Jak komórka węchowa  decyduje się na dany
typ receptora węchowego?
Ekspresja genów kodujących receptory węchowe ma charakter monogenowy - w danej
komórce węchowej powstaje jeden typ receptora, oraz monoalleliczny - tylko jeden z alleli
kodujących dany typ receptora ulega ekspresji w konkretnej komórce węchowej (Mombaerts,
2004). Ma to ogromne znaczenie dla powstania prawidłowo funkcjonującego zmysłu węchu.
Charakterystyczny wzór ekspresji genów kodujących receptory węchowe decyduje o
kluczowych właściwościach komórki węchowej, istotnych dla recepcji i percepcji zapachów.
Kłębuszki (ang. glomerulus) opuszki węchowej (ang. olfactory bulb)  zbierają aksony
komórek węchowych, w których ekspresji ulega konkretny allel genu kodującego dany typ
receptora. W związku z tym typ receptora decyduje o projekcji aksonu komórki węchowej do
określonego kłębuszka węchowego (Barnea, 2004; Firestein, 2005). W ten sposób typ
receptora określa nie tylko rodzaj ligandu, będącego z
ródłem informacji czuciowej, ale także
obszary mózgu, do których dotrze ta informacja. Mechanizmy molekularne stojące za
monogenowym oraz monoallelicznym charakterem ekspresji genów, kodujących receptory
węchowe są stopniowo odkrywane.
Ssaki, w tym człowiek, posiadają setki genów kodujących receptory węchowe. Istnieją dwa
modele, będące próbą wytłumaczenia w jaki sposób w danej komórce węchowej ekspresji
ulega tylko jeden z nich. Zgodnie z pierwszą propozycją (ang. deterministic model) istnienie
kilkuset genów kodujących receptory pociąga za sobą istnienie kilkuset typów komórek
węchowych. Oznaczałoby to występowanie ogromnej różnorodności elementów
regulatorowych związanych z omawianymi genami, a także mnogość (odpowiadających im)
układów czynników transkrypcyjnych. Dowody empiryczne świadczą jednak na korzyść innej
hipotezy  probabilistycznej (stochastycznej). Zakłada się, że elementy regulatorowe genów
kodujących receptory węchowe są podobne (przynajmniej w przypadku genów ulegających
ekspresji w danej strefie nabłonka węchowego), tak jak odpowiadające im kompleksy
czynników transkrypcyjnych. Określony gen miałby być wyrażany z pewnym
prawdopodobieństwem, zaś specjalny mechanizm odpowiadałby za stabilny charakter
ekspresji danego genu przez całe życie komórki węchowej (Shykind, 2004).
Serizawa i wsp. (2003) opisali region regulatorowy kontrolujący ekspresję zespołu kilku
mysich genów kodujących receptory węchowe. Autorzy zaproponowali mechanizm, zgodnie z
którym im bliżej sekwencji regulatorowych znajduje się promotor danego genu, tym większe
prawdopodobieństwo, że gen ten ulegnie ekspresji. Ponieważ transkrypcja miałaby być
aktywowana tylko z jednego promotora, to w danym locus ekspresji ulegałby tylko jeden gen.
Dokonano również innego odkrycia. Wykazano, że białkowy produkt ekspresji genu
kodującego receptor węchowy pełni rolę regulatora, kontrolując ekspresję innych genów dla
receptorów węchowych. Powstawanie funkcjonalnych cząsteczek receptora węchowego
danego typu hamuje powstawanie cząsteczek receptorów innych typów (ujemne sprzężenie
zwrotne, ang. negative feedback) (Serizawa i wsp., 2003). Istnieją dodatkowe fakty zgodne z
zaproponowanym modelem. Jeśli z pierwotnie  wybranego promotora ekspresji ulega gen,
którego produkt białkowy jest niefunkcjonalny, lub produkt ten w ogólne nie powstaje (np.
gdy po sekwencji promotora następuje sekwencja jedynie genu reporterowego, a nie
sekwencje kodujące odpowiedniego genu; szczególnie częsty model doświadczalny w
badaniach nad węchem in vitro), to uruchomiona zostaje ekspresja genu z odrębnego
promotora (może to być drugi z alleli danego genu). Ekspresja pierwszego genu ulega
stopniowo zahamowaniu (Serizawa i wsp., 2003, Lewcock & Reed, 2004). Dzięki takiemu
mechanizmowi (ang. gene switching) można mieć pewność, że cząsteczki receptora,
powstające w danej komórce węchowej, będą funkcjonalne. Wydaje się ponadto, że takie
 przełączanie ekspresji  z promotora na promotor , to nie tylko mechanizm naprawczy, ale
także naturalna własność komórek węchowych, których aksony nie osiągnęły jeszcze
kłębuszków węchowych w opuszce (Shykind i wsp., 2004).
Specyficznym przykładem sekwencji, których ekspresja wymaga  przełączenia na nowy
promotor są pseudogeny należące do omawianej rodziny genów. W genomie człowieka
znajduje się ich blisko 300 (Malnic i wsp., 2004). Pseudogeny te, pomimo dużego
podobieństwa sekwencji względem innych genów z rodziny kodującej receptory węchowe, są
niefunkcjonalne. Początkowo, w bardzo niewielkiej części komórek węchowych,
zapoczątkowana zostaje transkrypcja pseudogenów  szybko jednak następuje zmiana
aktywnego promotora. Warto zauważyć, że z jednej strony w komórce dochodzi ostatecznie
do ekspresji genu kodującego funkcjonalny receptor, z drugiej zaś utrzymywana jest w
genomie pula pseudogenów. Choć w pierwszej chwili może się to wydawać mało oczywiste, to
pula ta stanowi prawdopodobnie istotne  tworzywo procesu molekularnej ewolucji  jest
bowiem rezerwuarem potencjalnej zmienności, różnorodności funkcjonalnych cząsteczek
receptorów, których powstanie będzie wymuszone w przyszłości przez konieczność adaptacji
organizmów do środowiska (Shykind i wsp., 2004).
Wspomniano wcześniej, że ekspresja genów kodujących receptory węchowe ma charakter
monoalleliczny. Tylko jeden z alleli genu kodującego dany typ receptora ulega ekspresji w
konkretnej komórce węchowej. Molekularny mechanizm tego zjawiska pozostaje nieznany.
Wydaje się jednak, że nie ma on charakteru inaktywacji takiej, jaka ma miejsce w przypadku
chromosomu X w komórkach żeńskich. Ponieważ obserwowano  przełączanie między
obydwoma allelami danego genu kodującego receptor, to należy uznać, że loci te mogą być
aktywne transkrypcyjnie.
Do pełnego zrozumienia opisywanych tu zjawisk brakuje jeszcze informacji o naturze
 czynnika stanowiącego swoisty sygnał w pętli ujemnego sprzężenia zwrotnego, hamującego
aktywację nowego promotora, jeśli w komórce powstają już funkcjonalne cząsteczki
receptorowe. Modelem najczęściej przywoływanym w literaturze jest zjawisko tak zwanego
wykluczenia allelicznego (ang. allelic exclusion)  opisane w komórkach układu
odpornościowego, polega na ekspresji allela matczynego, bądz
ojcowskiego (ale nie obu)
genów kodujących łańcuch ciężki i łańcuchy lekkie immunoglobulin. Wiemy coraz więcej na
temat molekularnego mechanizmu  wyłączającego jeden z alleli immunoglobulinowych (o
udziale kinaz tyrozynowych w Schweighoffer i wsp, 2003). Trudno powiedzieć jak daleko sięga
analogia (oraz czy istnieje) między zjawiskiem wykluczenia allelicznego, a  przełączaniem
aktywności promotorów w komórkach węchowych (Serizawa i wsp., 2003; Shykind i wsp.,
2004).
Piśmiennictwo:
1. Barnea G (2004) Odorant receptors on axon termini in the brain. Science, 304:1468.
2. Firestein S (2005) A Nobel nose: the 2004 Nobel Prize in physiology and medicine. Neuron,
45:333-338.
3. Lewcock JW & Reed RR (2004) A feedback mechanism regulates monoallelic odorant
receptor expression. Proc Natl Acad Sci USA, 101:1069-1074.
4. Malnic B, Godfrey PA, Buck LB (2004) The human olfactory receptor family. Proc Natl
Acad Sci USA, 101:2584-2589.
5. Mombaerts P (2004) Genes and ligands for odorant, vomeronasal and taste receptors. Nat
Rev Neurosci, 5:263-278.
6. Serizawa S (2003) Negative feedback regulation ensures the one receptor-one olfactory
neuron rule in mause. Science, 302:2088-2094.
7. Schweighoffer E i wsp. (2003) Unexpected requirement for ZAP-70 in pre-B cell
development and allelic exclusion. Immunity, 18:523-533.
8. Shykind BM i wsp. (2004) Gene switching and the stability of odorant receptor gene choice.
Cell, 117:801-815.