pierwotnie użytym do rozpuszczenia substancji leczniczej („antyrozpuszczalnik”)

3. Suszenie rozpływowe - proces jednoetapowy, pozwalający na otrzymanei cząstek jednorodnych morfologicznie. Może być prowadzone w układzie otwartym lub zamkniętym z odzyskaniem rozpuszczalnika. Możliwe jest stosowanie dużej gamy rozpuszczalników organicznych. Proces może być prowadzony w warunkach beztlenowych - najczęściej wykorzystywany jest azot. Etapy:

• Doprowadzenie roztworu do dyszy

• Atomizacja

• Odparowanie rozpuszczalnika

• Odseparowanie wysuszonego materiału od par rozpuszczalnika (na zasadzie cyklonu)

4. Liofilizacja - suszenie roztworu po zamrożeniu przez sublimację rozpuszczalnika przy obniżonym ciśnieniu. Tu istotne jest aby proces zamrażania przebiegał gwałtownie. W przeciwnym wypadku wytwarzają się osobno kryształy wody i kryształy substancji leczniczej.

5. Zamrażanie rozpływowe polega na rozpylaniu roztworu substancji leczniczej nad powierzchnią ciekłego azotu w efekcie czego dochodzi do zamrożenia kropelek. W kolejnym etapie przeprowadzana jest liofilizacja. Proces ten nie znajduje zastosowania w przemyśle - prowadzony jest wyłącznie w skali laboratoryjnej.

6. Zbliżony proces to atmosferyczne zamrażanie rozpyłowe, gdzie czynnikiem zamrażającym atomizowaną ciecz jest silnie schłodzone powietrze.

7. Ekstruzja topliwa polega na wytworzeniu amorficznego ekstrudatu, który jest następnie mielony i ujednolicany. Wadą procesu jest długotrwałe narażenie substancji leczniczej na wysoką temperaturę.

8. Substancję w formie amorficznej można także otrzymywać przez mielenie. Proces ten jest długotrwały, a otrzymywany produkt zwykle niejednorodny. Zniszczenie uporządkowania cząsteczek może nie przebiegać do końca - cząsteczki mogą być lokalnie w pewien sposób uporządkowane co przekłada się na nietrwałość tak otrzymanej formy - rekrystalizacja przebiega dużo szybciej w tych samych warunkach przechowywania w porównania z substancją w formie amorficznej uzyskaną w wyniku innego procesu.

• W czasie mielenia temperatura rośnie co związane jest ze stratami energii - tylko niewielka jej część bierze udział w niszczeniu struktury kryształów.

• Stosunkowo duża siła mechaniczna użyta w procesie mielenia (rozdrabniania) może przyczynić się do degradacji części substancji leczniczej poddanej tego typu procesom.

• Proces mielenia przeprowadzać można w niskiej temperaturze (cryomilling) - komora jest schładzana np. za pomocą ciekłego azotu. Dodatkowo zwiększenie wydajności procesu można uzyskać poddając komorę wibracjom.

9. Otrzymywanie stałych dyspersji w polimerach

• Fizyczna stabilizacja form amorficznych jest związana z kilkoma czynnikami:

• Jednym z warunków jest mieszanie substancji z odpowiednim polimerem. Mieszanie musi dotyczyć poziomu molekuł po przejściu w stan zeszklenia rozproszenie takie musi pozostać zachowane. Nośnik polimerowy podnosi temperaturę zeszklenia (Tg) i zmniejsza ruchliwość cząsteczek, przez co działa jako inhibitor krystalizacji.

• Istotne są interakcje (oddziaływania) pomiędzy substancją leczniczą a polimerem dla stabilności takich układów.

Metody stabilizacji substancji w formie amorficznej -trudności

Stałe rozproszenia (substancja lecznica w formie amorficznej w zestalonym polimerze) są zwykle higroskopijne. Absorpcja wody powoduje obniżenie temperatury zeszklenia (Tg) układu , co prowadzi z kolei do rozdziału faz i rekrystalizacji substancji leczniczej.

Ograniczona rozpuszczalność substancji leczniczych w polimerach powoduje konieczność użycia dużych ilości polimeru w stosunku do masy substancji leczniczej w konsekwencji dużej masy ostatecznej postaci leku.

Mieszaniny binarne to mieszaniny substancji w formie amorficznej i substancji mało cząsteczkowych, zamiast omówionych wyżej polimerów

Np. kwas cytrynowy, cukry i ich pochodne (np. laktoza, mannitol), mocznik, nikotynamid

Amorficzną mieszaninę binarną mogą tworzyć dwie substancje leczniczej np. cymetydyna+naproksen, cymetydyna+indometacyna

Płyny w stanie nadkrytycznym (SCF) - są to substancje, których temperatura i ciśnienie przekraczają wartości krytyczne (odpowiednio Tc i Tp) co powoduje, że posiadają wspólne cechy gazów i cieczy. Sprężony gaz (płyn) powyżej temperatury krytycznej posiada jedną fazę.

Stosowane gazy : dwutlenek węgla (najczęściej), podtlenek azotu, etylen, propylen, propan, n-pentan, etanol, woda (para)

Substancja lecznica jest rozpuszczana w SCF i rekrystalizowana w postaci drobnych cząstek, Obecnie tą metodą można osiągać cząstki o średnicy 5-2000nm

Zalety:

• Przyjazne środowisku, ekonomiczne

• Stosunkowo niskie ciśnienie i temperatura (korzystne z punktu widzenia trwałości substancji leczniczej)

Systemy samoemulgujące - SEDDS

SEDDS składają się z fazy olejowej, surfaktantów, kosurfaktantów, rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalników hydrofilowych. Stabilne termodynamicznie układu, które przy kontakcie z wodą tworzą emulsje o/w w wyniku łagodnego mieszania (lub czasami mikroemulsje).

Duża ilość środków powierzchniowo czynnych może działać drażniąco na przewód pokarmowy.

Zwykle wytwarzane w postaci kapsułek (częste problemu technologiczne wynikające z interakcji z materiałem otoczki)

Mikroemulsje

• Mikroemulsje są to termodynamicznie stabilne układu („krytyczne” roztwory).

• Brak klasycznego układu emulsji - ciągłe przechodzenie fazy jednej fazy w drugą

• Przezroczyste lub opalizujące

• Cechy przypominające emulsję:

• Możliwe jest określanie wielkości cząstek

• Cechy przypominające roztwory:

• Substancja lecznicza występuje w stanie roztworu nasyconego

• Brak współczynnika podziału

• Brak wymiernego napięcia powierzchniowego (bardzo małe lub nieistniejące)

• Posiadają obszary hydrofilowe i lipofilowe, a nie fazy

• Zalety:

• Wzrost rozpuszczalności substancji trudno rozpuszczalnych lipofilowych i wzrost dostępności biologicznej

• Wady:

• Ryzyko uszkodzenia błony śluzowej (duża ilość tenzydów)

• Wytrącanie części substancji leczniczej pod wpływem interakcji soli kwasów żółciowych z tenzydami mikroemulsji w przewodzie pokarmowym

• Utrata części substancji leczniczej na skutek funkcji trawiennych

Bezwodne systemy mikroemulsyjne (SMEDDS) - zawiera olej, surfaktant, ko-surfaktant oraz substancję czynną. Przy kontakcie z wodą i delikatnym mieszaniu (ruchy perystaltyczne) wytwarza się mikroemulsja.

Ze względu na charakter substancji pomocniczych - zastosowanie wyłącznie w preparatach stosowanych doustnie.

Zalety:

• Względna łatwość wytwarzania i zmiany skali wytwarzania

• Proces wchłaniania zwykle jest niezależny od procesów trawiennych (wchłanianie niezależnie od pokarmu)

Wady

• Duże stężenie surfaktantów, ko-surfaktantów - 30-60% (nie nadają się do podawania parenteralnego)

• Rozcieńczenia poniżej CMC surfaktantów może doprowadzić do wykrystalizowania substancji czynnej

• Duża zawartość środków powierzchniowo czynnych może prowadzić do nietolerancji takiej postaci leku przy długotrwałym stosowaniu

• Skomplikowany proces rejestracyjny

• Możliwe obniżenie trwałości substancji leczniczych

Kompleksowanie

Ta metoda zwiększania rozpuszczalności polega na tworzeniu kompleksów chemicznych substancji leczniczej ze związkami rozpuszczalnymi w wodzie.

Kompleksy inkluzyjne

Kompleksy lipofilowych leków z cyklodekstrynami zwiększają rozpuszczalność i biodostępność leków słabo rozpuszczalnych w wodzie.

Cyklodekstryny są cyklicznymi oligosacharydami posiadającymi hydrofilową powierzchnię zewnętrzną i niepolarną przestrzeń wewnątrz, w której lokuje się cząsteczka substancji leczniczej („gość”)

Hydrofilowe cyklodekstryny są nietoksyczne (bardziej lipofilowe mogą wykazywać toksyczność) zainteresowanie silnie hydrofilowymi pochodnymi - metylowymi, hydroksypropylowymi, sulfoalkilowymi i sulfonowymi pochodnymi naturalnych cyklodekstryn oraz rozgałęzionymi CD

Otrzymywanie najpopularniejszych cyklodekstryn (alfaCD, betaCD i gamma CD) jest zwykle procesem trzyetapowym:

1. Fermentacja z udziałem bakterii i ekstrakcja CDglukozylotransferazy

2. Wytwarzanie CD ze skrobi na drodze enzymatycznej i wytrącanie w postaci kompleksów

3. Oddzielenie CD i oczyszczenie

Pomimo silnie hydrofilowej powierzchni CD mają ograniczoną rozpuszczalność w wodzie (zwłaszcza betaCD) co tłumaczy się stosunkowo silnymi wiązaniami cząsteczek w stanie krystalicznym (Wysoka energia sieci krystalicznej) podstawienie grup hydroksylowych nawet hydrofobowymi podstawnikami jak grupa metoksylowa powoduje znaczący wzrost rozpuszczalności

Molowy współczynnik podstawienia (MS) - średnia liczba podstawników w jednej cząsteczce CD - nie musi oznaczać ilości podstawionych grup -OH w każdej cząsteczce CD

Właściwości cyklodekstryn:

• Naturalne CD są odporniejsze na hydrolizę zarówno enzymatyczną jak i nieenzymatyczną w porównaniu z oligosacharydami liniowymi o porównywalnej wielkości

• W stanie stałym - bardzo stabilne chemicznie (jak cukier czy skrobia)

• Alfa-amylazy (obecne w soku trzustkowym i ślinie) hydrolizują CD z różną szybkością zależnie od wielkości (gamma CD dużo szybciej niż alfa i beta CD - gamma CD ulegają całkowitemu strawieniu po podaniu doustnym, natomiast alfa i beta CD są dopiero rozkładane przez bakterie w jelicie grubym)

• Wolne CD ulegają hydrolizie dużo szybciej niż ich kompleksy

• CD podane parenteralnie mają małą objętość dystrybucji, krótki czas półtrwania i są wydalane z moczem głównie w formie nie zmienionej

Właściwości - kompleksy inkluzyjne

• Niepolarna przestrzeń wewnątrz CD stanowi nanośrodowisko, w którym mogą obce cząsteczki o ile pozwalają na to ich rozmiary. Nie wiąże się z tym powstanie żadnych wiązań kowalencyjnych. Cząsteczki znajdujące się wewnątrz są w stanie dynamicznej równowagi z pozostałymi cząsteczkami w reszcie roztworu

Otrzymywanie kompleksów inkluzyjnych

• W przypadku otrzymywania roztworów kompleksów substancja lecznicza jest dodawana w nadmiarze do roztworu cyklodekstryn. Zawiesina jest mieszana przez określony czas (nawet kilka dni) - substancja lecznicza rozpuszcza się i osadza wewnątrz cyklodekstryn. Proces ten prowadzi się do ustalenia się równowagi w niektórych przypadkach przyspiesza się go za pomocą mikrofal) po czym roztwór jest odsączany od osadu poprzez filtrację lub wirowanie.

• W przypadku otrzymywania kompleksów w stanie suchym najpierw otrzymuje się wodny roztworów kompleksów a następnie usuwa wodę przez odparowanie lub sublimację

Cyklodekstryny:

• Zalety:

• Wzrost rozpuszczalności substancji czynnych

• Zamknięcie substancji płynnej w postaci stałej (olejki eteryczne)

• Ograniczeni w stosowaniu:

• Duża dostępność modyfikowanych CD ( np. etylowanych βCD) i potencjalna toksyczność

• Słaba rozpuszczalność niektórych CD i związana z tym potencjalna Nefrotoksyczność po podaniu parenteralnym

• Kompleksy leków z cyklodekstrynami mogą wpływać korzystnie na trwałość leku, mogą nie mieć wpływu, a także mogą przyspieszać jego rozkład

• Szybkość rozkładu kompleksów lek-CD zależy od stałej k, ale także od ilości leku związanego w kompleksy

WSPÓŁROZPUSZCZALNIKI

Jedną z metod zwiększania rozpuszczalności substancji leczniczych jest zastosowanie dodatku rozpuszczalnika, w którym substancja lecznica rozpuszcza się znacznie lepiej niż w wodzie, a który miesza się z nią bardzo dobrze. Np.:

• Etanol

• Makr ogol 300 i inne

• Glikol propylenowy

• Glicerol

• Zastosowanie - w lekach (ostateczny produkt) oraz na etapie sporządzania

• Zalety:

• Wzrost rozpuszczalności substancji leczniczej

• Prostota i szybkość procesu wytwarzania

• Ograniczenia:

• Rozcieńczenie powoduje wytrącenie substancji leczniczej z roztworu w sposób niekontrolowany w postaci krystalicznej lub amorficznej. Warunkiem koniecznym dla dostępności biologicznej jest ponowne rozpuszczenie osadu. W przypadku leków parenteralnych - ryzyko embolii

• Toksyczność zastosowanych współrozpuszczalników

Stałe roztwory

• Trudno rozpuszczalna substancja lecznica jest rozproszona w bardzo dobrze rozpuszczalnej stałej hydrofilowej matrycy.

• Rodzaje rozproszeń:

• Dyspersje eutektyczne - homogeniczne dyspersje substancji leczniczej w formie krystalicznej lub amorficznej w krystalicznym lub amorficznym nośniku

• Stałe roztwory - substancja lecznica jest częściowo lub całkowicie rozpuszczona w matrycy (patrz: Metody stabilizacji substancji w formie amorficznej)

• Pomimo obiecujących wyników badań i prostoty pomysłu, metoda nie jest zbyt powszechnie stosowana ze względu na problemy technologiczne, w tym problemy z przeniesieniem skali

• Substancje pomocnicze (składniki matrycy):

• Poliwinylpirolidon

• Makrogole

• Tween 80

• Myrj 52

• Pluronic F68

• Laurylosiarczan sodu

• Metody otrzymywania:

• Na gorąco - substancja lecznica i składnik/i matrycy są topione i mieszane razem a następnie nagle chłodzone do zastygnięcia. Powstała masa jest rozdrabniania, proszkowana i ewentualnie siana. Modyfikacja tej metody polega na wykorzystaniu ekstrudera zamiast mieszadła

• Z odparowaniem rozpuszczalnika - substancja lecznica i składnik/i matrycy są rozpuszczane we wspólnym rozpuszczalniku, który jest następnie odparowywany pod obniżonym ciśnieniem

Wykład 10

Schemat wytwarzania leków parenteralnych (wlewy , wstrzyknięcia) - zdjęcie

Oznakowanie opakowań:

• Regulacje prawne - rozporządzenie Ministra Zdrowia

• Bezpośrednich - minimalne informacje :

• Nazwa produktu leczniczego

• Droga podania

• Sposób stosowania (jeśli konieczne)

• Termin ważności

• Nr serii

• Zawartość opakowania (masa, objętość, liczba jednostek dawki)

• Zewnętrznych (kartonowych

• Nazwa

• Moc produktu leczniczego

• Postać

• Wielkość opakowania

• Zawartość substancji czynnych ……………………………………

Koncentraty do sporządzania leków parenteralnych

• Przed podaniem muszą być rozcieńczone odpowiednim rozpuszczalnikiem

Zawiesiny do iniekcji

• Trudne do sporządzania

• Napełnianie pojemników/opakowań musi być łatwe - zbiornik dozujący musi być zaopatrzony w mieszadło w celu równomiernego rozproszenia przez cały okres dozowania

• Po wstrząśnięciu powinny dawać jednorodne rozproszenie, bez tworzenia agregatów

• Wielkość cząstek < 40 µm - i.m, s.c.

• Sporządzanie

• Do wyjałowionego (termicznie lub przez filtrację ) wodnego roztworu substancji pomocniczych (izotonizujących, buforujących, zwiększających lepkość) znajdującego się w wyjałowionym pojemniku, dodaje się w warunkach aseptycznych jałowej substancji czynnej

Środki kontrastowe i.v.

• Postacie - emulsje, nanocząsteczki, mikrocząsteczki, liposomy

• Postacie z mikropęcherzykami - stosowane w diagnostyce USG jako środki kontrastowe

• Stabilizowane pęcherzyki gazów o wielkości komórek krwi

• Mikrokapsułki napełnione gazem

Emulsje do żywienia pozajelitowego

• Wielkość kropli fazy rozproszonej (olejowej) < 1µm - emulsje o/w (brak cząstek >5µm)

• Wielkość kropli fazy rozproszonej stała w czasie przechowywania

• Zawartość olejów od 10% do 20%

• Sterylizacja w parze wodnej pod ciśnieniem

• Zastosowanie - żywienie i nośniki substancji czynnej

Proszki do sporządzania wstrzyknięć i wlewów

• Muszą odpowiadać wymaganiom farmakopealnym monografii - Proszki do sporządzania wstrzyknięć i wlewów

• Jałowy proszek

• Postać substancji leczniczych nietrwałych w roztworach

• Dozowanie do pojemników polega najczęściej na odmierzaniu, rzadziej na odważaniu

• Przed podaniem proszek jest rozpuszczony lu zawieszony w odpowiedniej objętości rozpuszczalnika

• Otrzymywanie

• Liofilizat

• Postać krystaliczna

Otrzymywanie jałowego krystalizatu

• Sączenie wyjaławiające roztworu

• Dodawanie substancji czynnej do jałowego rozpuszczalnika jako inicjatora procesu krystalizacji

• Wytrącony krystalizat oddziela się i suszy aseptycznie (niebezpieczeństwo zanieczyszczenia drobnoustrojami)

• Jałowe kryształy można w warunkach aseptycznych napełniać do jałowych opakowań lub zawieszać w płynnym nośniku i liofilizować

Liofilizacja

• Proces liofilizacji przebiega najczęściej w końcowych pojemnikach opakowaniowych, częściowo dodatkiem substancji pomocniczych

• Substancja pomocnicza (najczęściej mannitol) służy do izotonizowania lifolizatu po rozpuszczeniu

• Do suszarki musi być dostarczane jałowe powietrze

• Substancje czynne trudno rozpuszczalne w wodzie sprawiają duże trudności liofilizacyjne (brak odpowiednich rozpuszczalników do przeprowadzenia procesu suszenia w stanie zamrożenia)

Zanieczyszczenia mechaniczne

• Otrzymanie leków parenteralnych pozbawionych całkowicie cząstek stałych jest praktycznie niemożliwe

• Założenie : cząstki <5µm średnicy nie są niebezpieczne: są wydalane przez nerki

• Niebezpieczne dla organizmu włókna > 5µm długości i średnicy <3µm, np. azbestowe

• Zagrożenie : otwieranie ampułki (drobiny szkła), nakłuwanie zatyczki gumowej (drobiny gumy)

Zanieczyszczenia egzogenne

• Źródło - substancje czynne, pomocnicze, pojemniki i zamknięcia, personel

• Substancje wyjściowe - częstą przyczyną zanieczyszczeń - usuwanie przez filtrację

• Zanieczyszczenia w roztworach po filtracji (cząstki filtrów) - trudne do opanowania

• Opakowania do wlewów - z tworzyw sztucznych bezpieczniejsze od szklanych

• Szkło podstawowym materiałem w produkcji ampułek i fiolek

• Zatyczki gumowe - abrazja po zbyt agresywnym myciu podczas zamykania (na skutek tarcia)

• Zanieczyszczenia z powietrza pustych opakowań (praca w nawiewie laminarnym - laminar-flow)

• Manipulacje podczas dodawania wstrzyknięć do płynów infuzyjnych - każde przekłucie zatyczki gumowej może spowodować zanieczyszczenie drobinami gumy. Zalecane stosowanie zatyczek z zaznaczonym miejscem nakłucia

• Otwieranie fiolek szklanych - zanieczyszczenia drobinami szkła

Zanieczyszczenia endogenne

• Powstawanie cząstek zanieczyszczeń podczas przechowywania gotowej postaci leku parenteralnego

• Wytrącanie osadów

• Krystalizacji, np. nasycone roztwory glukonianu wapnia i mannitolu (temperatura przechowywania, transportu)

• Niezgodności roztworów z opakowaniem (alkalizacja szkła, przepuszczalność gazów (CO₂) w tw. sztucznych )

• Uwalnianie jonów metali (np. cynku) z zatyczek

• Rozwiązanie problemu - walidacja procesów wytwarzania

Pojemniki-opakowania

• Opakowania bezpośrednie leków parenteralnych muszą być najwyższej jakości

• Materiał : szkło i tworzywa sztuczne (przeźroczyste), elastomery (zamknięcia-zatyczki)

• Ampułki szklane - jednodawkowe ampułkostrzykawki (jedno-dwukomorowe)

• Fiolki z zatyczkami gumowymi -jedno- wielodawkowe do roztworów, zawiesin i proszków

• Peny insulinowe - konstrukcja ułatwiająca samoobsługę

• Butelki szklane, pojemniki z tworzyw sztucznych w kształcie butelek lub worków do wlewów - ciężkie i tłukące się szkło zastępowane tworzywami sztucznymi

Opakowania z tworzyw sztucznych - wymagania

• Odporność na złamania /pęknięcia

• Odpowiednia gęstość

• Przezroczystość

• Odporność na wysoką temperaturę

• Obojętność chemiczna

• Nieprzepuszczalność gazów i pary wodnej

• Brak monomerów i środków zmiękczających

• Nietoksyczne

• Biodegradacja

Niezgodności

• Insulina/PCW - adsrobancja na powierzchni (zgodność z polietylenem)

• Diazepam w 0,9% NaCl/ PCW (55%ubytek po 24h)

Aspekty biofarmaceutyczne leków parenteralnych

• Wpływ drogi podania i składu leku - działanie natychmiastowe lub opóźnione (dni, tygodnie, miesiące)

• Natychmiastowa dostępność substancji czynnej

• Wielkość cząstek w podaniu dożylnym

• Rozkład zależny od wielkości i właściwości powierzchniowych cząsteczki

• Powinowactwo do śledziony i wątroby - kształt kulisty

• Powinowactwo do płuc - pałeczkowate cząsteczki długości 10-12µm

• Mechaniczne zatrzymywanie cząsteczek większych od przekroju płucnych naczyń włosowatych (wykorzystanie w scyntygraficznych badaniach radioizotopowych płuc)

Badania kontrolne leków parenteralnych

• Kontrole wstępne substancji wyjściowych i opakowań bezpośrednich :

• Standardowe kontrole jakościowe

• Obecność/liczba drobnoustrojów

• Kontrola opakowań wg FP VIII

• Kontrole wewnątrzprocesowe

• Odchylenie stężenia substancji czynnych

• pH

• osmoralność

• wyniki muszą być dostarczane szybko - unikanie długiego przetrzymywania jeszcze nie wyjałowionych półproduktów w zbiornikach produkcyjnych

Kontrole leków parenteralnych powiązane ze stawianymi im wymaganiami

• jałowość

• apirgoenność (>15ml)

• dobra tolerancja przez chorego - zależna od:

• braku zanieczy……………….. wera

Końcowa kontrola gotowego produktu leczniczego (każda seria)

• obecność zanieczyszczeń mechanicznych:

• metoda wizualna ( wartość graniczna oka 50 µm)

• metoda mikroskopowa - 5 próbek danej serii

• metoda elektroniczna (zaciemnienia/rozproszenie światła) - badanie zmian natężenia światła w obecności cząstek stałych - 5 próbek danej serii

• badanie jałowości (FP)

• badanie na obecność pirogenów (FP)

• metoda biologiczna na królikach

• Test Limulus - LAL (lizat z amebocytów skrzypłocza)

• Badanie czystości ampułek (błękit metylenowy) - wrzucenie gorącej ampułki do roztworu barwnika, jeśli jest nieszczelna to zassie barwnik

• Badanie objętości płynu w opakowaniu zgodność dawki z deklarowaną

• Badanie ilości substancji leczniczej (FP)

• Badanie jednolitości zawartości proszków w jednodawkowych opakowaniach do sporządzania płynów (FP)

• Oznaczanie ciśnienia osmotycznego i pH

Badanie czystości mikrobiologicznej

• Cel -stwierdzenia czy badany produkt leczniczy nie zawiera drobnoustrojów lub ile i jakie zawiera

• Warunki:

• Aseptyczne - loża/boks z laminarnym nawiewem jałowego powietrza

• Jałowy sprzęt i materiały

• Optymalne warunki wzrostu drobnoustrojów

• Inaktywacja substancji przeciwdrobnoustrojowych zawartych w badanych produktach leczniczych

Wymagania czystości mikrobiologicznej dla różnych postaci leku

I - leki do stosowania pozajelitowego, leki do oczu, leki do stosowania na rany i rozległe oparzenia - jałowość (zrob tabele)

II a - leki stosowane zewnętrznie (bez II b), na skórę i błony śluzowe, do nosa, uszu i gardła, do inhalacji

• Nie więcej niż 10² bakterii i 10² grzybów w 1g/ml

• Nieobecność……………

II b - leki do stosowani……….

Metody badań jałowości leków - wg FP VIII

• Bezpośredni posiew

• Produkty bez substancji o działaniu przeciwdrobnoustrojowym

• Objętość pobranej próbki zależy od objętości produktu leczniczego w opakowaniu

• Stałe postacie leków rozpuszczamy/zawieszamy w jalowym rozpuszczalniku

• Próbkę wprowadzamy do podłoża tioglikolanowego oraz podłoża z hydrolizatem z kazeiny i soi

• Inkubacja 7 dni

• Sączenie mikrobiologiczne (produkty z substancjami o działaniu przeciwdrobnoustrojowym)

• Sączki membranowe o wielkości porów <0,45µm zwilżone przed sączeniem

• Objętość sączonego roztworu >100ml

• Sączki przenosimy do odpowiednich podłoży i inkubujemy

• Ocena wyników

• Brak wzrostu drobnoustrojów - lek jałowy

• Wzrost drobnoustrojów - izolacja i identyfikacja, badanie powtórne z izolacją i identyfikacją - produkt niejałowy

….. niedokonczony

Wykład 11

PREFORMULACJA

Badania preformulacyjne mają na celu dokładne ustalenie właściwości substancji czynnych po to aby:

• Zmniejszyć ryzyko problemów na kolejnych etapach rozwoju produktu leczniczego

• Zmniejszyć koszty związane z rozwojem leku

• Skrócić czas opracowywania gotowego produktu i pojawienia się go na rynku

Zasadnicze zadania za które odpowiedzialne są badania preformulacyjne to dobranie odpowiedniej postaci leku dla danej substancji leczniczej na podstawie jej właściwości fizycznych i chemicznych (postać leku, miejsce podania, temperatura przechowywania)

Badania preformulacyjne obejmują właściwości fizykochemiczne samej substancji leczniczą oraz jej roztworu wodnego

Gotowa postać leku powinna być nie tylko nośnikiem dla substancji czynnej, ale także zapewnić stabilne środowisko przez okres ważności leku (3-5lat). Najlepiej aby możliwe było przechowywanie leku przez ten okres w te4mperaturze pokojowej. Ponadto postać leku powinna być zaprojektowana w sposób gwarantujący odpowiednią dostępność biologiczną substancji leczniczej.

Przed rozpoczęciem prac badawczych oraz podczas ich trwania niezmiernie istotna jest współpraca naukowców zajmujących się badaniami preformulacyjnymi z osobami (najczęściej prawnikami) odpowiedzialnymi za rozpoznanie w dziedzinie patentów oraz ochronę własności intelektualnej firmy.

Etapy rozwoju produktu leczniczego:

1. Znalezienie substancji o określonych właściwościach farmakologicznych lub ustalenie kierunku poszukiwań

• Niezaspokojona medyczna potrzeba (potrzeba rynkowa) aktywne poszukiwanie

• Szczęśliwy traf

• Poszukiwanie optymalnej substancji

• Wybór substancji leczniczej

• Prosta budowa

• Brak centrów chirlaności

• Prosta synteza (jak najmniej etapowa)

• Stabilna forma krystaliczna

• Niehigroskopijna

• Bez intensywnego zapachu, smaku, koloru

• Dobra rozpuszczalność po podaniu doustnym

• Nietoksyczna

• Zgodna z substancjami pomocniczymi koniecznymi do wytworzenia postaci leku

• Badania przedkliniczne - na zwierzętach

• Ostra toksyczność, dokładne ustalenie właściwości farmakologicznych, badania stabilności

• Farmakokinetyka, toksyczność przewlekła,

• czy posiada właściwości mutagenne lub teratogenne,

• opracowanie (dopracowanie) ostatecznej postaci leku i wytworzenie próbek leku do badań klinicznych

• I faza badań klinicznych - zdrowi ochotnicy

• Badanie tolerancji i farmakokinetyki u zdrowych ochotników

• II faza badań klinicznych - pacjenci

• Badanie na pacjentach (różne dawki leku - ustalenie dawki terapeutycznej,

• badanie skuteczności i określenie głównych działań niepożądanych)

• Formowanie konkretnej postaci leku

• III faza badań klinicznych - pacjenci

• Postać leku dopuszczona do tej fazy jest już postacią ostateczną

• Udowodnienie skuteczności i bezpieczeństwa przy długotrwałym stosowaniu,

• Badanie w większej skali niż w II fazie, badanie wielkoośrodkowe

• Udowodnienie zalet (przewagi) w stosunku do znanych leków

• Wyszukiwanie interakcji z innymi lekami

• Rejestracja i wprowadzenie na rynek

• IV faza badań klinicznych - prowadzona kiedy lek jest już na rynku

• Poszerzenie wiedzy na temat działania leku, działań ubocznych, których nie można było ustalić w mniejszej skali

• Zdarza się, że „rewizja” skuteczności i bezpieczeństwa leku w tej fazie może zadecydować o wycofaniu leku

• Porażka na tym etapie jest dla producenta najbardziej kosztowna - odszkodowania

Podstawowe badania substancji chemicznej (ustalenie budowy chemicznej)

• Analiza elementarna - ustalenie jakie atomy i w jakim stosunku ilościowym wchodzą w skład analizowanego związku

• Wymagana masa próbki ok. 4mg

• Opracowanie metody HPLC analizy związku

• Wymagana masa próbki ok. 2mg

• Badanie metodą spektroskopii NMR - w celu określenia struktury chemicznej związku

• Wymagana masa próbki ok. 5mg

• Badanie metodą spektroskopii masowej - w celu określenia masy cząsteczkowej

• Wymagana masa próbki ok. 5 mg

• Widma IR/UV

• Wymagana masa próbki ok. 5mg

• Oznaczenie zawartości wody metodą Karla Fischera

• Wyznaczenie wartości pKa (wymagana masa próbki ok. 10mg) lipiec-szmal

• Wyznaczenie logP/logD (wymagana masa próbki ok.10mg)

• Współ podziału logP określa stosunek stęż subst w formie niedysocjowanej w dwóch fazach - olejowej i wodnej

• W badaniach fazę olejową najczęściej stanowi n-oktanol stąd spotykane określenie „ws. podziału otanol/woda”

• Najkorzystniejsze wartości log P dla wchłaniania pomiędzy 1 a 3

• Log D jest współczynnikiem dystrybucji wyznaczanym dla konkretnej wartości pH

• Nie ma wartości stałej i zależy w znacznym stopniu od pKa substancji

• Bardzo często w badaniach preformulacyjnych wyznacza się go dla pH 7,4 (pH surowicy)

• Określenie rozpuszczalności (wymagana masa próbki ok.10 mg)

• Klasyfikacja rozpuszczalności substancji - Farmakopea

• W badaniach preformulacyjnych substancję uważa się za dobrze rozpuszczalną gdy największą jej dawka jednorazowa rozpuszcza się w ≤ 250 ml roztworu wodnego w całym zakresie fizjologicznych wartości pH

• Za subst słabo rozp uważa się taką, której roztwór wodny można otrzymać w stęż nie większym niż 100µg/ml

• Dodatkowo można także wyznaczyć rozpuszczalność w obecności współrozpuszczalników (np. PEG 400, glikol propylenowy) lub z dodatkiem środków powierzchniowo czynnych (np. Tween 80)

• Wstępne określenie trwałości substancji w roztworze wodnym

• Badania przeprowadza się na próbce użytej do badania rozpuszczalności

• Degradacja substancji w roztworze wodnym przebiega najczęściej na drodze hydrolizy lub utlenienia

• W badaniach preformulacyjncyh wyznaczana jest także kinetyka rozkładu

• Właściwości substancji w stanie stałym

• Morfologia kryształów

• Polimorfizm : solwaty/hydraty, formy amorficzne

• Higroskopijność

• Rozpuszczalność

• Cechy fizyczne ciała stałego są zwykle skorelowane ze stabilnością chemiczną

• Określenie struktury krystalicznej, badanie form polimorficznych

• Przykłady metod wykorzystywanych do badania substancji w stanie stałym

• XRD ( X Ray Diffraction)

• Mikroskopia (optyczna, elektronowa, sił atomowych)

• Analizy termiczne : TGA, DSC, HSM

• Mid IR, NIR

• Spektroskopia Ramana

• Kalorymetria

• Warunki powstawania form polimorficznych :

• Krystalizacja z różnych rozpuszczalników w różnych warunkach (np. szybkość mieszania, temperatura)

• Wytrącenie poprzez dodanie „antyrozpuszczalnika”

• Zagęszczenie przez odparowanie rozpuszczalnika

• Desolwatacja

• Stopienie i krystalizacja przez ochłodzenie

• Mielenie, kompresja

• Liofilizacja

• Suszenie rozpyłowe

• Krystalizacja z płynów w stanie nadkrytycznym

• Sublimacja

• Badanie higroskopijności

• Metody określania higroskopijności

• Próbkę umieszcza się na 24h w 25^oC i 80% RH *wilgotność względna powietrza

• Mało higroskopijne substancje - przyrost masy poniżej 2 %

• Higroskopijne substancje - przyrost poniżej 15%

• Bardzo higroskopijne - przyrost masy powyżej 15 %

• Lub w metodzie dynamicznej próbkę przechowuje się w warunkach o zmieniającej się wilgotności i higroskopijność określa się na podstawie przyrostu masy przy różnych wartościach wilgotności względnej

• Określenie stopnia przenikania przez bariery biologiczne (konieczne np. dla wchłaniania z przewodu pokarmowego

• Wchłanianie substancji z przewodu pokarmowego jest często trudne do przewidzenia. Stopień wchłaniania z przewodu pokarmowego szacuje się na podstawie:

• Log P (najmniejsza korelacja)

• Badania przenikania przez sztuczne błony (heksadeksan)

• PAMPA (Paralel Articifial Membrane Permeability Analysis) - badanie przenikania przez sztuczne błony fosfolipidowe

• Caco-2 (komórki z ludzkiego gruczolakoraka jelita grubego)

• Badania na zwierzętach (największa korelacja)

Wykald: PROCESY JEDNOSTKOWE

Rozdrabnianie

• Zmniejszanie wielkości cząstek ciała stałego pod wpływem sił mechanicznych

• W procesie mielenia tylko część energii jest zużywana do rozdrobnienia ciała stałego, reszta rozprasza się (ciepło)

• Optymalizacja procesu mielenia:

• Zwiększenie procentowego udziału energii biorącej bezpośredni udział w rozdrabnianiu do energii traconej

• Uzyskiwanie odpowiedniej wielkości cząstek

• Skrócenie czasu mielenia

• Ograniczanie zanieczyszczeń materiału mielonego materiałem elementów młyna

• Ochrona rozdrabnianej substancji przed temperaturą

• Zabezpieczenie przed eksplozją

• Zabezpieczenie pracowników przed pyłem (zwłaszcza API)

• Rozdrabnianie ciała stałego wiąże się ze wzrostem powierzchni a co za tym idzie ze wzrostem energii powierzchniowej

• Im większe rozdrobnienie ciała stałego tym większe dążenie cząstek do łączenia w aglomeraty (siły van der Waalsa) - zmniejszanie energii powierzchniowej. W wyniku rozdrabniania wzrasta stosunek powierzchni (energii powierzchniowej) do masy cząstek.

• Stopień rozdrobnienia i =I₀/I

• Wymiary cząstek przed rozdrobnieniem/wymiary cząstek po rozdrobnieniu

• Młyn tnący

• Siły :ścieranie, cięcie

• Rozdrabnianie miękkich, średnio twardych, twardych, elastycznych, włóknistych oraz niejednorodnych substancji i produktów

• Rozdrobnienie końcowe 0,2-20 mm

• Młyn tarczowy

• Siły : ścieranie

• Rozdrabniania miękkich, średnio twardych, elastycznych

• Wielkość końcowa z…..

• Często możliwość mielenia na mokro oraz homogenizacja zawiesin i emulsji

• Młyn uderzeniowy (palcowy)

• Zbliżona zasada działania jak przy młynie tarczowym, ale tu rozdrobienia materiałów grubszych i twardszych

• Młyn młotkowy

• Rodzaj mielonego materiału, wielkość cząstek po zmieleniu, jak wyżej

• Rozdrabnianie głównie przez uderzenie

• Młyn kulowy

• Drobne i bardzo drobne mielenie. Mielenie zgrubne - większe kule, mielenie bardzo drobne (mikronizowanie) - małe kule

• Rozdrabnianie przez uderzanie i ścieranie

• Surowce twarde i bardzo twarde

• Mielenie na sucho i na mokro

• Stosunkowo małe zużycie energii, praca bezpyłowa (zamknięta komora) ale bardzo czasochłonne

• Młyn walcowy

• Rozdrabnianie pomiędzy dwoma lub trzema gładkimi walcami

• Rozdrabnianie poprzez zgniatanie oraz rozcieranie (prędkość poszczególnych walców nie musi być taka sama )

• Możliwa homogenizacja materiałów półstałych (pasty, maści)

• Młyn koloidalny

• Mielona substancja jest w pierwszej kolejności rozpraszana w ośrodku płynnym, w którym się nie rozpuszcza

• Rozdrabnianie przez uderzanie i ścieranie

• Stopień rozdrobnienia regulowany wielkością szczeliny pomiędzy rotorem a statorem

• Zastosowanie także do emulgowania cieczy (homogenizator)

• Młyn stożkowy

• Młyn strumieniowy

• Brak elementów ruchomych

• Rozdrabnianie poprzez uderzanie i ścieranie cząstek wirujących w komorze

• Ruch cząstek (ok. 100 m/s) wywołany strumieniem ….

• Suszenie rozpyłowe

Aerozole jako postać leku

Inhalacje

• Stosowane już w średniowieczu

• Terapia dróg oddechowych poprzez wdychanie gazów i par

• Możliwe również wchłanianie przez drogi oddechowe niektórych substancji leczniczych

• Inhalacje parowe możliwe tylko z substancjami czynnymi lotnymi z parą wodną (olejki eteryczne)

• Otrzymywanie w inhalatorach (nebulizatorach) z wodą w postaci pary lub mgły

• Substancje czynne nielotne z parą wodną, których nie można podawać w formie gazowej są rozpraszane pod ciśnieniem jako tzw. spray lub aerozol

Aerozol

• W aspekcie fizycznych aerozol zdefiniowany jest jako:

• Koloidalne rozproszenie płynu w gazie (mgła)

• Koloidalne rozproszenie substancji stałej w gazie (dym)

• Rozproszenie koloidalne w technologii farmaceutycznej jest trudne do otrzymania

• W farmacji aerozole oznaczają rozproszenie fazy stałej lub płynnej w gazie

• Aerozol jako rozproszenie fazy stałej lub płynnej w gazie powstaje dopiero po rozpyleniu w dyszy zaworu opakowania

• Aerozol, jako stosowana forma leku, powstaje z innej postaci, która zawarta jest w pojemniku (opakowaniu) oznakowanym jako aerozol

• Aplikowane w formie aerozolu substancje lecznicze mogą mieć postać roztworu, emulsji, zawiesiny lub zmikronizowanego proszku i powstają przez ich rozpylenie

• Zastosowanie - głównie do leczenia dróg oddechowych (katar sienny, astma, przewlekłe stany zapalne oskrzeli, mukowiscydoza )

Parametry decydujące o skuteczności terapeutycznej:

• Wielkość cząstek

• Szybkość, z jaką cząsteczki/kropelki rozprowadzane są w oskrzelach:

• Zbyt duże osadzają się w górnych drogach oddechowych

• Zbyt małe nie osadzają się w płucach i są wydychane

• Zbyt duża szybkość cząstek powoduje osadzanie w gardle, na migdałkach i tchawicy

Farmakopea Europejska podaje następujące preparaty do inhalacji:

1. Płynne preparaty do inhalacji

2. Płyny do rozpraszania

3. Preparaty w inhalatorach dozujących pod ciśnieniem

4. Proszki do inhalacji

• Monografia nie obejmuje inhalacji gazów podawanych w celu uzyskania narkozy

Proces rozpylania osiąga się w aerozolach ciśnieniowych i mechanicznych pompach dozujących

• Aerozole ciśnieniowe zawierają gazy wytłaczające

• W mechanicznych pompkach rozpylanie zachodzi pod wpływem pompowania powietrza - znaczenie ekologiczne

Zastosowanie aerozoli:

• Inhalacje, działanie „pulmonologiczne”

• Zewnętrzne - dezynfekcja, znieczulanie, maści , środki błonotwórcze, piany

PODZIAŁ:

1. Do użytku wewnętrznego (wziewne, inhalacyjne) - terapia górnych dróg oddechowych i płuc

• Wielkość fazy rozproszonej

1. Stała 1 ≥ ≤ 5 µm

2. Płynna ≤ 10 µm

3. Przy takich wielkościach większość wydychanych cząstek dociera do oskrzelików i pęcherzyków płucnych

• Do użytku zewnętrznego - na skórę i błony śluzowe (donosowe, podjęzykowe)

• Wielkość fazy rozproszonej

1. Stała ≤20 µm

2. Płynna ≤ 250 µm

Sporządzanie:

• W warunkach aseptycznych

• Rozpuszczalniki : woda, etanol, izopropanol, skroplone gazy (aerozole ciśnieniowe)

• Aerozole do inhalacji zaopatrzone w ustnik, który stanowi cześć opakowania

• Dawkowanie substancji czynnej w aerozolach dla dzieci z ustnikami z tworzywa sztucznego

Zastosowanie aerozoli

• Wewnętrznie : astma oskrzelowa, leki peptydowe o działaniu ogólnym

• Zewnętrznie:

• Do jamy ustnej : miejscowe (znieczulające, antyseptyczne), ogólne (podjęzykowo - leki nasercowe)

• Do nosa: miejscowe (przeciwzapalne, przeciwalergiczne), ogólne (leki peptydowe - kalcytonina)

• Na skórę : oparzenia (antybiotyki, kortykosteroidy), środki błonotwórcze (opatrunkowe)

Metody otrzymywania rozproszenia substancji leczniczej

• Pod ciśnieniem gazu wytłaczającego

• Mechaniczną pompką

• W nebulizatorze

• Konieczny zawór z dyszą rozpraszającą

Aerozole w opakowaniach ciśnieniowych

• Pojemniki - metalowe, szklane, z tworzywa sztucznego

• Korodowanie metalu, adsorpcja na ściankach wewnętrznych - rozwiązano to pokrywając wewnętrzne ściany pojemników metalowych różnymi polimerami, które zabezpieczają przed kontaktem leku z metalem i jednoczenie stanowią warstwę hydrofobową, co zabezpiecza przed adsorpcją

• Zawory - funkcja: szczelne zamknięcie, dozowanie wypływu substancji czynnej

• Gazy wytłaczające:

• Obojętność farmakologiczna i toksykologiczna

• Przyjazne środowisku, bezpieczne w użyciu

• Bezbarwne, bez zapachu

• Zgodne z materiałem opakowania, substancjami leczniczymi i pomocniczymi

Gazy skroplone

• W pojemniku ciśnienie własnych par gazu

• Fluorowane węglowodory, propan, butan, eter dimetylowi, freony (chloro/fluoropochodne metanu i etanu - stosowane wyjątkowo), wodorofluorowęglowodory

• Układ dwufazowy :

• Płyn/gaz - substancja czynna rozpuszczona w fazie płynnej

• Układ trójfazowy

• Płyn z substancją czynną, gaz, skroplony gaz

Gazy sprężone

• Dwutlenek węgla, azot, powietrze, podtlenek azotu

• Czynnik wytłaczający

• Dwuazowy układ faz z roztworem substancji leczniczej

• Zmniejszanie się ciśnienia w miarę zużywania aerozolu

• Kolejność dodawanych składników:

• Mieszanina z substancją czynną

• Mocowanie wentyla

• Napełnianie przez wentyl gazem pod ciśnieniem o 6x10⁶ PA (60 bar)

Aerozole proszkowe

• Rozproszenie proszku z substancją leczniczą bez stosowania gazów wytłaczających

• Rozwiązania przyjazne środowisku

• Laktoza - jedynym środkiem pomocniczym

• Różne opatentowane systemy (Spinhaler, Turbuhaler)

• Szczególne wymagania stawiane proszkom do inhalacji:

• Mikronizacja : wielkość cząstek umożliwiająca przechodzenie do pęcherzyków płucnych <5µm

• Stała dawka (dokładność dawkowania)

• Brak wpływu wilgotności powietrza, temperatury, na wielkość cząstek

• Skutki rozdrobnienia proszków:

• Wzrost powierzchni

• Wzrost energii powierzchniowej cząstek

• Tworzenie aglomeratów - pogorszenie właściwości płynięcia oraz przechodzenia pęcherzyków do płuc

• Zapobieganie aglomeracji:

• Odpowiednia budowa sit nebulizatora

• Kanały rozpraszające proszek

• Osadzanie się zmikronizowanych cząstek substancji czynnej na cząsteczkach laktozy (nośnik)

• Wady aerozoli proszkowych

• Odpowiednio głęboki wdech pacjenta

• Wpływ wilgoci na rozproszenie cząstek proszku - ochrona przed działaniem wody - drogie opakowania

• Poprawa dawkowania aerozoli proszkowych:

• Wprowadzenie nośnika - laktozy

• Podczas inhalacji nośnik pozostaje w jamie ustnej, substancja czynna rozpuszcza się i przechodzi do układu oddechowego

• Kontrolowana aglomeracja cząstek

• Łączenie się cząstek w większe skupiska, które podczas inhalacji (dawkowania) rozpraszane są do cząstek o pierwotnej wielkości (np. Turbohaler)

• Systemy jednodawkowe - dawka jednorazowa zawarta jest w kapsułce żelatynowej

• Duży rozrzut w dostępności dawki (30%-60%)

• Systemy wielodawkowe

• Inhalator z wieloma pojedynczymi dawkami (kapsułki, blistry - Diskhaler)

• Proszek pakowany w postaci „blistrowej” taśmy, przesuwanej w miarę zużywania

Badanie aerozoli ciśnieniowych

• Wytrzymałość opakowań (pustych, przed napełnieniem):

• Ciśnienie 10 bar

• Przy spadku z wysokości 2,5m - brak jakichkolwiek uszkodzeń na powierzchni wewnętrznej pojemnika

• Ciśnienie wewnątrz pojemnika:

• 1-6 bar (manometr założony na zawór), sprawdzanie ubytku gazu

• Szczelność

• Test wodny w łaźni o temperaturze 45-50^oC

• Ubytek masy w zależności od czasu przechowywania

• Wielkość uwalnianej dawki w jednostce czasu lub ilość dawek w pojemniku

• Zawartość substancji czynnej w pojemniku, pojedynczej dawce, w jednostce masy lub objętości

• Badania strumienia wychodzącego:

• Wielkość cząstek badana w impaktorach kaskadowych

• Mało widoczny strumień (<10µm) - delikatna mgiełka (inhalacje)

• Dobrze widoczny strumień (<50µm) - gęsta mgła/dym (do nosa, gardła)

• Wyraźnie widoczny strumień (>50µm) - na skórę i przedmioty

• Czystość mikrobiologiczna - uzależniona od zastosowania:

• Rany, oparzenia, chirurgia - jałowość

• Sporządzanie w warunkach aseptycznych

• Dwie metody sterylizacji:

• Wyjaławianie pojedynczo, poszczególnych składników (pojemnik, wentyl, substancja czynna) i napełnianie w warunkach aseptycznych

• Napełnianie pojemników w warunkach aseptycznych i wyjaławianie sporządzonej postaci (np. promieniowaniem γ)

Aerozole

• Najczęściej postać leku stosowana w astmie oskrzelowej

• Coraz większe znaczenie aerozoli doustnych z substancjami leczniczymi o działaniu ogólnym (nasercowe) oraz aerozoli dermatologicznych stosowanych na oparzenia i jako opatrunki błonotwórcze

1

---