Farmakologia krzepnięcia krwi

Czynniki krzepnięcia krwi:

1. Fibrynogen I a. Fibryna

2. Protrombina II a. Trombina

Wyróżniamy 4 etapy krzepnięcia krwi:

1. Aktywacja X czynnika krzepnięcia krwi (Stuarta - Prowera)

2. Przemiana protrombiny w trombinę (II → IIa)

3. Trombina powoduje rozkład fibrynogenu tworząc luźną siatkę włóknika połączoną wiązaniami wodorowymi.

Pod wpływem czynnika XIII (stabilizator włóknika, transpeptydaza), następuje zamiana wiązań wodorowych na peptydowe, co powoduje obkurczenie skrzepu.

4. Fibrynoliza - rozpuszczenie skrzepu przez plazminę. Plazmina powstaje z nieaktywnego plazminogenu pod wpływem aktywatorów endo- i egzogennych. (egzogenne - niektóre bakteria, endogenne - mokainaza), Aktywność plazminy hamują inhibitory np. -2-antyplazmina

Aktywność trombiny (IIa) jest hamowana przez antytrombiny (antytrombina III - najbardziej znana)

Antykoagulanty:

1. Heparyna i jej pochodne

1. Heparyna

2. Heparyny niskocząsteczkowe

3. Heparynoidy

2. Antagoniści witaminy K

3. Leki defibrylujące

4. In vitro

1. Wersenian disodowy (EDTA)

2. Cytrynian

3. Heparyna

Ia.

• Heparyna należy do glikozaminoglikanów.

• Masa cząsteczkowa ok. 17000g/mol

• Występuje w ziarnostościach komórek tucznych (mastocytów)

• Zapobiega powstawaniu skrzepów i obrębie łożyska naczyniowego

• Zwiększa aktywność lipazy LPL

• Hamuje odporność typu komórkowego

• Ilośc podajemy w jednostkach międzynarodowych

• Przerywa kaskadę krzepnięcia poprzez:

• Wzrost aktywności antytrombiny III (o 1000 razy)

• Zmniejsza aktywność czynnika Xa

• Hamuje agregację płytek krwi

• Jest rozkładana w przewodzie pokarmowym

• Podaje się podskórnie lub dożylnie

• Główne działania niepożądane to krwawienie

• Działania niepożądane przy długotrwałym stosowaniu - trombocytopenia

• Antidotum - siarczan protrombiny

Wskazania:

• Ostra faza zawałów mięśnia sercowego

• Dializa zewnątrzustrojowa

• Zapobieganie powstawaniu zakrzepów przed i po zabiegach chirurgicznych

Preparaty:

Lioton 1000

Heparin Hasco (żel)

Preparaty złożone:

Aescin

HJematovin

Cepin

Esceven

Ib. heparyny niskocząsteczkowe

• Powstają przez chemiczną lub enzymatyczną degradację heparyny

• Masa 3000 - 4000g/mol

• Mechanizm działania polega na hamowaniu czynnika Xa

• Słabiej hamują agregację i słabiej hamują aktywność antytrombiny III

• Podaje się podskórnie w przednioboczne powłoki jamy brzusznej

• Mają lepszą dostępność biologiczną niż heparyna

Preparaty:

Enoxaparine - Clexane

Nadroparine - Fraxiparine, Fraksodil

Deltaparyna - Fragruin

Ic. Heparynoidy

Glikozaminoglikany podobne do heparyn niskocząsteczkowych, które mogą być podane doustnie.

Soludexid - Vessel duo

II antagoniści witaminy K (doustne antykoagulanty)

• Są to związki kumarynowe oraz indanoidy, które blokują receptory dla witaminy K znosząc jej działanie

• Witamina K powoduje przemianę II, VII, IX i X czynnika krzepnięcia krwi poprzez karboksylację kwasu glutaminowego. Powstaje kwas karboksyglutaminowy zdolny do wiązania jonów Ca²⁺

• Brak witaminy K, bądź zastosowanie jej antagonistów powoduje wytworzenie niepełnowartościowych czynników i skazę krwotoczną

• Związki te działają po 4 dniach po wyczerpaniu rezerw czynników

• Leczenie wymaga kontroli czasu protrombinowego (poziom protrombiny nie może spadać poniżej 30% normy)

• Po przedawkowaniu podajemy witaminę K (Vitacon)

Pochodne kumaryny:

Dikumarol

Cyklokumarol

Acenokumarol - Acenokumarol, Siutron, Syncumar, Pabi-Acenokumarol

Pochodne Indandionu

Anisyndion

Fenisyndion

III leki defibrynujące

Leki zmniejszające ilość fibrynogenu we krwi.

Należą tu jady węży

Ankrod

Batroskopina

Powodują rozkład fibrynogenu poprzez odszczepienie fibryno peptydu A. Powstaje luźna siatka włókniaka niemająca wiązań poprzecznych, która jest łatwo trawiona przez plazminę.

Działanie Batroskopiny nie jest znoszone przez antytrombinę III. Po przedawkowaniu podaje się przeciwciała wiążące batroskopinę.

Leki fibrynolityczne

Leki rozpuszczające skrzepy, które utrudniają ukrwienie ważnych dla życia narządów

• Zawał mięśnia sercowego

• Zator płucny

• Skrzepy w sztucznych zastawkach serca

Mechanizm działania:

Aktywują plazminogen do plazminy powodującej rozpuszczanie skrzepu

Umownie dzielimy je na trzy generacje:

1. Streptokinaza - Distreptaza

Białko produkowane przez paciorkowece

Jej działanie znosiły przeciwciała po przebytej infekcji streptokokami (paciorkowcami)

Streptokinaza + Streptodornaza = Distreptaza (czopki)

W ciążkich hemoroidach

Antistreptaza

Kompleks streptokinazy i lys-plazminogenu, który ułatwia wiązanie się z włóknami skrzepu. Kompleks podlega aktywaci po deacetylacji

Urokinaza

Fizjologiczny aktywator plazminogenu, nie daje uczulenia

Alteplaza

Dudeplaza

Są bardzo aktywne w stosunku do plazminogenu związanego ze skrzepem

Są otrzymywane metodą rekombinacji genetycznej

Reteplaza

Tenekteplaza

Mają bardzo słabe właściwości antygenowe (bardzo rzadko uczulają)

Są oporne na działanie PAJ 1

Leki przeciwpłytkowe (antyagregacyjne)

Płytki krwi po zetknięciu z uszkodzonym śródbłonkiem naczyniowym zmieniają kształt i częściowo uwalniają swoją zawartość ziarnistości, czego efektem jest agregacja płytek krwi.

Rozróżniamy agregację pierwotną i wtórną.

Pierwotna następuje pod wpływem ADP ze środowiska zewnętrznego i jest odwracalna

Wtórna jest nieodwracalna. Następuje na skutek wytworzenia w błonie płytek krwi pod wpływem COX 1, PGG₂, PGH₂ i TX-A₂, które nasilają ten proces razem z trombiną i ADP uwolnionym z wnętrza płytek. Potem następuje uwolnienie ziarnistości: czynników płytkowych, czynników chemotaksji i kwaśnych hydrolaz i w efekcie płytki krwi przekształcają się w masę „biały skrzep”. Końcowym etapem jest obkurczenie skrzepu pod wpływem trombosteniny i hydrolizy ATP

Leki zapobiegają agregacji wtórnej i zwalniają agregację pierwotną

Podział leków:

1. Inhibitory COX 1 i syntetazy tromboksanu (TX-A₂)

2. Leki blokujące receptory glikoproteinowe IIb/IIIa

3. Leki blokujące receptory dla ADP oraz leki o innych mechanizmach działania

Ad I.

Kwas acetylosalicylowy - Acard. Polocard. Aspirin protect, Aescin

• Płytki krwi nie mają jądra komórkowego

• ASA jek jedyny z NLPZ jest niodwracalnym inhibitorem COX: jego podanie w dawce 100 - 300mg hamuje agregację płytek krwi na cały czas ich życia (3 - 7 dni)

• Użycie większych dawek ASA hamuję syntezę prostacyklin w ścianie naczyniowej i znosi efekt agregacji

Inne NLPZ działają antyagregacyjnie słabiej ponieważ są odwracalnymi inhibitorami COX1

Ibuprofen - Ibustrin

Ibuprofen znosi działanie ASA

Diazoksiben - Curantyl

Inhibitor syntetazy, TX-A2, mało skuteczny klinicznie z powodu działania agregacyjnego cyklicznych nadtlenków - PGG2 i PGH2

Ad II.

Receptory GPIIb/IIIa należą do integryzm, występują na powierzchni płytek krwi. Po uszkodzeniu ściany naczyniowej następuje ich aktywacja i wiązanie się z nimi fibrynogenu i czynnika von Willebranda (vWF) i fibrynogenu.

Pierwszym lekiem tej grupy był:

Abciximab - Reo-Pro

Blok receptorów glikoproteinowych zapobiegających agragacji

Nowszymi pochodnymi są:

Triofiban - Agrastan

Eptifibatyd - Integrelin

Wskazania:

• Ostry zawał mięśnia sercowego \zabiegi, PTCA (przez skórna angioplastyka wieńcowa)

Ad III.

Tiklopidyna - Ticlo, Aclotin, Apo-Clodin, Ifapidin

Lek blokuje receptory ADP, zmniejsza ekspresję receptorów glikoproteinowych

Działania niepożądane: neutropenia

Działanie silniejsze od Tiklopidyny ma:

Klopidogrel - Zyllt, Areprex, Plavix

Rzadziej wywołuje działania niepożądane

Zażywa się raz na dobę.

Klopidogrel i blok ery receptora GP IIb/IIIa zapobiegają restenozie (ponownemu zarośnięciu blaszką miażdżycową stentów lub przeszczepionych naczyń - bajpasów)

Wskazania:

• Stany po świeżym zawale mięśnia sercowego

• Stany po udarze mózgu

Inne

Epoprostenol

Prostacyklina hamująca agregację płytek

Anagrelid

Hamuje wytwarzanie płytek krwi z megakariocytów.

Leki hamujące aktywność

1. Antytrombina III

2. Syntetyczne pochodne hirudyny

Lepinudyna

Piwalnudyna

Desirudyna

Leki zwiększające krzepliwość krwi

Niedobór czynników krzepnięcia:

• Pierwotny

• Hemofilie - genetyczny niedobór czynników krzepnięcia

• Hemofilia B - brak IX czynnika krzepnięcia krwi

• Wtórny

• Brak witaminy K

• Długotrwałe stosowanie leków hamujących krzepnięcie

• Infekcje wirusowe wątroby

• Zużycie czynników krzepnięcia w przebiegu wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC)

Witamina K - Fitomenadion , Vitacon, VitaK

VIII czynnik ma 3 podjednostki

R - podjednostka o właściwościach antygenowych

C - bierze udział w tworzeniu tromboplastyny osoczowej

vWF - czynnik von Willebranda

• Hemofilia A - brak czynnika VIII C

• Choroba von Willebrand - brak czynnika VIII AWF

Bezwzględnym wskazaniem do podania koncentraty czynnika jest poziom poniżej 5% normy.

Leki fibrynolityczne

Po ciężkich inwazyjnych zabiegach chirurgicznych, w którym dochodzi do nadmiernego uwolnienia aktywatorów plazminogenu.

Efektem jest nadmierna ilość plazminy i powstanie skazy krwotocznej.

Plazmina trawi I, II, V, VIII, IX

Leki fibrynolityczne hamują przemianę plazminogenu do plazminy lub hamują aktywność samej plazminy.

EACA - kwas -aminokapronowy (acidum -aminocapromicum)

Hamuje przemianę plazminogenu do plazminy

Wskazania:

• Inwazyjne zabiegi chirurgiczne

• Ekstrakcja zębów o osób z hemofilią

Działania niepożądane:

• Bóle mięśniowe związane z wbudowaniem się leku w miejsce lizyny do białek mięśniowych

• Spadki ciścniania

TAMCHA (kwas franeksanowy)- Exacyl

Działa 10 razy silniej od EACA

Nie daje bóli mięśniowych

Aktywny izomer trans

Aprotynina

Peptyd z płuc wołu hamujący plazminę

Inne:

Calcium dobesilate - Calcium dobesilate

Etanisylat - cyclonamina

Uszczelniają naczynia włosowate

Zwiększa liczbę płytek krwi

Calcium dobesilate - pomocniczo w cukrzycy

Garbniki - Dermatol

Adrenalina

Gąbki zawierające trombinę.

---