LIPIDY
KURS BIOCHEMII DLA KIERUNKU LEKARSKIEGO
WYKAAD 7-8
13-20.11.2013
Tłuszcze
Struktura i właściwości fizykochemiczne
Trójglicerydy:
główny magazyn energii
odpowiedz na zapotrzebowanie organizmu
wolniejsza niż w przypadku uwalniania glukozy z
glikogenu
największa wydajność energetyczna:
utlenianie trójglicerydów daje 9 kcal/g
(węglowodany: 4 kcal/g)
zajmują mniejszą objętość (mniej uwodnione niż
węglowodany i białka)
Zapas glikogenu wystarczy na ~ 1 dzień.
Tłuszcze
Struktura i właściwości fizykochemiczne
Grupy krwi:
Trawienie i wchłanianie tłuszczów
Trójglicerydy:
jama ustna - lipaza podjęzykowa
żołądek lipaza żołądkowa nie wymaga emulsyfikacji przez
sole kwasów żółciowych rozkład tłuszczów mleka u niemowląt
(u niemowląt brak HCl)
jelito cienkie lipaza trzustkowa - wymaga emulsyfikacji przez
sole kwasów żółciowych rozkład tłuszczów do monoglicerydów i
kwasów tłuszczowych; monoglicerydy ulegają dalszej hydrolizie
WZW, kamienie w pęcherzyku żółciowym upośledzone
trawienie tłuszczów
Estry cholesterolu
esteraza cholesterolowa cholesterol i kwas tłuszczowy
Trawienie i wchłanianie tłuszczów
glicerol, krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe
bezpośrednie przenikanie do krwi
cholesterol, długołańcuchowe kwasy tłuszczowe
absorpcja w postaci micelli do komórek nabłonka
(wraz z nimi witaminy rozpuszczalne w tłuszczach)
w komórce nabłonka estryfikacja (odbudowa tłuszczów) -
synteza chylomikronów i VDL
przenikanie do limfy
przechodzenie z limfy do krwi
sole kwasów żółciowych
absorbowane do krwioobiegu głównie w jelicie cienkim
krążeniem wrotnym trafiają do wątroby
Lipoproteiny osocza
Lipoproteiny = lipidy + apolipoproteiny
Dzielimy ze względu na gęstość:
chylomikrony
niska gęstość
cząsteczki hydrofobowe i cholesterol wewnątrz lipoproteiny
przenoszą trójacyloglicerole i cholesterol żyłą wrotną do wątroby
króki okres półtrwania (ok. 1 h)
apoB-48
VLDL (Very low density lipoproteins)
powstają w wątrobie
przenoszą trójacyloglicerole (w tym gł. fosfolipidy) i cholesterol z
wątroby do tkanek obwodowych
apoB-100
Lipoproteiny osocza
Lipoproteiny = lipidy + apolipoproteiny
LDL (Low density lipoproteins)
powstają w wyniku rozpadu VLDL
przenoszą cholesterol z wątroby do tkanek obwodowych ( zły
cholesterol )
ponad 30% ulega degradacji w tkankach obwodowych,
pozostałe 70% w wątrobie
HDL (High Density Lipoproteins)
najwyższa gęstość
zawierają dużo białek i cholesterol, mało trójglicerydów
przenoszą nadmiar cholesterolu z tkanek obwodowych do
wątroby ( dobry cholesterol )
Lipoproteiny osocza
Lipoproteiny = lipidy + apolipoproteiny
Rozpad chylomikronów:
lipaza lipoproteinowa zaczepiona na ścianie naczyń
włosowatych na siarczanie heparanu
hydrolizuje trójglicerydy do wolnych kwasów tłuszczowych i
glicerolu
powstałe ciałka resztkowe (remnanty, zawierają głównie
cholesterol) wyłapywane przez hepatocyty
W niektórych tkankach BRAK lipazy lipoproteinowej:
erytrocyt
komórki nerwowe
Trawienie i wchłanianie tłuszczów
Lipoliza tkanka tłuszczowa
Lipazy triacyloglicerolowe hydrolizują trójacyloglicerole w
pozycji 1 lub 3 do dwuacylogliceroli (DAG) i cząsteczek kwasów
tłuszczowych
Lipazy diacyloglicerolowe hydrolizują DAG do
monoacylogliceroli (MAG) i wolnych kwasów tłuszczowych
Lipazy monoacyloglicerolowe hydrolizują MAG do glicerolu i
wolnych kwasów tłuszczowych
Uwolnione kwasy tłuszczowe przenikają przez błony
komórkowe do krwioobiegu
Aączą się z albuminami osocza
Przenoszone są we krwi do innych tkanek -oksydacja
-oksydacja
Transport kwasów tłuszczowych do mitochondriów
-oksydacja zachodzi w
mitochondriach
Kwasy tłuszczowe nie przenikają
łatwo do wnętrza mitochondriów
muszą być najpierw aktywowane
I etap - aktywacja poprzez reakcję z
koenzymem A
przy udziale syntetazy acylo-CoA
(tiokinazy), zlokalizowanej w cytozolu
z wykorzystaniem ATP
! Aktywowane kwasy tłuszczowe nie
mogą opuścić komórki
-oksydacja
Transport kwasów tłuszczowych do mitochondriów
II etap - umożliwia transport do wnętrza mitochondrium
wymaga acylotransferaz:
1. Selektywne względem krótkołańcuchowych reszt kwasów
tłuszczowych (nie wymaga karnityny)
2. Selektywne względem długołańcuchowych reszt kwasów
tłuszczowych (wymaga karnityny)
acylotransferaza karnitynowa I
acylotransferaza karnitynowa II
Karnityna:
żbiałko obecne w cytozolu i mitochondrium
żwystępuje w dużych ilościach w komórkach mięśniowych
żsyntezowana z lizyny i metioniny w wątrobie i nerkach
żniedobór w chorobach nerek (dializy wypłukują karnitynę)
-oksydacja
Transport kwasów tłuszczowych do mitochondriów
Acylotransferaza karnitynowa I - na zewnętrznej błonie
mitochondrium:
katalizuje przeniesienie reszty kwasu tłuszczowego z acylo-CoA
na karnitynę
Translokaza karnityna/acylokarnityna
Kompleks przechodzi do wnętrza mitochondrium
Acylotransferaza karnitynowa II - po wewnętrznej stronie
wewnętrznej błony mitochondrium:
katalizuje przeniesienie reszty kwasu tłuszczowego na CoASH
znajdujący się wewnątrz mitochondrium
odtworzony kompleks acylo-CoA uwalniany jest do macierzy
mitochondrialnej i jest susbtratem dla -oksydacji
-oksydacja
Transport kwasów tłuszczowych do mitochondriów
Acylotransferaza karnitynowa I
jest enzymem regulatorowym -oksydacji!
-oksydacja
Istota procesu:
usuwanie dwuwęglowych fragmentów pod postacią
acetylo-CoA
Początek procesu:
od strony grupy karboksylowej
Miejsce procesu:
macierz mitochondrialna
Nazwa procesu:
utlenianie węgla
-oksydacja
Etap I utworzenie acetylo-CoA
1. Dehydrogenaza acylo-CoA utlenia
acylo-CoA do trans-"2-enoilo-CoA
2. Hydrataza enoilo-CoA uwadnia trans-
"2-enoilo-CoA do 3-hydroksyacylo-
CoA
3. Dehydrogenaza 3-hydroksyacylo-CoA
utlenia 3-hydroksyacylo-CoA do 3-
ketoacylo-CoA
4. Tiolaza (ketotiolaza) przekształca 3-
ketoacylo-CoA w acylo-CoA i acetylo-
CoA ( rozszcepienie ).
-oksydacja
Etap I utworzenie acetylo-CoA
Cykl powtarzany jest kilkukrotnie,
w zależności od długości łańcucha
węglowego
(np. 7 x dla kwasu palmitynowego)
Stechiometria:
Palmitoilo-CoA + 7FAD + 7 NAD +7CoA =
8 Acetylo-CoA+7FADH2 +7 NADHH
-oksydacja
Kwasy tłuszczowe nienasycone
Wymagana obecność dwóch
dodatkowych enzymów:
izomerazy
zmienia konfigurację z cis na
trans, która jest rozpoznawana
przez hydratazę enoilo-CoA
reduktazy
przekształca kwas tłuszczowy
wielonienasycony w nienasycony
jedno wiązanie podwójne
pozostaje nienaruszone efekt
energetyczny pomniejszony o 2
cz. ATP (z 1 cz. FAD)
-oksydacja
Kwasy tłuszczowe
o nieparzystej liczbie atomów węgla
-oksydacja takich kwasów
tłuszczowych możliwa jest u przeżuwaczy
Otrzymane cząsteczki acetylo-CoA
właczane są do cyklu Krebsa
Po reakcji pozostaje propionylo-CoA,
który przekształcany jest w bursztynylo-
CoA (sukcynylo-CoA) w trójetapowej
reakcji.
Bursztynylo-CoA (sukcynylo-CoA) jest
intermediatem cyklu Krebsa, włączany do
cyklu na odpowiednim etapie
-oksydacja
Regulacja
Regulacja hormonalna lipolizy w tkance tłuszczowej
(m.in. glukagon, adrenalina, hormon adrenokortykotropowy).
Lipoliza jest hamowana przez insulinę.
Transferaza acylokarnitynowa 1 jest hamowana przez
malonylo-CoA, jeden ze związków pośrednich w syntezie kwasów
tłuszczowych.
Wysoki poziom NADHH hamuje dehydrogenazę acylo-CoA.
Wysoki poziom acetylo-CoA hamuje tiolazę.
Wysoki poziom glukozy we krwi hamuje -oksydację.
ą- i ł-oksydacja
W nietypowych kwasach tłuszczowych
(np. rozgałęzione, dwukarboksylowe).
Egzamin zerowy
J
Ketogeneza
Przebieg
2 cz. acetylo-CoA kondensują przy udziale
ketotiolazy do acetoacetylo-CoA.
Po przyłączeniu przy udziale syntazy
HMG-CoA dodatkowej cząsteczki acetylo-
CoA powstaje 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-
CoA (HMGCoA).
Przy udziale liazy HMG-CoA powstaje
acetooctan.
Kiedy stężenie acetooctanu we krwi jest
wysokie, następuje:
dekarboksylacja do acetonu (mała ilość)
przekształcenie przy udziale
dehydrogenazy do -hydroksymaślanu
Ketogeneza
Dalsze losy ciał ketonowych
! W hepatocytach nie występuje enzym tioforaza mogący
włączać ciała ketonowe do dalszych reakcji (jedynie w
tkankach obwodowych).
Acetooctan musi zostać zaktywowany w jednym z dwóch
procesów:
1. Acetooctan + ATP + CoA Acetoacetylo-CoA + AMP
(enzym syntetaza)
2. Acetooctan + bursztynylo-CoA Acetoacetylo-CoA +
bursztynian
(enzym tioforaza, brak w hepatocytach)
Acetoacetylo-CoA rozpada się do 2 cz. acetylo-CoA i wchodzi w
cykl Krebsa
Ketogeneza
Regulacja
Przebieg -oksydacji
Podaży substratów do cyklu Krebsa
Możliwości wykorzystania zmagazynowanych węglowodanów
Acetooctan i -hydroksymaślan to normalne substraty dla
oddychania komórkowego i ważne zródło energii.
Aceton jest wydychany lub usuwany z moczem. Nie jest
zródłem energii.
Synteza kwasów tłuszczowych
de novo
1. Acetylo-CoA jest przekształcany w malonylo-CoA przy udziale
karboksylazy acetylo-CoA.
+ADP
+ Pi + H+
acetylo-CoA malonylo-CoA
Synteza kwasów tłuszczowych
de novo
2. Malonylo-CoA i acetylo-CoA przyłączane są do białka
przenoszącego reszty acylowe (ang. acyl carrier protein, ACP)
przy udziale transferaz (transacylazy acetylowej i
malonylowej).
Synteza kwasów tłuszczowych
de novo
3. Malonylo-ACP i acetylo-ACP
kondensują do acetoacetylo-
ACP z uwolnieniem ACP i CO2
przy udziale enzymu
kondensującego.
4. Acetoacetylo-ACP ulega
redukcji do 3-hydroksybutyrylo-
ACP przy udziale reduktazy w
obecności NADPH.
Synteza kwasów tłuszczowych
de novo
5. Odłączenie cząsteczki wody z
wytworzeniem krotonylo-ACP
przy udziale dehydratazy.
6. Redukcja do butyrylo-ACP przy
udziale reduktazy w obecności
NADPH.
Synteza kwasów tłuszczowych
de novo
Dla prawidłowego przebiegu syntezy enzymy tworzą
kompleks syntazy kwasów tłuszczowych:
Syntaza ketoacylowa (enzym kondensujący)
Reduktaza ketoacylo-ACP
Dehydrataza 3 hydroksyacylo-ACP
Reduktaza enoilo-ACP
Tioesteraza
Synteza kwasów tłuszczowych
de novo
Regulacja
Dieta bogata w węglowodany
Insulina
Palmitoilo-CoA
Głodzenie (poprzez hamowanie aktywności karboksylazy
acetylo-CoA)
Synteza kwasów tłuszczowych
de novo
Przekształcenia kwasów tłuszczowych:
Elongaza mikrosomalna
wydłużanie łańcucha
mitochondria, cytozol
Egzamin
zerowy J
Desaturaza
wprowadzanie wiązań podwójnych
ograniczone możliwości u zwierząt i człowieka
wprowadzenie wiązania podwójnego tylko w łańcuchach
powyżej 16 at. C i tylko do "9
Synteza kwasów tłuszczowych
de novo vs. -oksydacja
-oksydacja Synteza
Lokalizacja Mitochondrium Cytozol
Enzymy Oddzielne proteiny, Pojedynczy łańcuch
rozpuszczalne w wodzie polipeptydowy (syntaza
kwasów tłuszczowych)
Nośnik reszt kwasowych CoA Kwasy tłuszczowe
kowalencyjnie związane z
białkowym nośnikiem
grup acylowych
Kofaktor redox NAD, FAD NADP
Prekursor Acylo-CoA Acetylo-CoA, malonylo-
CoA
Produkt Acetylo-CoA Palmitynian
Regulacja Dostępność substratów, Na poziomie enzymów
zapotrzebowanie
energetyczne
Synteza trójglicerydów
Główny szlak:
przyłączenie aktywnych reszt kwasów tłuszczowych (~CoA) do
3-fosfoglicerolu przy udziale transferazy acylowej z
wytworzeniem kwasu fosfatydowego
usunięcie reszty kwasu fosforowego przy udziale fosfatazy z
wytworzeniem dwuglicerydu (dwuacylglicerol, DAG)
przyłączenie reszty kwasu tłuszczowego z wytworzeniem
trójglicerydu
Miejsce: tkanka tłuszczowa, wątroba
Synteza trójglicerydów
Synteza trójglicerydów
Poboczny szlak:
acylowanie monoglicerydu do dwuglicerydu
acylowanie dwuglicerydu do trójglicerydu
Miejsce: nabłonek jelit (absorpcja lipidów)
Synteza glicerofosfolipidów
(Mechanizm I)
estryfikacja grup OH przy C1 i C2 3-
fosfoglicerolu aktywnymi resztami
kwasów tłuszczowych
usunięcie reszty kwasu fosforowego
przy udziale fosfatazy z wytworzeniem
dwuglicerydu (dwuacylglicerol, DAG)
podstawienie aktywnej grupy polarnej
(CDP-etanoloamina, CDP-cholina)
Synteza glicerofosfolipidów
(Mechanizm II)
estryfikacja grup OH przy C1 i C2
3-fosfoglicerolu aktywnymi resztami
kwasów tłuszczowych z
wytworzeniem kwasu fosfatydowego
kwas fosfatydowy reaguje z CTP z
wytworzeniem CDP-DAG
CDP-DAG reaguje z grupą polarną
(inozytol, fosfatydyloglicerol)
Synteza glicerofosfolipidów
dekarboksylaza metylotransferaza
Synteza glicerolipidów eterowych
substrat: intermediat glikolizy, fosfodihydroksyaceton (DHAP)
główne etapy:
synteza estru DHAP i kwasu tłuszczowego
wymiana reszty kwasu tłuszczowego na alkohol (powstaje eter)
grupa ketonowa przy at. C2 DHAP ulega redukcji i estryfikacji
podstawienie grupy hydrofilowej
wytworzenie wiązania podwójnego
Synteza glicerolipidów eterowych
DHAP
Synteza ceramidu i gangliozydów
Synteza cholesterolu
Etapy
acetylo-CoA i acetoacetylo-CoA łączą się w HMG-CoA przy
udziale syntazy
HMG-CoA ulega redukcji do mewalonianiu przy udziale
reduktazy HMG-CoA
mewalonian ulega fosforylacji (3x) w obecności 3 cz. ATP i
przy udziale kinaz do 3-fosfo-5-pirofosfomewalonianu
3-fosfo-5-pirofosfomewalonian ulega defosforylacji i
dekarboksylacji do pirofosforanu izopentenylu
pirofosforan izopentenylu izomeryzuje do pirofosforanu
dimetyloallilu przy udziale izomeraz
Synteza cholesterolu
Etapy
pirofosforan izopentenylu i pirofosforan dimetyloallilu łączą się
w pirofosforan geranylu (10 at. C)
pirofosforan izopentenylu i pirofosforan geranylu łączą się w
pirofosforan farnezylu (15 at. C)
2 cz. pirofosforan farnezylu (15 at. C) łączą się w skwalen (30
at. C)
cyklizacja i dekarboksylacja (3 at. C) skwalenu, utworzenie
wiązania podwójnego
powstaje cholesterol
Synteza cholesterolu
Synteza cholesterolu
Regulacja
Kluczowym enzymem jest reduktaza HMG-CoA:
Cholesterol z diety hamuje syntezę endogennego cholesterolu.
Głodzenie hamuje syntezę endogennego cholesterolu.
Insulina aktywuje fosfatazę białkową, która aktywuje enzym.
Glukagon hamuje aktywność enzymu poprzez kinazy białkowe
zależne od cAMP.
Niski poziom ATP hamuje aktywność enzymu poprzez kinazy
białkowe zależne od cAMP.
Wysoki poziom steroli hamuje syntezę mRNA enzymu i
syntezę enzymu.
Wysoki poziom produktów degradacji cholesterolu hamuje
aktywność enzymu.
Synteza kwasów żółciowych
Synteza hormonów sterydowych
Witamina A
Prekursor:
-karoten
Synteza wit. A (retinolu):
rozcięcie cząsteczki -karotenu
na 2 cz. wit. A
Metabolizm wit. A:
utlenienie przy at. C15 do
aldehydu (retinalu), a następnie
kwasu retinowego
Witamina A
Znaczenie retinalu:
wraz z opsyną tworzy rodopsynę
(pigment)
W ciemności:
forma 11 cis
Bodziec świetlny:
przekształcenie w formę trans-retinal,
zmiana kształtu cząsteczki białka,
przekazanie sygnału do mózgu.
Witamina D
Przemiany
kwasu arachidonowego
Kwas arachidonowy:
20 at. C
wielonienasycony
główny prekursor dla
eikozanoidów:
Kwas arachidonowy
prostaglandyn (PG)
Kwas eikozatetraenowy
tromboksanów (TX)
6,20:4"5,8,11,14
leukotrienów (LT)
lipoksyn (LX)
grupa lokalnych hormonów
metabolizm we wszystkich komórkach poza erytrocytami
Przemiany
kwasu arachidonowego
Przemiany
kwasu arachidonowego
Rola:
stany zapalne
infekcje
naprawa uszkodzonych komórek
procesy krzepnięcia
ból
reakcje alergiczne
kurczliwość mięśniówki (jelita, macica, oskrzela)
regulacja cyklu dobowego
gospodarka wodno-elektrolitowa w nerkach
Przemiany
kwasu arachidonowego
Przykłady PG i ich funkcje:
PGI2, PGE2, PGD2
ę! rozkurcz naczyń
!agregacja płytek krwi
Przykłady TX i ich funkcje:
!agregacja leukocytów
TXA2
!poziom IL-1, IL-2
ę! skurcz naczyń
!proliferacja limfocytów T
ę! agregacja płytek krwi
!migracja limfocytów
ę! proliferacja limfocytów
ę! skurcz oskrzeli
PGF2ą
ę! skurcz naczyń
ę! skurcz oskrzeli
ę! skurcz mięśniówki gładkiej
PG działanie gorączkowe i pro-zapalne
Przemiany
kwasu arachidonowego
Przykłady LT i ich funkcje:
LTB4
ę! przepuszczalności naczyń
ę! proliferacji limfocytów
ę! IFN-ł, IL-1, IL-2
LX i ich funkcje
LTD4
czynniki chemotaktyczne
powstaje w leukocytach i komórkach
ę! synteza anionu nadtlenkowego
tucznych
w leukocytach
ę! skurcz mięśniówki w drogach
oddechowych
działają silnie przeciwzapalnie
ę! przepuszczalności naczyń
ę! IFN-ł
nadmierna synteza astma
odpowiada za nagły skurcz mięśni w
drogach oddechowych w czasie
wstrząsu anafilaktycznego
Działanie aspiryny i innych NLPZ
Działanie aspiryny i innych NLPZ
Aspiryna (kwas acetylosalicylowy):
przeniesienie grupy acetylowej do miejsca aktywnego COX
utworzenie wiązania kowalencyjnego
hamowanie nieodwracalne
Inne NLPZ:
hamowanie odwracalne COX
Działanie aspiryny i innych NLPZ
aspiryna (kwas acetylosalicylowy)
E-Ser-OH
cyklooksygenaza (aktywna)
E-Ser-O-C-CH3
O
cyklooksygenaza (nieaktywna)
Choroby związane z gospodarką
lipidową
1. Choroba Niemanna-Picka
2. Choroba Gauchera
3. Choroba Taya-Sachsa
4. Stłuszczenie wątroby
5. Zespół błon szklistych (respiratory disease syndrome,
infant respiratory distress syndrome)
6. Zespół Bartha
7. Kamica żółciowa
Integracja
procesów
P
P
cytrynian
aktywna
częściowo
nieaktywna
karboksylaza
aktywna
karboksylaza
acetylo-CoA
karboksylaza
(forma nieufosforylowana)
acetylo-CoA
acetylo-CoA
(forma ufosforylowana)
cytrynian
Integracja
procesów
Tłuszcze
Wyszukiwarka
Podobne podstrony:
Lipidy cz I Wykład z 7 03 2007Wyklad#$ ?le cz 1WYKŁAD 8, 9 komunikacja komórkowa (SKRYPT)Wyklad PI 1 cz 2Wykład 11 cz 1więcej podobnych podstron