WYKA
AD 6
Zalecana literatura
1. Johnson, D. S.; Li, J. J. The art of drug synthesis, John Wiley & Sons, Inc.,
Hoboken, New Jersey, 2007.
2. Torrence P. F. Antiviral drug discovery for emerging diseases and bioterrorism
threats, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, New Jersey, 2005.
3. Li, J. J.; Johnson, D. S.; Sliskovic, D. R.; Roth B. D. Contemporary Drug
Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, New Jersey, 2004.
4. GAD, S. C. Drug discovery handbook, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, New
Jersey, 2005.
5. Rolski, S. Chemia środków leczniczych, PZWL, Warszawa, 1968.
6. Lednicer, D. Strategies for organic drug synthesis and design, John Wiley &
Sons, Inc., Hoboken, New Jersey, 1998.
7. Vardanyan, R.; Hruby, V. Synthesis of essential drugs, Elsevier B. V. Amsterdam,
2006.
8. Fischer, J.; Ganellin, R. Analogue-based drug discovery, Wiley-VCH Verlag GmbH
& Co. KGaA, Weinheim, 2006.
9. Ogólnodostępne podręczniki do chemii organicznej oraz literatura z
ródłowa.
1
Polskie nazwy omawianych preparatów farmaceutycznych zaczerpnięto z
rozporzÄ…dzenia Komisji (WE) Nr 1549/2006 z dnia 17 paz
dziernika 2006 r. oraz
rozporządzenia Rady (WE) nr 129/2007 z dnia 12 lutego 2007 r., załącznik 3:
 Wykaz międzynarodowych niezastrzeżonych nazw preparatów farmaceutycznych
(INN) przewidzianych przez Światową Organizację Zdrowia, które są zwolnione z cła .
INN - międzynarodowa niezastrzeżona nazwa preparatu farmaceutycznego
przewidziana przez ÅšwiatowÄ… OrganizacjÄ™ Zdrowia.
2
1. Układy trójczłonowe  pochodne oksiranu i azyrydyny
O N
S
H
OKSIRAN
AZYRYDYNA TIRAN
OH
O
P
H3C
OH
Wyizolowana w 1969 r. ze Steptomyces fradiae; antybiotyk o
O
szerokim spektrum działania, aktywna przeciwko bakteriom Gram-
Fosfomycyna dodatnim i Gram-ujemnym.
(INN, phosphomycin)
O
H
H3C CH3 H3C O
OH
O
O
O
H3C
H3C O CH3
O
H3C
INN, ovalicine
INN, trichodermin
HO
O
O N O
BIELUC
DZI
DZIERZAWA
Skopolamina
(INN, scopolamine)
3
1.1.A. Metoda 1  utlenianie alkenu
1.1. Fosfomycyna
CH2Cl P(OR)3
+
Cl
1
" T
O
CH2P(OR)2
Cl
O
2
+
Cl P(OR)2
H3C MgBr
Na2CO3, t. pok., H2O/MeOH
4
O
C6H6/THF, t. pok.
H3C P(OR)2 3
H2, MeOH, kat. Lindlara
H(Z)H
5
H3C P(OR)2
O
12M HCl
H(Z)H
6
H3C P(OH)2
O
H2O2, pH 5.5, Na2WO4, 55 °C
H3C P(O)(OH)2
O
(+/-)
4
O
(R)
(S)
H H
H3C P(O)(OH)2
[O]
H H
(Z)
6
H3C P(O)(OH)2
[O]
H H
H3C P(O)(OH)2
(R)
(S)
O
Fosfomycyna
Chem. Ind. (London) 1978, 430.
5
1.1.B. Metoda 2  cyklizacja kwasu (1R,2S)-1-chloro-2-hydroksypropylofosfonowego (8)
H H
(Z)
6
H3C P(O)(OH)2
Cl2/NaOH
Cl
OHS)H H
(
(S)
H3C
P(O)(OH)2 +
H
( R)
H
(R)
P(O)(OH)2
OH
H3C
Cl
7 8
10M NaOH
H H
H3C P(O)(OH)2
( R)
(S)
O
Fosfomycyna
Tetrahedron Lett. 1969, 4647.
6
1.1.C. Metoda 3  cyklizacja kwasu
(1S,2S)-2-hydroxy-1-(metylosulfonyloksy)propylofosfonowego (13)
H3CH O
9
P(O)(OCH3)2
OAc
n-Bu4NBH4
OH
H3CH
+
H3CH H P(O)(OH)2
H P(O)(OH)2
OAc
OAc OH
11
10
MsCl/Py
OMs
H3CH
12
H P(O)(OH)2
OAc
MeOH, reflux
OMs
H
H3C
13
H P(O)(OH)2
OH
K2CO3
H H
H3C
P(O)(OH)2
O
Fosfomycyna
EP 299484, 1989
7
Leki przeciwgrypowe
HO
HO CO2H
CO2Et
O
HO
OH
*H3PO2
AcHN
AcHN
HN NH2
NH2
NH
Oseltamiwir
Zanamiwir
(INN, oseltamivir, TAMIFLU)
(INN, zanamivir, RELENZA)
NH2
NH2
Rymantadyna
Amantadyna
(INN, rimantadine)
(INN, amantadine)
8
1.2. GS-4071, prekursor oseltamiwiru
O CO2H
GS-4071
AcHN
NH2
HO CO2Me
1
HO
OH
DEAD/Ph3P
HO CO2Me
2
O
(1) MOMCl/DIPEA
(2) NaN3/NH4Cl, MeOH/H2O
MOMO CO2Me
3
HO
N3
O
N OEt
MsCl/NEt3 EtO N
O
MOMO CO2Me
DEAD = azodikarboksylan dietylu
4
MsO
N3
Ph3P
O Cl
MOMO CO2Me
5 MOMCl = chlorek metoksymetylu
MsO
NH2
NEt3/H2O
N
MOMO CO2Me
6
HN
DIPEA = diizopropyloetyloamina
9
MOMO CO2Me
6
HN
(1) NaN3/NH4Cl; (2) HCl aq
HO CO2Me
7
H2N
N3
Ph
Ph
TrCl/NEt3
Ph
Cl
TrCl = chlorek tritylu
HO CO2Me
8
TrHN
N3
MsCl/NEt3
MsO CO2Me
9
TrHN
N3
CO2Me
10
TrN
N3
, BF3*Et2O
OH
O CO2Me
11
H2N
N3
10
N
DMAP = 4-dimethylaminopirydyna
N
O CO2Me
11
H2N
N3
Ac2O, DMAP/Py
O CO2Me
12
AcHN
N3
(1) Ph3P; (2) NEt3/H2O
O CO2Me
13
AcHN
NH2
KOH aq
O CO2H
AcHN
NH2
GS-4071
J. Med. Chem. 1998, 41, 2451
11
1.2.A. Wyjaśnienie przebiegu wybranych etapów
1.2.A1. Reakcja Mitsunobu
Ph3P + RO(O)C-N=N-C(O)OR + R1OH + H-Nu R1-Nu + O=PPh3 + RO(O)C-NH-NH-C(O)OR
DEAD (R= Et)
Nu R1-Nu
N3 R1-N3 azydki
NR2 R1-NR2 aminy, azyrydyny
OR lub OAr R1-OR etery, oksirany
RC(O)O R1-O(O)CR estry
RNHC(O)R2 R1RNC(O)R2 amidy
ArSH R1-S-Ar tioetery
http://www.organic-chemistry.org/namedreactions
12
1.2.A2. Reakcja Staudingera
Ph
R
R
Ph3P
R
Ph H2O
N3
R1
NH2
R1
- N2 R1 NP Ph
N N
N N
Ph
+
PPh3 H2O R +
R N R N PPh3 - N2 N PPh3 N
R
PPh3 O=PPh3
P Ph
R R
N N
R1 NH2
R1
N R1 R1
R1
R1
Ph
http://www.organic-chemistry.org/namedreactions
13
2. Układy czteroczłonowe - azetydyna
O NH S
TIENAN
AZETYDYNA
OKSETAN
Leki obniżające ciśnienie krwi
NO2
Cl
Me O O
N
MeO2C CO2Et
SO3-
Me O O
O
Me N NH3+
Me N NH2
H
H
Azelnidypina Amlodypina
(INN, azelnidipine) (INN, amlodipine, AMLOZEK)
R1
R2
MeO2C CO2R3
Me N Me
H
Nifedypina (INN, nifedipine) R1 = H, R2 = NO2, R3 = Me
Felodypina (INN, felodipine) R1 = R2 = Cl, R3 = Et
14
Cl
Ph
2.1. Azelnidypina
+
1
H2N Ph
O
" T
Ph
Wyjaśnienie przebiegu w dalszej części wykładu
N Ph
2
HO
O
NC
, DCC, " T
OH
Ph
O
N Ph
3
NC
O
EtOH, HCl (g)
Ph
NH O
N Ph
*HCl
4
EtO O
(1) NH3 (g); (2) NH4OAc
Ph
O
N Ph
5
O
*HOAc
H2N NH
NO2
6
PriO2C
, NaOMe
Me O
NO2
N C N
CHPh2
O
N
PriO2C
O
DCC = 1,3-dicykloheksylokarbodiimid
Me N NH2
H
15
U.S. Patent 4,772,596.
2.1.A. Wyjaśnienie przebiegu wybranych etapów
2.1.A1. Synteza 3-hydroksyazetydyny (2)
Ph
1
Cl
NH2
Ph
O
Ph
Ph N Cl
H
O
- HCl
Ph
NH
Ph
O
Ph
2
Ph N
OH
16
2.1.A2. Synteza Pinnera  otrzymywanie soli iminoestrów
H Cl
R C N
R C N H Cl
H
O Et
OEt
Iminoester, sól
NH2
Cl
R C
Na2CO3 NH3 NaBH4
H2O/H+
OEt NH2
NH NH
R CH2 NH2 R CO2H
R C R C
Iminoester Amidyna
S. Patai, Ed. (John Wiley & Sons, NY, 1975), pp. 385-489
17
2.1.A3. Hantzscha metoda syntezy dihydropirydyn
R
R2O2C CO2R2
O O
+ +
Schemat ogólny reakcji
R CHO NH3
2
R1 OR2
R1 N R1
H
Addycja nukleofilowa do gr. karbonylowej:
(a) ²-ketooester - aldehyd (b) amoniak - ²-ketoester
R OR2
R2O
OR2
R2O
R - H2O
- H2O
O
H O
O
O + NH3 +
H2N R1
R1 O
O R1
R1 O O
1 2
R
R2O2C CO2R2
R1 O HN R1
H
3
NH3
NH4+
R
R R
R
R2O
R2O R2O R2O
CO2R2
CO2R2 CO2R2 CO2R2
O
O O O
O R1 HN R1
R1 O HN R1 R1 O HN R1
R1 O HN R1
4C
4A 4
4B
18
R R
R2O R2O
H H
CO2R2 CO2R2
O
O
O R1 HN R1 O R1 HN R1
4
NH3 NH4+
R
H
R2O2C CO2R2
6
HO
N R1
R1 H
- H2O
R
H
R2O2C CO2R2
7
R1 N R1
NH4+
NH3
R
R2O2C CO2R2
8
R1 N R1
NH4+
NH3
R
R2O2C CO2R2
9
R1 N R1
H
http://www.organic-chemistry.org/namedreactions
19
2.2. Ezetimib (INN, ezetimibe)
OH
OH
Lek obniżający poziom  złego cholesterolu (LDL) we krwi.
N
F O
OBn
F
2
HO
1
+ F
N
O
O
LDA, HMPA
OH
OH
H
H
HO Ph-OBn-4
HO Ph-OBn-4
+
N
N
O
O
Ph-F-4
Ph-F-4
3a 3b
NaIO4
O
Ph-OBn-4
H
N
O
Ph-F-4
OSiMe3
4-F-Ph
5
O OH
Ph-OBn-4
4-F-Ph
6
N
O
Ph-F-4
PTSA
O
7
Ph-OBn-4
4-F-Ph
N
O
Ph-F-4
20
O
7
Ph-OBn-4
4-F-Ph
N
O Ph-F-4
H2; Pd/C
Redukcja alkenu
O
Ph-OBn-4
8
4-F-Ph
N
O Ph-F-4
Stereoselektywna redukcja ketonu
BH3*Et2O, chiralny kat.
OH
Ph-OBn-4
9
4-F-Ph
N
O Ph-F-4
HCO2NH4; Pd/C Reduktywne rozszczenienie eteru benzylowego
OH
Ph-OH-4
4-F-Ph
N
O Ph-F-4
J. Org. Chem. 1999, 64, 3714;
World (PTC) Patent WO9508532-A1;
U.S. Patent 5,631,365.
21
2.2.A. Wyjaśnienie przebiegu wybranych etapów
N
Li
LDA = diizopropyloamidek litu
2.2.A1. Alkilowanie iminy (2)
N
O P N
OH
H N
HO
3
4
4 HO Ph-OBn-4
LDA, HMPA
1
2 4-F-Ph
+
3
HMPA = heksametylfosforoamid
N Ph-OBn-4
N
O
O
2
O Ph-F-4
1
1 2
3a (tr ans)
O
O O
O O
O Li
H
HO
HO
H HO H
LDA
1
L
R
O
HO
O
HO
L
R M
L
H R
NR
O Zawada steryczna H
M
O
L
R
NR
H
H
Wariant 1:
Wariant 2:
O O
HO HO
L L
R H
H H
O
M O
M
L
L
N
N
H
H
H
R
R
R
Wariant 1A:
Wariant 1B:
22
Wariant 1B
O
O
O
L
H
HO
H
O
H O
HO H
O HO NR
M
L
N
R NR H
H H
R
R
R
O
OH H
O
R
O
O
O
NR
HO
H
NR NR
O
HO
NR
HO
NR
R O
O
H
OH
R R H
H H
R HO OH
3a (trans)
3a (trans)
OH H
Ph-OBn-4
HO
Podobne rozumowanie w odniesieniu do  Wariantu 2 doprowadzi do
izomeru 3b (cis)
3b (cis)
N
O
Ph-F-4
Praca domowa
Wykazać, jakie orientacje początkowe substratów 1 i 2 doprowadziły by do związków
OH H OH H
Ph-OBn-4 Ph-OBn-4
HO HO
i
N N
O O
Ph-F-4 Ph-F-4
23
2.2.B2. Reakcja aldolowa Mukaiyamy
tautomeria
R1 O
R1 OH R1 OSi(CH3)3
(CH3)3SiCl
R2 R3
R2 R3 R2 R3
H
eter sililowy enolu
keton enol
O
R3 O Si(CH3)3 R3
R3 OSi(CH3)3
TiCl4 H2O R5 OH O
O TiCl4
Cl TiCl3 - (CH3)3SiCl
+
O
R2
R4 R3
R2 R1
R5 R4
O
R2 R1
R1 R2
R1
R4
R5
R4 R5
aldol
J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 7503.
24