Artykuł poglądowy/Review article
Objawy, patogeneza i dostępne obecnie możliwości leczenia
farmakologicznego choroby Huntingtona.
Europejska Sieć Choroby Huntingtona
Symptoms, pathogenesis and current pharmacological treatment
of Huntington s disease. European Huntington s Disease Network
Daniel Zielonka
Katedra Medycyny Społecznej, Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu
Neuropsychiatria i Neuropsychologia 2009; 4, 1: 10-16
Adres do korespondencji:
A
d
r
e
s
d
o
k
o
r
e
s
p
o
n
d
e
n
c
j
i
:
dr n. med. Daniel Zielonka
European Huntington s Disease Network
Uniwersytet Medyczny w Poznaniu
Katedra Medycyny Społecznej
ul. Rokietnicka 5C, 60-806 Poznań
tel. [phone], faks [phone]
e-mail: [e-mail]
Streszczeni e Abstract
Choroba Huntingtona (HD) jest autosomalnie dominu- Huntington's disease (HD) is an autosomal-dominant,
jącym postępującym schorzeniem neurodegeneracyjnym, progressive neurodegenerative disorder with
z charakterystycznymi cechami fenotypowymi, takimi jak a characteristic phenotype, with incoordination, choreatic
zaburzenia koordynacji ruchowej i ruchy plÄ…sawicze z dys- movements and dystonia. In addition, a variety
tonią. W obrazie klinicznym pacjenta współuczestniczą of psychiatric and behavioural symptoms, along with
ponadto rozmaite objawy psychiatryczne, zaburzenia za- cognitive decline, contribute significantly to the patient's
chowania oraz poznawcze. Choroba zaczyna siÄ™ zwykle disability. Usually, onset of symptoms is in middle age,
w wieku średnim, gdy osoby z mutacją w genie IT-15 when individuals with a mutated IT-15 gene have had
mają już dzieci, jednakże objawy mogą pojawiać się children, but the disorder can manifest at any time
od niemowlęctwa do starości. Zmodyfikowana hunting- between infancy and senescence. The modified huntingtin
tyna w HD, produkt genu IT-15, jest wynikiem zwięk- in HD, the product of the mutated IT-15 gene, results
szenia liczby powtórzeń CAG prowadzącego do powsta- from an expanded CAG repeat leading to a polyglutamine
nia poliglutaminowych nici o różnej długości. Aktualne strand of variable length at the N-terminus. Current
opinie dotyczące funkcji pełnionej przez złogi zmutowa- opinions concerning the role of mutated huntingtin
nej huntingtyny w neuronach świadczą przeciw jej neu- concrements in neurons plead against their neurotoxicity.
rotoksyczności. Mechanizmy patofizjologiczne w HD są The precise pathophysiological mechanisms of HD are
słabo poznane, ale badania na transgenicznym modelu poorly understood, but research in transgenic animal
zwierzęcym dają wgląd w czynniki etiologiczne i poten- models of the disorder is providing insight into causative
cjalne leczenie przyczynowe. Ponieważ nie ma skuteczne- factors and potential aetiological treatments. Because
go leczenia neuroprotekcyjnego spowalniajÄ…cego progre- there are no effective neuroprotective therapies that delay
sjÄ™ choroby, podstawÄ… prowadzenia terapii pozostaje the progression of the disease, symptomatic treatment
leczenie objawowe. Do zwalczania różnych objawów HD remains the basis of medical management. Several classes
użyto poszczególnych klas leków, włączając w to typowe of medications have been used to ameliorate the various
i atypowe neuroleptyki, leki wypłukujące dopaminę, prze- symptoms of HD, including typical and atypical
ciwdepresyjne, antyglutaminergiczne, agonistów recep- neuroleptics, dopamine depleters, antidepressants,
tora GABA, leki przeciwpadaczkowe czy toksynÄ™ botu- antiglutamatergic drugs, GABA agonists, antiepileptic
linową. Terapia powinna być dostosowana do potrzeb medications, and botulinum toxin. The selected therapy
pacjenta, aby zminimalizować działania uboczne. Centra must be adapted to the needs of each patient, minimizing
doskonałości, które powstaną w przyszłości z obecnych the potential adverse effects. Centres of excellence arising
Ośrodków Badawczych Europejskiej Sieci Choroby Hun- in future from current European Huntington s Disease
tingtona (European Huntington s Disease Network  EHDN), Network (EHDN) Study Sites will take care of treatment
zajmą się leczeniem pacjentów z HD, nosicieli mutacji of HD patients and gene carriers, and train doctors in
i szkoleniem lekarzy w leczeniu HD. HD treatment.
SÅ‚owa kluczowe: mutacja dynamiczna, tryplety CAG, Key words: dynamic mutation, CAG triplets,
leczenie objawowe symptomatic treatment
10 Neuropsychiatria i Neuropsychologia 2009
Objawy, patogeneza i dostępne obecnie możliwości leczenia farmakologicznego choroby Huntingtona. Europejska Sieć Choroby Huntingtona
Choroba Huntingtona (Huntington disease ocznych. Dyskretne zaburzenia sakad mierzo-
 HD) jest dziedzicznym schorzeniem neurode- ne aparaturowo mogą znacznie poprzedzać po-
generacyjnym, przekazywanym z pokolenia na jawienie się pierwszych objawów HD czy JHD
pokolenie w sposób autosomalny dominujący. (Kirkwood i wsp. 2000).
Pomimo iż choroba jest dziedziczna, objawy nie W póz
nych stadiach HD pojawiajÄ… siÄ™ pro-
pojawiają się zwykle od momentu urodzenia, lecz blemy z mową i połykaniem, często nasila się
najczęściej pomiędzy 30. a 50. rokiem życia. dystonia i pojawia sztywność.
W skład pełnego zespołu objawowego HD Wiele charakterystycznych dla HD objawów
wchodzą objawy ruchowe, spośród których na- wykorzystuje się do oceny progresji choroby oraz
leży w pierwszej kolejności wymienić ruchy jej wczesnoobjawowej diagnostyki. Podkreśla
pląsawicze (Huntington 1872) związane się możliwość przewidywania pojawienia się wi-
z uszkodzeniem pętli ruchowej odpowiadającej docznych objawów HD nawet 10 lat wcześniej
za regulację napięcia mięśniowego oraz funkcję (Paulsen i wsp. 2006; 2008). Takim specyficz-
mięśni szkieletowych i odruchy (Groenewegen nym objawem używanym do tego celu oraz do
2003); dlatego choroba ta zwana była dawniej oceny progresji choroby jest trudność w utrzy-
tańcem św. Wita, a póz
niej pląsawicą. Pętla ru- mywaniu wysuniętego poza granicę warg języ-
chowa odpowiada za utrzymanie prawidłowe- ka. Co ciekawe nie jest to zawsze związane
go napięcia mięśniowego, dlatego też obserwu- z dyzartrią. Wykorzystuje się też test pukania
je siÄ™ zwiÄ…zane z jej uszkodzeniem zaburzenia palcami (Paulsen i wsp. 2006; 2008). Interesu-
tegoż napięcia w postaci HD młodocianych jącym testem stosowanym do monitorowania
(JHD)  wzmożenie, natomiast w postaci doro- stanu klinicznego pacjenta jest luria (Gómez-
słych  obniżenie lub wzmożenie (Sanchez-Per- -Ansón i wsp. 2007).
naute i wsp. 2000). Ruchy pląsawicze to bezce- Często już przed pojawieniem się objawów
lowe ruchy o mniejszej niż w przypadku ruchowych występują objawy psychiatryczne
mioklonii częstotliwości, występujące w różnych (Amann i wsp. 2000). Bardzo powszechna by-
częściach ciała, jakkolwiek poszczególni pacjen- wa sytuacja, kiedy pacjenci trafiają na oddziały
ci prezentować mogą większe nasilenie tych ru- psychiatryczne, gdzie są leczeni z powodu de-
chów w specyficznym dla nich umiejscowieniu presji, wybuchów agresji, zachowań impulsyw-
(np. ruchy mięśni mimicznych twarzy). Często nych, rozdrażnienia, zaburzeń pamięci czy
w początkowych fazach choroby niektóre oso- objawów psychotycznych wskazujących na schi-
by mają tendencję do maskowania ruchów mi- zofrenię (Madhusoodanan i wsp. 1998, Ring
mowolnych poprzez próby nakładania na nie i Serra-Mestres 2002). Objawy psychiatryczne
ruchów celowych i tworzenie w ten sposób pa- wydają się być całkowicie niezależne od obja-
rakinezji. Innym, dość typowym, objawem HD wów ruchowych w HD, a ich progresja może
jest charakterystyczny, pląsawiczy chód. Jest on być odmienna niż postęp innych objawów cho-
taneczny, ale przerywany nagłym zatrzymaniem roby (Zappacosta i wsp. 1996).
i prostowaniem ciała (Thompson i wsp. 1988). Depresja stanowi jedną z najczęstszych pre-
Istotną i częstą składową obrazu klinicznego zentacji rozpoczynającej się HD. Wynika ona
HD jest dystonia, która szczególnie w JHD z zaburzeń pętli limbicznej i czołowej (Ring
utrudnia funkcjonowanie pacjentów (Young i Serra-Mestres 2002). Pacjenci z HD i przed-
i wsp. 1986). W niektórych przypadkach mo- objawowe osoby mają predylekcję również do
że ona prowadzić nawet do unieruchomienia pa- zachowań suicydalnych (Di Maio i wsp. 1993).
cjenta. Zaburzenia emocjonalne, drażliwość, labil-
Typową dla HD cechą jest wzmożenie ru- ność, zachowania agresywne, aspołeczność, nad-
chów mimowolnych przy wykonywaniu ruchów używanie alkoholu, apatia oraz pogorszenie
celowych i w stanach wzmożonego napięcia zdolności poznawczych w HD są związane
emocjonalnego, a redukcja nasilenia ruchów z uszkodzeniem głowy jądra ogoniastego i jądra
w czasie snu. Charakterystycznym dla JHD ob- soczewkowatego oraz funkcji pętli czołowo-pod-
jawem jest zaburzenie skokowych ruchów ga- stawnych (Heilman i wsp. 1993). Powyższe
łek ocznych, jest to często pierwszy objaw JHD, objawy wynikają, jak się przypuszcza, ze zmniej-
który wynika z uszkodzenia pętli okoruchowej szeniem stężenia acetylocholiny i liczby neuro-
(Hikosaka i wsp. 2000). Uszkodzenie to jest nów GABA-ergicznych w jądrach podstawy
zwiÄ…zane z procesem neurodegeneracyjnym po- (Heilman i wsp. 1993).
stępującym w głowie jądra ogoniastego i może Ciekawym symptomem HD, wykorzystywa-
doprowadzić do zwolnienia sakad, zaburzenia nym również do przewidywania pojawienia się
ruchu wodzenia i do unieruchomienia gałek pierwszych objawów, jest zaburzenie rozpozna-
Neuropsychiatria i Neuropsychologia 2009 11
Daniel Zielonka
wania grymasu obrzydzenia na prezentowanej doprowadziło do neuropatii obwodowej. Dopie-
twarzy, co prawdopodobnie wynika z dysfunk- ro w wieku 34 lat pojawiły się u niego ruchy
cji szlaków czołowo-prążkowiowych oraz głowy mimowolne, jego ojciec, wówczas 69-letni no-
jÄ…dra ogoniastego (Heining i wsp. 2003). Symp- siciel mutacji, byÅ‚ nadal bezobjawowy (Ribaï
tomatologia psychiatryczna HD jest niezwykle i wsp. 2007). Częste i powszechnie znane są
bogata i niejednorodna. Często choroba jest w JHD zaburzenia poznawcze (Phillips i wsp.
leczona przez psychiatrów, a w niektórych kra- 2008). Wydaje się jednak, iż są one bardziej wi-
jach jej terapia należy do kompetencji głównie doczne w okresie rozwojowym, kiedy te zdol-
lekarzy tej specjalności. Jest to uzasadnione, bio- ności są szczególnie istotne dla rozwoju jednost-
rąc pod uwagę, iż prawie wszyscy pacjenci z HD ki, natomiast nie są bardziej powszechne niż
prezentują objawy psychiatryczne (Phillips w HD (Gómez-Tortosa i wsp. 1998).
i wsp. 2008). W badaniu 52 pacjentów zaled- Niezmiernie istotne jest, aby tę chorobę,
wie jeden ich nie prezentował, u pozostałych za- o wiele bogatszą w swej symptomatologii psy-
obserwowano dysforię, pobudzenie, nerwowość, chiatrycznej niż neurologicznej, włączyć do ka-
apatię i lęk; większość z tych objawów współ- nonu chorób leczonych przez psychiatrów rów-
występowała ze sobą (Paulsen i wsp. 2001). nież w Polsce, pomimo iż nie jest częsta, do
W innym opracowaniu wykazano, iż pacjen- rzadkich również nie należy.
ci z HD w ponad 50% wykazują obecność za- W populacji występuje ona w 10 przypad-
burzeń obsesyjno-kompulsywnych (OCD) kach na 100 000 osób. Gen IT-15 warunkujący
(Anderson i wsp. 2001). Co ciekawe, obserwo- pojawienie się jej objawów jest zlokalizowany
wane w HD deficyty psychologiczne prezento- na krótkim ramieniu chromosomu 4. Mutacja
wane głównie w teście Stroopa są bardzo zbli- w obrębie genu zlokalizowana jest w eksonie
żone do tych w OCD (Hartston i wsp. 1998). pierwszym i polega na ekspansji liczby tryple-
Najprawdopodobniej powyższe zjawisko wyni- tów nukleotydowych CAG, stanowi ona tzw.
ka ze zbliżonych obszarów uszkodzenia w obrę- mutację dynamiczną. U osób zdrowych liczba
bie jąder podstawy, a tym samym zbliżonego trypletów nie przekracza 36, natomiast w za-
podłoża patomorfologicznego obu chorób kresie od 37 do 39 penetracja jest niepełna
(Saxena i wsp. 1998). W nowszych badaniach (Chong i wsp. 1997). Ocenia się, iż u osób ma-
wykazano, iż OCD towarzyszą raczej póz
niej- jących od 39 powtórzeń wzwyż penetracja wy-
szym stadiom HD niż osobom przedobjawo- nosi 100%, czyli że każda osoba z taką liczbą
wym i w fazie wczesnej choroby (Beglinger powtórzonych trójnukleotydów lub większą,
i wsp. 2007). Stwierdzono, iż obsesje występo- jeśli dożyje odpowiedniego wieku, zachoruje na
wały u 24%, a kompulsje u 12% pacjentów HD (Rubinstein i wsp. 1996). Jednocześnie oce-
(Beglinger i wsp. 2007). nia się, iż wiek zachorowania na HD koreluje
Młodzieńcza postać choroby Huntingtona z liczbą powtórzeń (Claus i wsp. 1995). Muta-
wydaje się również niezmiernie interesująca cje dynamiczne, co trzeba podkreślić, związane
z psychiatrycznego punktu widzenia. W kohor- są z antycypacją objawów, czyli z coraz wcześ-
cie 29 pacjentów z JHD u ponad 65% na po- niejszym pojawianiem się objawów choroby
czątku pojawiły się objawy psychiatryczne i za- w kolejnych pokoleniach. Udowodniono rów-
burzenia zachowania, natomiast zaledwie u 3% nież wpływ zmienności genetycznej podjednost-
pojawiły się początkowo ruchy mimowolne. ki NR2A receptora glutaminowego (GRIN2A)
Zaburzenia psychiatryczne były u tych pacjen- i koaktywatora transkrypcyjnego CA150
tów tak nasilone, że prowadziły do podejmowa- (TCERG1) na wiek zachorowania. W związku
nia prób suicydalnych, ciężkiego nadużywania z powyższymi faktami nie powinno się, a wręcz
leków i narkotyków oraz innych problemów jest przeciwwskazane ekstrapolowanie wieku
zmieniajÄ…cych bieg życia chorych (Ribaï i wsp. zachorowania osób majÄ…cych zmutowany allel
2007). Bardzo często występowały objawy psy- na podstawie liczby powtórzeń CAG podawa-
chotyczne. Jeden z opisanych pacjentów z JHD nej na wyniku badania genetycznego (Andre-
w wieku 7 lat prezentował nasiloną agresję sen i wsp. 2007).
i gwałtowne zachowania; rozpoznano u niego W młodzieńczej postaci HD liczba trójnu-
objawy psychotyczne; do 14. roku życia 4-krot- kleotydów przekracza zwykle 50 60 powtórzeń
nie podejmował próby samobójcze, wielokrot- (Duyao i wsp. 1993). Wydaje się jednak, iż wła-
nie był hospitalizowany na oddziałach psychia- ściwym kryterium rozpoznawczym jest wiek po-
trycznych; dopiero w wieku 15 lat pojawiły się jawienia się objawów w 20. roku życia lub wcze-
u niego ruchy mimowolne. Inny chory w wie- śniej, oraz charakterystyczna, wyżej omówiona
ku 13 lat nadużywał narkotyków i alkoholu, co symptomatologia. Ponadto w tej postaci choro-
12 Neuropsychiatria i Neuropsychologia 2009
Objawy, patogeneza i dostępne obecnie możliwości leczenia farmakologicznego choroby Huntingtona. Europejska Sieć Choroby Huntingtona
by, co ciekawe, liczba powtórzeń CAG przekła- tychczas w badaniach na większej grupie pa-
da się mniej wydajnie na przyspieszenie wieku cjentów, iż substancją o działaniu śladowo neu-
zachorowania (Andresen i wsp. 2007). Obecnie roprotekcyjnym mógłby być koenzym Q10, po-
wysiłki badawcze koncentrują się głównie na wszechnie znany suplement diety (Schilling
określeniu, w jaki sposób zmutowany gen wpły- i wsp. 2001). Aby uzyskać odpowiednie stęże-
wa na zaburzenie funkcji komórek, układu ner- nie tej substancji w OUN, musi być ona poda-
wowego i na wytworzenie się specyficznego dla wana w bardzo dużych dawkach ze względu na
HD obrazu klinicznego. Pierwotnie uważano, słabą przenikalność przez barierę krew-mózg.
iż patologiczny produkt genu IT-15 czyli biał- Koenzym Q10 stał się bardzo popularny
ko huntingtyna może mieć niekorzystny wpływ wśród pacjentów z HD oraz ich opiekunów,
na funkcjonowanie komórek nerwowych i ich którzy pomimo bardzo skąpych danych płyną-
obumieranie. Jakkolwiek wiadomo, iż HD jest cych z badań stosują często znaczne dawki su-
chorobą agregacyjną, w której zmutowana hun- plementu. Należy na to zwracać baczną uwagę,
tingtyna tworzy agregaty w komórkach, które gdyż w ten sposób narażają się na działania
wiążą również inne białka, nie wykazano sku- uboczne w postaci zaburzeń dyspeptycznych
teczności zastosowanego leczenia przeciwagre- w większym stopniu niż na działanie neuropro-
gacyjnego za pomocÄ… riluzolu, leku o udowod- tekcyjne tej substancji (Phillips i wsp. 2008).
nionym działaniu przeciwagregacyjnym na Obecnie chorobę można leczyć objawowo,
poprawę stanu chorych w szeroko zakrojonym tzn. hamować objawy HD, ale zawsze jest to
trzyletnim badaniu z randomizacją z podwójnie działanie tymczasowe. W związku z powyższym
ślepą próbą przeprowadzonym na 537-osobo- filozofia leczenia HD polega na rozpoczynaniu
wej grupie pacjentów (Landwehrmeyer i wsp. terapii od możliwie najmniejszych skutecznych
2007). Niektórzy badacze w związku z powyż- dawek leków i zwiększania ich w miarę potrze-
szym zaczęli sugerować, iż tworzenie agregatów by do dawek maksymalnych (oczywiście, zakła-
może mieć ochronny wpływ na komórki nerwo- dając dobrą tolerancję leków przez pacjenta)
we, zapobiegając szkodliwemu działaniu zmu- (Phillips i wsp. 2008).
towanej huntingtyny poprzez jej wiązanie. Poniżej przedstawiono, głównie na podstawie
Badania prowadzone w innych chorobach poli- najświeższych opracowań zbiorczych (Bonelli
glutaminowych wykazały, iż mutacje mogą wy- i Wenning 2002 oraz Phillips i wsp. 2008), le-
stępować również w obrębie intronów (nieko- ki dotychczas stosowane w leczeniu poszczegól-
dujących części genów), pomimo tego prowadzić nych objawów HD, z podziałem na grupy za-
do pojawienia się objawów. Zasugerowano ro- leżnie od mechanizmu działania.
lę transkryptu genu IT-15 w patogenezie cho- Jednym z najbardziej znanych objawów HD
roby. Obecnie badania koncentrują się na prze- są ruchy mimowolne. Istnieje cały szereg leków
śledzeniu wpływu nieprawidłowego RNA na stosowanych w leczeniu pląsawiczych ruchów
inne geny, białka wewnątrz komórki. Wysiłki mimowolnych, zdecydowana ich większość to
badawcze koncentrują się również na niszcze- środki stosowane w leczeniu chorób psychicz-
niu tego nieprawidłowego RNA w sposób wy- nych.
biórczy, co mogłoby mieć zastosowanie w przy- Pierwszymi lekami stosowanymi do zwalcza-
szłej terapii HD. nia ruchów mimowolnych były konwencjonal-
Obecnie najpoważniejszym problemem ne leki przeciwpsychotyczne. Wymienia się tu-
w tworzeniu terapii genowej, która wydaje się taj haloperidol, flufenazynę, tiapryd, pimozyd,
być jedynym naprawdę skutecznym działaniem sulpiryd, tiopropazyd, które były badane i oce-
terapeutycznym w HD, jest znalezienie sposo- nione jako skuteczne najczęściej w małych li-
bu dostarczenia leku do komórki nerwowej czebnie badaniach klinicznych. Badania te nie
OUN. Dotychczas stworzone cząsteczki leku spełniały wymogów medycyny opartej na fak-
genetycznego są na tyle duże, iż problemem sta- tach (EBM). Najwięcej danych dotyczy halo-
je się upakowanie ich do wektorów, takich jak peridolu. Stosowano go w dawkach rosnących
wirusy czy liposomy. Na modelach mysich sto- od 2 do 80 mg, dochodzÄ…c stopniowo do po-
suje się iniekcję bezpośrednio do mózgu, co nie ziomu hamującego ruchy pląsawicze (Koller
jest możliwe u człowieka. i Trimble 1985). W jednym badaniu wykaza-
Pomimo szeroko zakrojonych poszukiwań le- no jego skuteczność równą tetrabenazynie
ków o działaniu neuroprotekcyjnym, nie udało przy mniejszej liczbie działań ubocznych (Gi-
się dotychczas zidentyfikować substancji o ta- menez-Roldan i wsp. 1989). W badaniu tym
kim działaniu w HD. Ostatnio w piśmiennic- jednak opisano powodowane przez lek póz
ne
twie pojawiły się sugestie, niepotwierdzone do- dyskinezy. Warto wspomnieć również o sulpi-
Neuropsychiatria i Neuropsychologia 2009 13
Daniel Zielonka
rydzie, który okazał się skuteczny w kilku ma- Kolejna grupa leków to antagoniści recepto-
łych badaniach lekowych bez randomizacji ra NMDA. Należy tu wspomnieć, iż dawniej
(Knowling i Wrench 1991). Należy jednak sugerowano możliwość neuroprotekcyjnego
podkreślić, iż leki te są bardzo skuteczne w nie- działania tych leków zgodnie z teorią nadmier-
wielkich dawkach, w większych jednak powo- nej sekrecji glutaminianu, który jest neuroprze-
dują działania uboczne, takie jak póz
ne dysto- kaz
nikiem pobudzającym. Pobudzanie komó-
nie, dysfunkcja ruchów gałek ocznych, mowy, rek miało prowadzić do ich obumierania, a leki
a przede wszystkim zaburzenia zdolności po- hamujące tę transmisję temu obumieraniu za-
znawczych (Phillips i wsp. 2008), (Bonelli pobiegać. Skuteczna w leczeniu objawowym
i Wenning 2006). okazała się być amantadyna, zmniejszając nasi-
Kolejna istotna grupa leków wpływających lenie ruchów pląsawiczych. Do nielicznych ob-
na zaburzenia ruchowe pod postacią ruchów jawów niepożądanych należałoby zaliczyć nasi-
pląsawiczych to leki wypłukujące dopaminę. lenie objawów irytacji i agresji u pacjentów
Sztandarowym przedstawicielem tych leków jest z HD (Lucetti i wsp. 2003). Lekiem nieco
tetrabenazyna, która wypłukuje dopaminę z pę- zmniejszającym nasilenie ruchów pląsawiczych
cherzyków presynaptycznych. Skuteczność te- okazał się również racemid. Jednym z leków,
trabenazyny w zwalczaniu ruchów pląsawiczych którego neuroprotekcyjny efekt był szczególnie
została potwierdzona w kilku badaniach na nie- intensywnie badany jest riluzol, znany ze ślado-
wielkich grupach pacjentów (Ondo i wsp. 2002, wego wpływu na wydłużanie przeżycia pacjen-
Jankovic 1982, Asher i Aminoff 1981, Swash tów chorujących na stwardnienie zanikowe
i wsp. 1972, Gilligan i wsp. 1972). Niestety, boczne, jednak jego neuroprotekcyjny wpływ
ma ona liczne działania niepożądane, takie jak w HD został wykluczony w wyżej wspomnia-
sedacja, bezsenność, depresja, zaburzenia lęko- nym badaniu wieloośrodkowym (Landwehr-
we, parkinsonizm, dysfagia, akatyzja, oraz spo- meyer i wsp. 2007).
radycznie złośliwy zespół poneuroleptyczny Następna grupa leków to środki wspomagają-
(Burke i wsp. 1981, Mateo i wsp. 1992, Osse- ce transmisję GABA-ergiczną. Przesłanką do ich
mann i wsp. 1996). Opisywano też próby sa- stosowania jest charakterystyczne dla HD ogra-
mobójcze oraz dysfagię, która w mechanizmie niczenie tej hamującej transmisji, jednak więk-
zachłystowego zapalenia płuc doprowadziła kil- szość tych leków okazała się nieskuteczna.
ku pacjentów do śmierci (Gimenez-Roldan Skuteczne okazały się jedynie lewitiracetam
i wsp. 1989, Snaith i wsp. 1974). Wszystkie po- w zmniejszeniu nasilenia ruchów pląsawiczych
wyższe działania uboczne są jednak rzadkie, dla- i benzodiazepiny w wyniku niespecyficznego dzia-
tego lek jest obecnie dopuszczony do sprzeda- Å‚ania pobudzajÄ…cego receptory GABA-ergiczne
ży w USA (Phillips i wsp. 2008). Podobny (Bonelli i Wenning 2006).
mechanizm działania ma rezerpina, która ce- Spośród innych leków stosowanych należy
chuje się licznymi działaniami ubocznymi, zde- wymienić apomorfinę, która zmniejszała nasi-
cydowanie ograniczającymi jej stosowanie (Bo- lenie ruchów. W zaburzeniach chodu poprawę
nelli i Wenning 2006). przynosi olanzapina (Phillips i wsp. 2008).
Następna grupa leków o szerokich wskaza- Lewodopa w dawce 1000 mg/dobę, parim-
niach w HD i dobrej efektywności działania peksol i prawdopodobnie amantadyna to leki,
przy ograniczonych działaniach ubocznych to które wykazują skuteczność w JHD (Racette
atypowe leki przeciwpsychotyczne. Najbardziej i Perlmutter 1998, Reuter i wsp. 2000, Bonelii
wszechstronnym i skutecznym lekiem w tej gru- i wsp. 2002, Magnet i wsp. 2004).
pie wydaje się być olanzapina. Już przy dawce Karbamazepina jest skuteczna w nietrzyma-
5 mg poprawiają się zaburzenia zachowania, niu moczu w póz
nych fazach HD, burksizm na-
a przy dawce 30 mg hamowane są ruchy mimo- tomiast powinien być leczony ostrzykiwaniem
wolne, niezgrabność rąk i języka, poprawia się toksyną botulinową (Cochen i wsp. 2000, Nash
chód (Squitieri i wsp. 2001, Paleacu i wsp. i wsp. 2004).
2002, Bonelii i wsp. 2002, Phillips i wsp. 2008). Istotnym problemem w HD sÄ… objawy psy-
Opisano jednak przypadek póz
nych dyskinez chiatryczne. Depresję, która jest częstym i jed-
i drgawek (Bonelli 2003, Benazzi 2002). Rispe- nym z pierwszych objawów HD, należy leczyć
ridon jest skuteczny w zwalczaniu ruchów mi- lekami przeciwdepresyjnymi pomimo braku do-
mowolnych i objawów psychotycznych w nieco wodów z EBM (Bonelli i Wenning 2006).
mniejszym stopniu niż olanzapina. Opisywano Efektywność w leczeniu objawów psychotycz-
również skuteczność kwetiapiny, zotepiny i zi- nych w HD wykazano zgodnie z zasadami EBM
prazidonu (Bonelli i Wenning 2006). jedynie w przypadku risperidonu (Madhusooda-
14 Neuropsychiatria i Neuropsychologia 2009
Objawy, patogeneza i dostępne obecnie możliwości leczenia farmakologicznego choroby Huntingtona. Europejska Sieć Choroby Huntingtona
nan i Brenner 1998, Erdemoglu i Boratav Pi śmi enni ctwo
2002).
1. Amann B, Sterr A, Thoma H, et al. Psychopathological
W badaniach neuroobrazowych i neuropato- changes preceding motor symptoms in Huntington s
logicznych wykazano zanik głównie głowy ją- disease: a report on four cases. World J Biol Psychiatry
2000; 1: 55-58.
dra ogoniastego, ale również kory mózgowej
2. Anderson KE, Louis ED, Stern Y, Marder KS. Cognitive
w tym płatów czołowych, czego konsekwencją
correlates of obsessive and compulsive symptoms in
jest konieczność leczenia irytacji i agresji u pa-
Huntington s disease. Am J Psychiatry 2001; 158: 799-801.
cjentów z HD. Wykazano tu skuteczność m.in. 3. Andresen JM, Gayán J, Cherny SS, et al. Replication
of twelve association studies for Huntington s disease
haloperidolu i olanzapiny (Leonard i wsp. 1975,
residual age of onset in large Venezuelan kindreds. J Med
Bonelli i Wenning 2006).
Genet 2007; 44: 44-50.
Bardzo istotną składową obrazu klinicznego
4. Andresen JM, Gayán J, Djoussé L, et al. The relationship
HD stanowi otępienie, w związku z czym nale-
between CAG repeat length and age of onset differs for
ży pamiętać, iż inhibitory cholinesterazy nie są Huntington s disease patients with juvenile onset or adult
onset. Ann Hum Genet 2007; 71 (Pt 3): 295-301.
skuteczne w jej leczeniu (Fernandez HH
5. Asher SW, Aminoff MJ. Tetrabenazine and movement
i wsp. 2000; de Tommaso i wsp. 2004). Co cie-
disorders. Neurology 1981; 31: 1051-1054.
kawe, wykazano śladowy wpływ tych leków
6. Beglinger LJ, Langbehn DR, Duff K, et al. Probability
na poprawÄ™ chodu (de Tommaso i wsp. 2007).
of obsessive and compulsive symptoms in Huntington s
W przyszłości dystrybucją informacji na te- disease. Biol Psychiatry 2007; 61: 415-418.
7. Benazzi F. Rapid onset of tardive dyskinesia in Huntington
mat aktualnych wytycznych leczenia HD zaj-
disease with olanzapine. J Clin Psychopharmacol 2002; 22:
mą się tzw. centra doskonałości, powstałe
438-439.
z obecnych w Europie ośrodków Europejskiej
8. Bonelli RM, Mahnert FA, Niederwieser G. Olanzapine for
Sieci Choroby Huntingtona (European Hunting- Huntington s disease: an open label study. Clin
Neuropharmacol 2002; 25: 263-265.
ton s Disease Network  EHDN).
9. Bonelli RM, Niederwieser G, Diez J, et al. Pramipexole
Europejska Sieć Choroby Huntingtona jest
ameliorates neurologic and psychiatric symptoms in
organizacją skupiającą lekarzy, naukowców i pa-
a westphal variant of Huntington s disease. Clin
cjentów zainteresowanych badaniami nad cho-
Neuropharmacol 2002; 25: 58-60.
robą Huntingtona (HD), ale również zespoła- 10. Bonelli RM. Olanzapine-associated seizure. Ann
Pharmacother 2003; 37: 149-150.
mi przypominajÄ…cymi klinicznie HD i innymi
11. Bonelli RM, Wenning GK. Pharmacological management
chorobami neurologicznymi, których dziedzi-
of Huntington s disease: an evidence-based review. Curr
czenie warunkowane jest mutacjÄ… dynamicznÄ….
Pharm Des 2006; 12: 2701-2720.
Celem organizacji jest dokładne poznanie prze-
12. Burke RE, Fahn S, Mayeux R, et al. Neuroleptic malignant
biegu klinicznego HD, wykrycie przyczynowej syndrome caused by dopamine-depleting drugs in a patient
with Huntington disease. Neurology 1981; 31: 1022-1025.
terapii HD, a do chwili jej wykrycia  poprawa
13. Chong SS, Almqvist E, Telenius H, et al. Contribution of DNA
jakości życia pacjentów za pomocą terapii obja-
sequence and CAG size to mutation frequencies
wowej.
of intermediate alleles for Huntington disease: evidence from
Europejska Sieć Choroby Huntingtona pro- single sperm analyses. Hum Mol Genet 1997; 6: 301-309.
wadzi wiele projektów badawczych, w tym ob- 14. Claes S, Van Zand K, Legius E, et al. Correlations between
triplet repeat expansion and clinical features in
serwacyjny, długoetapowy projekt badawczy
Huntington s disease. Arch Neurol 1995; 52: 749-753.
REGISTRY dla pacjentów z HD i osób z gru-
15. Cochen V, Degos JD, Bachoud-Lévi AC. Efficiency
py ryzyka stanowiący niejako rejestr tych osób.
of carbamazepine in the treatment of micturitional
Adresy ośrodków EHDN w Polsce, ich opisy disturbances in Huntington disease. Neurology 2000; 55: 1934.
16. de Tommaso M, Difruscolo O, Sciruicchio V, et al. Two years
i informacje na temat osób w nich pracujących
follow-up of rivastigmine treatment in Huntington disease.
znajdujÄ… siÄ™ na stronie internetowej:
Clin Neuropharmacol 2007; 30: 43-46.
https://www.euro-hd.net/html/network/loca-
17. de Tommaso M, Specchio N, Sciruicchio V, et al. Effects
tions/poland.
of rivastigmine on motor and cognitive impairment in
Europejska Sieć Choroby Huntingtona jest Huntington s disease. Mov Disord 2004; 19: 1516-1518.
18. Di Maio L, Squitieri F, Napolitano G, et al. Suicide risk in
otwarta na kompleksowe i interdyscyplinarne
Huntington s disease. J Med Genet 1993; 30: 293-295.
podejście do problemu badanych chorób. Uwa-
19. Duyao M, Ambrose C, Myers R, et al. Trinucleotide repeat
ża się, iż wspólne działania osób mających stycz-
length instability and age of onset in Huntington s disease.
ność z pacjentami z HD mogą możliwie naj- Nat Genet 1993; 4: 387-392.
20. Erdemoglu AK, Boratav C. Risperidone in chorea and
szybciej i najsprawniej poszerzyć zakres wiedzy
psychosis of Huntington s disease. Eur J Neurol 2002; 9:
o tej chorobie, a co za tym idzie  doprowadzić
182-183.
do poprawy jakości życia pacjentów, ich rodzin,
21. Fernandez HH, Friedman JH, Grace J, Beason-Hazen S.
a w konsekwencji do wdrożenia skutecznej te-
Donepezil for Huntington s disease. Mov Disord 2000; 15:
rapii przyczynowej.
173-176.
Neuropsychiatria i Neuropsychologia 2009 15
Daniel Zielonka
22. Gilligan BS, Wodak J, Veale JL, Munro OL. Tetrabenazine in 45. Ossemann M, Sindic CJ, Laterre C. Tetrabenazine as a cause
the treatment of extrapyramidal dyskinesias. Med J Aust of neuroleptic malignant syndrome. Mov Disord 1996; 11: 95.
1972; 2: 1054-1056. 46. Paleacu D, Anca M, Giladi N. Olanzapine in Huntington s
23. Gimenez-Roldan S, Mateo D. Enfermedad de Huntington: disease. Acta Neurol Scand 2002; 105: 441-4.
tetrabenacina comparada con haloperidol en la reduccion de 47. Paulsen JS, Hayden M, Stout JC, et al.; Predict-HD
los movimientos involuntarios. Neurologia 1989; 4: 282-287. Investigators of the Hutington Study Group. Preparing for
~
24. Gómez-Ansón B, Alegret M, Munoz E, et al. Decreased frontal preventive clinical trials: the predict-HD study. Arch Neurol
choline and neuropsychological performance in preclinical 2006; 63: 883-890.
Huntington disease. Neurology 2007; 68: 906-910. 48. Paulsen JS, Langbehn DR, Stout JC, et al.; Predict-HD
25. Gómez-Tortosa E, del Barrio A, García Ruiz PJ, et al. Severity Investigators an dCoordinators of the Hutington Study
of cognitive impairment in juvenile and late-onset Group. Detection of Huntington s disease decades before
Huntington disease. Arch Neurol 1998; 55: 835-843. diagnosis: the predict-HD study. J Neurol Neurosurg
26. Groenewegen HJ. The basal ganglia and motor control. Psychiatry 2008; 79: 874-880.
Neural Plast 2003; 10: 107-120. 49. Paulsen JS, Ready R, Hamilton J, et al. Neuropsychiatric
27. Hartston HJ, Swerdlow NR. Visuospatial priming and Stroop aspects of Huntington s disease. J Neurol Neurosurg
performance in patients with obsessive compulsive Psychiatry 2001; 71: 310-314.
disorder. Neuropsychology 1999; 13: 447-457. 50. Phillips W, Shannon KM, Barker RA. The current clinical
28. Heilman KM, Bowers D, Valenstein E. Emotional disorders management of Huntington s disease. Mov Disord 2008;
associated with neurological diseases. In: Clinical 23: 1491-1504.
neuropsychology. Heilman KM, Valenstain E (eds.) Oxford 51. Racette BA, Perlmutter JS. Levodopa responsive
University Press, New York 1993. parkinsonism in an adult with Huntington s disease.
29. Heining M, Young AW, Ioannou G, et al. Disgusting smells J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998; 65: 577-579.
activate human anterior insula and ventral striatum. Ann 52. Reuter I, Hu MT, Andrews TC, et al. Late onset levodopa
N Y Acad Sci 2003; 1000: 380-384. responsive Huntington s disease with minimal chorea
30. Hikosaka O, Takikawa Y, Kawagoe R. Role of the basal masquerading as Parkinson plus syndrome. J Neurol
ganglia in the control of purposive saccadic eye Neurosurg Psychiatry 2000; 68: 238-241.
movements. Physiol Rev 2000; 80: 953-978. 53. Ribaï P, Nguyen K, Hahn-Barma V, et al. Psychiatric and
31. Huntington G. On chorea. Med Surg Reporter 1872; 26: 317-321. cognitive difficulties as indicators of juvenile Huntington
32. Jankovic J. Treatment of hyperkinetic movement disorders disease onset in 29 patients. Arch Neurol 2007; 64:
with tetrabenazine: a double-blind crossover study. Ann 813-819.
Neurol 1982; 11: 41-47. 54. Ring HA, Serra-Mestres J. Neuropsychiatry of the basal
33. Kirkwood SC, Siemers E, Bond C, et al. Confirmation of subtle ganglia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002; 72: 12-21.
motor changes among presymptomatic carriers of the 55. Rubinsztein DC, Leggo J, Coles R, et al. Phenotypic
Huntington disease gene. Arch Neurol 2000; 57: 1040-1044. characterization of individuals with 30-40 CAG repeats in
34. Knowling MR, Wrench W. Treatment of Huntington s the Huntington disease (HD) gene reveals HD cases with
chorea with sulpiride. S Afr Med J 1991; 79: 169. 36 repeats and apparently normal elderly individuals with
35. Koller WC, Trimble J. The gait abnormality of Huntington s 36-39 repeats. Am J Hum Genet 1996; 59: 16-22.
disease. Neurology 1985; 35: 1450-1454. 56. Sánchez-Pernaute R, Künig G, del Barrio Alba A.
36. Landwehrmeyer GB, Dubois B, de Yébenes JG, et al.; Bradykinesia in early Huntington s disease. Neurology
European Huntington s Disease Initiative Study Group. 2000; 54: 119-125.
Riluzole in Huntington s disease: a 3-year, randomized 57. Saxena S, Brody L, Schwartz JM, Baxter RL. Neuroimaging
controlled study. Ann Neurol 2007; 62: 262-272. and frontal-subcortical circuitry in obsessive-compulsive
37. Leonard DP, Kidson MA, Brown JG, et al. A double blind trial disorder. Br J Psychiatry Suppl 1998; 35: 26-37.
of lithium carbonate and haloperidol in Huntington s 58. Schilling G, Coonfield ML, Ross CA, Borchelt DL. Coenzyme
chorea. Aust N Z J Psychiatry 1975; 9: 115-118. Q10 and remacemide hydrochloride ameliorate motor
38. Lucetti C, Del Dotto P, Gambaccini G, et al. IV amantadine deficits in a Huntington s disease transgenic mouse model.
improves chorea in Huntington s disease: an acute Neurosci Lett 2001; 315: 149-153.
randomized, controlled study. Neurology 2003; 60: 1995-1997. 59. Snaith RP, Warren HD. Treatment of Huntington s chorea
39. Madhusoodanan S, Brenner R, Moise D, et al. Psychiatric with tetrabenazine. Lancet 1974; 1: 413-414.
and neuropsychological abnormalities in Huntington s 60. Squitieri F, Cannella M, Piorcellini A, et al. Short-term effects
disease: a case study. Ann Clin Psychiatry 1998; 10: 117-120. of olanzapine in Huntington disease. Neuropsychiatry
40. Madhusoodanan S, Brenner R. Use of risperidone in Neuropsychol Behav Neurol 2001; 14: 69-72.
psychosis associated with Huntington s disease. Am 61. Swash M, Roberts AH, Zakko H, Heathfield KW. Treatment
J Geriatr Psychiatry 1998; 6: 347-349. of involuntary movement disorders with tetrabenazine.
41. Magnet MK, Bonelli RM, Kapfhammer HP. Amantadine in J Neurol Neurosurg Psychiatry 1972; 35: 186-188.
the akinetic-rigid variant of Huntington s disease. Ann 62. Thompson PD, Berardelli A, Rothwell JC, et al.
Pharmacother 2004; 38: 1194-1196. The coexistence of bradykinesia and chorea in
42. Mateo D, MuH
oz-Blanco JL, Giménez-Roldán S. Neuroleptic Huntington s disease and its implications for theories
malignant syndrome related to tetrabenazine introduction of basal ganglia control of movement. Brain 1988; 111 (Pt 2):
and haloperidol discontinuation in Huntington s disease. 223-244.
Clin Neuropharmacol 1992; 15: 63-68. 63. Young AB, Shoulson I, Penney JB, et al. Huntington s
43. Nash MC, Ferrell RB, Lombardo MA, Williams RB. Treatment disease in Venezuela: neurologic features and functional
of bruxism in Huntington s disease with botulinum toxin. decline. Neurology 1986; 36: 244-249.
J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2004; 16: 381-382. 64. Zappacosta B, Monza D, Meoni C, et al. Psychiatric
44. Ondo WG, Tintner R, Thomas M, Jankovic J. Tetrabenazine symptoms do not correlate with cognitive decline, motor
treatment for Huntington s disease-associated chorea. Clin symptoms, or CAG repeat length in Huntington s disease.
Neuropharmacol 2002; 25: 300-302. Arch Neurol 1996; 53: 493-497.
16 Neuropsychiatria i Neuropsychologia 2009