Immunologia - wykład 5

1. Grupy nowotworów
- raki - tkanka nabłonkowa
- mięsaki - tkanki mezenchymatyczne
- białaczki - komórki krwi
- chłoniaki - układ immunologiczny

2. Cechy komórek nowotworowych
- ucieczka spod kontroli układu immunologicznego
- powstanie nowotworu to proces wieloetapowy zależny od czynników środowiskowych
- komórka która 1 raz podległa procesom nowotworowym nigdy nie wróci do stanu poprzedniego

3. Podłoże genetyczne
- mutacje protoonkogenów odpowiedzialnych za regulacje wzrostu, różnicowania komórek
- mutacje genów supresorowych (regulacja cyklu komórkowego)
- mutacje w genach odpowiedzialnych za przerzuty

Do supresorów zaliczamy p53, Rb, APC, BRCA1 - warto o nich wiedzieć więcej.
Mutacje są powodowane przez wolne rodniki, promieniowanie, kancerogeny, zakażenia wirusami.
Chromosom Philadelphia (Ph1) odpowiedzialny jest za białaczki, jest produktem zrównoważonej translokacji chromosomów 9 i 22.

4. Biologiczne czynniki mutagenne:
- retrowirusy HTLV,
- EBV (wirus Epstein Barr),
- HPV 16 i 18,
- WZW B i C,
- HSV8 (mięsak Kaposhiego)

Wirus EBV wykazuje tropizm do komórek układu limfatycznego, dokładniej do limfocytów B (IL4, IL5, IL6, IL10, INF beta). Wzmaga proliferacje tych limfocytów, ale o zmienionych funkcjach.

5. Immunoredagowanie - wzajemne oddziaływanie pomiędzy układem odpornościowym i nowotworem, dochodzi do eliminacji komórek nowotworowych, do wytworzenia swostej równowagi.
Przy EBV w pewnym momencie zabraknie limfocytów B i powstaje nowotwór wyrwany spod kontroli układu immunologicznego

6. Czynniki przeciwnowotworowe
- odporność wrodzona - makrofagi, NK, dopełniacz
- odporność nabyta - przeciwciała, Tc
- mediatory rozpuszczalne - IFNgamma, TNF alfa, TNF beta

7. Mechanizmy immunologiczne

- rozpoznawanie komórek przez Tc, NK
- rozpoznawanie z udziałem Th
- udział makrofagów (IL-1, TNF, NO)
- ADCC
TNF alfa - regulacja proliferacji, aktywacji, różnicowania komórek, działanie przeciwnowotworowe wynika z bezpośredniego cytotoksycznego działania, indukcja zmian naczyń krwionośnych, stymulowanie odpowiedzi immunologicznej
8. Hematokryt
K 37-47% M 42-52%
wzrost ---> czerwienica prawdziwa, spadek objętości krwi, potliwość, moczówka, zapalenie otrzewnej
spadek ---> niedokrwistość, utrata krwinek, hemoliza wewnątrznaczyniowa, reakcja posttransfuzyjna, przewodnienie, choroby szpiku kostnego

Hemoglobina
K 11,6-16g/dl M 12,5-18g/dl noworodek 14,2-19,6g/dl
wzrost ---> nadkrwistość, odwodnienie
spadek ---> niedokrwistość, przwodnienie

Leukocyty
4-10,8 tys/mm3

wzrost---> temperatura, stres, ciąża, wysiłek, stany zapalne, zakażenia, nowotwory, zatrucia, zakażenia ropne, białaczki, chłoniaki
spadek ---> uszkodzenia szpiku kostnego, niektóre choroby zakaźne: WZW, grypa, HIV, odra, różyczka, ospa wietrzna, zakażenia bakteryjne: salmonella, dury, paradury, bruceloza, posocznica

Bazofile
wzrost ---> alergie, przewlekła białaczka szpikowa, przewlekłe stany zapalne układu pokarmowego (zwłaszcza autoimmunologiczne), choroba Hodgkina, niedoczynność tarczycy
spadek ---> ostre infekcje, nadczynność tarczycy, stres, zapalenie płuc, ostra gorączka reumatoidalna

Eozynofile
wzrost ---> alergie, zakażenia hematologiczne, pasożyty, astma oskrzelowa, katar sienny, leki (penicyliny)
spadek ---> dur brzuszny, posocznica, oparzenia, wysiłek fizyczny, czerwonka, działanie hormonów nadnerczowych

Neutrofile
wzrost ---> zakażenia miejscowe i ogólne, choroby nowotworowe, hematologiczne, po urazach, krwotokach, palacze, kobiety w ciąży
spadek ---> zakażenia grzybicze, wirusowe, bakteryjne, pierwotniakowe (malaria), antybiotyki, leki przeciwbólowe

Limfocyty
wzrost ---> krztusiec, chłoniaki, białaczki, szpiczak mnogi, gruźlica, kiła, choroby immunologiczne, świnka, odra
spadek ---> stosowanie kortykosteroidów, ciężkie zaburzenia wirusowe - HIV

Monocyty
wzrost ---> gruźlica, kiła, bruceloza, pierwotniaki, nowotwory, mononukleoza zakaźna, choroba Crohna, dur, zapalenie wsierdzia
spadek ---> infekcje, glikokortykosteroidy

9. Immunoglobuliny
- hipergammaglobulinemia poliklonalna i monoklonalna
- gammapatie mono i poliklonalne


10. Mechanizm ucieczki nowotworu spod nadzoru immunologicznego.
Czerniak i rak nerki to jedyne nowotwory immunogenne.

Cechy nowotworu:
- nieimmunogenność,
- modulacja antygenów powierzchniowych,
- utrata cząsteczek adhezyjnych, (Tc nie mogą przylegać, brak kostymulacji)
- utrata MHC I,
- wytwarzanie cząsteczek immunosupresyjnych,
- indukcja odpowiedzi która ochroni nowotwór

Rozrost nowotworu:
- hetergogenność nowotworu - zróżnicowanie komórek budujących nowotwór
- modulacja antygenów - utrata i powstawanie nowych, zapobieganie kostymulacji - brak aktywacji limfocytów, brak walki z nowotworem,
- złuszczone antygeny prowadzą do ANERGII
- pobudzanie powstawania komórek supresorowych jak Treg (wyjątek - jelito grube)
- osłabiona wrażliwość na cytotoksyczność
- indukowanie odporności na nowotwór
- maskowanie antygenów nowotworowych na komórkach nowotworu
- nowotworowo swoiste kompleksy antygen-przeciwciało blokują funkcje cytotoksyczne
- aktywnośc przeciwciał antyidiotypowych
- opsonizacja komórek reagujących z nowotworem

Immunologia nowotworów wyróżnia się
- zmiana profilu antygenowego
- neoantygeny
- rozpuszczalne antygeny wydzielane przez nowotwór neutralizują mechanizmy obronne

11. Antygeny nowotworowe
- TAA/TATA - nieswoisty
- TSTA - swoisty dla nowotworów

TAA - wspólne dla wielu nowotworów, nawet tych które maja odległe pochodzenie tkankowe, część z nich występuje na prawidłowych komórkach

TSTA - antygeny różnicowania, cząsteczki adhezyjne, receptory czynników wzrostu, determinanty idiotypowe, immunoglobuliny powierzchniowe
- CD11a, CD18, EGFR, CD25, IL2R

Antygeny tkankowo swoiste

białaczki i chłoniaki - CD10 limfocytów B (inaczej CALLA)
- IL2R, CD45R limfocytów T

prostata - PSA, PAPh
czerniak - S-100

Zjawisko niestabilności genetycznej - brak swoistych antygenów

12. Klasyfikacja markerów nowotworowych

Cechy dobrego markera:
- ilość w osoczu proporcjonalna do wielkości nowotworu,
- stężenie istotnie podwyższone tylko u chorych,
- każdy zabieg polegający na usunięciu guza obniża ilośc markera we krwi

CEA - rak jelita grubego, jajnik, rak endometrialny, 1/3 rak sutka
Ca125 - nieśluzawy rak jajnika, jajowodu, trzustki, płuc, jelita grubego, ale też ciąża i endometrioza
AFP - nowotwory germinalne, raki wątroby
hCG - rak kosmówki, zaśniad

Onkogeny

HER-2/neu → rak sutka ----> leczenie trastuzumab (przeciwciała monoklonalne)
Ki-ras ---> rak jajnika ----> leczenie bewacizumad

---