• Swoiste białka transportujące hormony - charakterystyka

Białka, które wiążą hormony można podzielić na:

1. nieswoiste - największą rolę odgrywają tu albuminy oraz prealbuminy. Prealbuminy jest to frakcja występująca w bardzo niewielkiej ilości w warunkach prawidłowych lub negatywne białko ostrej fazy. Natomiast albuminy wiążą hormony nieswoiście (wiążą także leki, bilirubinę, niektóre witaminy itp.)

2. swoiste - w osoczu występują 3:

TBG - globulina wiążąca tyroksynę - zarówno T₃ jak i T₄ jest transportowany w osoczu. Zmiany stężęnia TBG decydują o wyniku badania, mimo że nie zmienia się pula wolnego hormonu, jest to istotne z punktu widzenia praktycznego.

CBG - białko wiążące kortyzon

SHBG - globulina wiążąca hormony płciowe - wiąże zarówno estrogeny (17-β-estradiol) jak i testosteron, aczkolwiek powinowactwo do SHBG jest różne. Zmiany stężenia SHBG decydują czy mamy prawidłowe działanie na komórki estrogenów i androgenów, czy też nie, mimo że stężenie hormonu się nie zmienia. Najsilniejsze powinowactwo ma do dihydrotestosteronu. Estrogeny powodują wzrost SHBG w osoczu zmniejszenie puli wolnego hormonu, natomiast androgeny działają w sposób przeciwny.

Neurohormony podwzgórza - istota neurosekrecji

Narząd ten ma dwa oblicza. Z jednej strony pełni funkcję narządu neuroendokrynnego (synteza i wydzielanie wazopresyny i oksytocyny), z drugiej strony funkcjonuje jako narząd uwikłany w funkcje osi podwzgórze-przysadka-narządy docelowe obwodowe produkując hormony hipofizotropowe (oddziałujące na przysadkę mózgową). Te z nich, które pobudzają przysadkę gruczołową do syntezy hormonów przysadkowych noszą nazwę liberyn, a te które ją hamują - statyn.

Mamy dwa kluczowe jądra podwzgórza - jądro przykomorowe i jądro nadwzrokowe. Produkowane tu hormony dostają się do tylnego płata przysadki drogą transportu aksonalnego. Dlatego wazopresyna i oksytocyna nie są hormonami przysadki ale neurohormonami podwzgórza. Pozostałe liberyny i statyny dostają się do przysadki gruczołowej krążeniem wrotnym gdzie oddziałują na komórki sekrecyjne wytwarzające hormony tropowe przysadki. Transportem wazopresyny i oksytocyny na drodze neurosekrecyjnej (aksonalnej) jest białko neurofizyna.

Wazopresyna - struktura, regulacja wydzielania, efekty działania

Jest to inaczej hormon antydiuretyczny, przeciwdziałający nadmiernemu wydzielaniu moczu i oszczędzający wodę. Hormon ma budowę peptydową (nonapeptyd). Produkowany jest w jądrze nadwzrokowym. Dostaje się wraz z neurofizyną do tylnego płata przysadki skąd jest uwalniany do krwioobiegu na obwód. Istnieją dwa główne bodźce do wydzielania ADH:

1. hipertonia płynów ustrojowych (zagęszczenie krwi) - ponieważ o p osmotycznym decydują jony sodowe, to tym bodźcem jest hypernatremia. Stymuluje ona chemoreceptory, przez co zachodzi uwalnianie wazopresyny do krwi, w efekcie działa ona na cewkę zbiorczą zachodzi wchłanianie wody dochodzi do rozcieńczenia krwi.

2. spadek RR - za to odpowiedzialne są baroreceptory tętnicy szyjnej. W efekcie zwiększonego wchłaniania wody dochodzi do wzrostu wolemii i RR rośnie.

3. angiotensyna II działająca ośrodkowo powoduje wzrost wydzielania wazopresyny

Inne funkcje wazopresyny:

• działa na skurcz naczyń krwionośnych

• skurcz mięśni macicy

Obwodowe tętniczki oporowe, od których zależy ciśnienie tętnicze krwi pod wpływem wazopresyny się kurczą i ciśnienie krwi rośnie. W narządach bardzo istotnych, gdzie przepływ krwi musi być zachowany, pod wpływem wazopresyny dochodzi do rozszerzania naczyń. Głównie chodzi o tętnice wieńcowe i mózgowe. Efekt ten jest spowodowany różnymi typami receptora wazopresynowego w tych naczyniach.

Receptor dla wazopresyny w nerce to V₂ - sprzężony jest on z cyklazą adenylową, natomiast receptor V₁ sprzężony jest z przemianą fosfoinozytydów błonowych, z fosfolipazą C i efektem jego działania jest synteza NO rozkurcz naczynia. Te ostatnie receptory są właśnie obecne w tętnicach wieńcowych i mózgowych.

• wpływa na hormony przedniego płata przysadki (ACTH, GH, TSH)

• jest induktorem proliferacji pewnych linii komórkowych (pod wpływem wazopresyny następuje odłączenie od śródbłonka czynnika VIII - leczenie łagodnych postaci hemofilii).

• usprawnia procesy pamięciowe

Główną patologią związaną z wydzielaniem ADH jest jest jej niedobór. Objawia się to moczówką prostą. Spowodowana jest ona albo uszkodzeniem podwzgórza, drogi neuroendokrynnej albo przysadki nerwowej. Przeciwstawny stan nosi nazwę zespołu Schwartz-Battera - komórka nowotworowa płuc zaczyna produkować duże ilości ADH nadmierne wchłanianie wody przewodnienie organizmu, obrzęk płuc, mózgu i śmierć.

Oksytocyna - struktura, regulacja wydzielania, efekty działania.

Różni się od wazopresyny dwoma aminokwasami. Podobnie jak ona, jest produkowana w podwzgórzu. Transport jest również aksonalny do płata nerwowego przysadki. Bodźcami do wydzielania oksytocyny są:

1. rozciąganie szyjki macicy podczas porodu

2. drażnienie brodawek sutkowych podczas ssania mleka

3. zagęszczenie krwi lub obniżenie RR

Efekty działania:

1. skurcz mięśni macicy ciężarnej

2. skurcz mięśniówki przewodu pokarmowego

3. skurcz mięśni przewodów wyprowadzających mleko

4. skurcz mięśni gładkich

5. wpływa na pęcherz moczowy

6. działanie antydiuretyczne

7. wpływa na przysadkę gruczołową (FSH, LH, TSH)

8. hamuje procesy zapamiętywania i przypominania

9. powoduje wzrost PTH

Liberyny i statyny - struktura, biosynteza, podział, działanie

Liberyny i statyny to inaczej hormony hipofizotropowe. Działają one na komórki produkujące hormony tropowe przysadki zlokalizowane w przednim płacie. Dzieli się je na dwie grupy:

1. Liberyny - tyreoliberyna, somatoliberyna GnRH, kortykoliberyna, somatoliberyna GH-RH

2. Statyny - somatostatyna, prolaktostatyna

Podwzgórze nie jest jedynym miejscem ich wytwarzania. Mogą być także wytwarzane przez różne komórki aktywne endokrynnie czyli komórki rozsiane APUD.

Pod względem wytwarzanych hormonów bardzo niejednorodna jest przysadka mózgowa. Część wydzielanych przez nią hormonów na które oddziałuje podwzgórze działa jak na gruczoły dokrewne obwodowe (np. TSH, ACTH), a część na tkanki.

Pierwsza grupa to hormony tropowe. Jeśli hormon tropowy podwzgórza pobudza przysadkę, przysadka następnie wydziela hormon tropowy, gruczoł ulega pobudzeniu i następnie gruczoł dokrewny obwodowy wydziela swój hormon, który działa na tkanki obwodowe to jest to mówimy o hormonach tropowych. Gruczoł dokrewny obwodowy wydziela hormony działające nie tylko na tkanki ale także hamuje zwrotnie przysadkę mózgową, a hormon przysadki nie tylko pobudza gruczoły obwodowe, ale również hamuje podwzgórze. Tak jest w przypadku TRH, CRH, GnRH one nie potrzebują zatem statyn.

Przysadka produkuje dwa hormony, mianowicie hormon wzrostu i prolaktynę, które nie działają na gruczoły dokrewne obwodowe, ale wprost na tkanki. W tym przypadku musi być element hamujący wydzielanie przysadki.

TRH - tyreoliberyna

Składa się z 3 aminokwasów. Funkcja jest dwojaka:

1. pobudza wydzielanie TSH

2. wpływa na wydzielanie prolaktyny i GH

Patologia:

• akromegalia - ↑ wydzielania hormonu wzrostu

Przy jego pomocy różnicuje się pewne stany nadczynności przytarczyc.

GnRH - gonadoliberyna

Jest wspólnym hormonem zarówno dla FSH jak i LH. Jest dekapeptydem. Silniej działa na LH niż na FSH.

• receptory w przysadce mózgowej i gonadach

• wydzielanie gonadoliberyny u obu płci ma charakter cykliczny

• nadmierne wydzielanie GnRH przysadka odpowiada zmniejszeniem wydzielania

• zastosowanie: diagnostyka endokrynologiczna

CRH - kortykoliberyna

Wpływa na komórki wydzielające kortykotropinę w przysadce mózgowej. Budowa polipeptydowa. CRH wykazuje także efekty obwodowe:

• ↑ RR

• ↑ HR

• ↑ wydzielania katecholamin

• działanie metaboliczne podobne do kortyzonu

• ↑ wydzielanie glukagonu i powoduje ↑ ilości glukozy we krwi

• pobudza wydzielanie ACTH, LPH, MSH, endorfiny

GH-RH - somatostatyna

Hamuje wydzielanie hormonu wzrostu (GHI). Jest cyklicznym peptydem. Występuje nie tylko w podwzgórzu, ale także w OUN i APUD.

• wpływa na wydzielanie GH, TSH, PRL, ACTh

• wpływa regulująco na układ immunologiczny (hormon wzrostu może być wydzielany przez tymocyty grasicy)

• neuromodulator w OUN

• hormon układu pokarmowego - hamuje wydzielanie insuliny, gastryna, glukagonu i VIP

• zastosowanie w leczeniu guza wywodzącego się z trzustki (insulinoma) - wywołuje on napady hipoglikemii, które są zabójcze dla OUN.

• leczenie zespołu Zollingera-Ellisona - nadmierne wydzielanie gastryny (wrzody itp. itd…)

• leczenie vipomy - zespół Wernera-Morrisona

PRL - prolaktostatyna = dopamina

Odgrywa kluczową rolę w wydzielaniu protaktyny. W patologii człowieka mamy do czynienia z nadmiarem PRL (zaburzenie przekaźnictwa nerwowego).

W przysadce mózgowej zlokalizowany jest receptor typu D₂ - jego pobudzenie spowoduje zahamowanie ekspresji genu dla protaktyny. Bardzo istotne znaczenie w hamowaniu wydzielania prolaktyny mają także hormony tarczycy. Pobudzenie wydzielania zachodzi pod wpływem TRH.

Efektem zablokowania prolaktostatyny jest odblokowanie syntezy protaktyny. Mamy do czynienia z hyperprolaktynemią ↑ stężenie protaktyny. U ♀ wywołuje to zaburzenie miesiączkowania, oraz dysfunkcję gonad.

dopamina, tri-/tetrajodotyronina hamują wydzielanie protaktyny

TRH - pobudza wydzielanie prolaktyny

Hormony części gruczołowej przysadki mózgowej

Podział:

I. SOMATOMAMMOTROPINY: są to hormony docelowe, działające wprost na tkanki obwodowe, muszą mieć swoje statyny:

• hormon wzrostu (GH)

• prolaktyna (PRL)

II. GLIKOPROTEINY: mają bardzo podobną strukturę chemiczną:

• tyreotropina (TSH)

• folikulotropina (FSH)

• hormon luteinizujący (LH)

III. POCHODNE POMC (PROOPIOMELANOKORTYNY):

• adrenokortykotropina (ACTH)

• melanotonina (MSH)

• lipotropina (LPH)

• β-endorfina - pochodna peptydów opioidowych

Hormon wzrostu - struktura, regulacja wydzielania, funkcje

Gen dla tego hormonu znajduje się na 17. chromosomie - gen sph1 - koduje on izohormon B - on jest właściwym hormonem wzrostu.

Transport hormonu wzrostu jest unikalny - zachodzi za pomocą części zewnątrzkomórkowej receptora. Jeśli mamy taki receptor, to tworzy się forma rozpuszczalna przez jego oderwanie. Ta forma łączy się z hormonem wzrostu i krąży w osoczu. W momencie kiedy trzeba hormonu wzrostu działającego to się odłącza od tego białka-receptora i działa na komórkę.

Regulacja wydzielania hormonu wzrostu:

1. somatoliberyna - silnie pobudzająca

2. somatostatyna - silnie hamująca

3. IGF-1 (somatomedyna C) - hamuje zwrotnie hormon wzrostu (i powstaje pod jego wpływem de facto)

U dzieci IGF-1 ma większy próg pobudliwości. Dlatego wydzielanie hormonu wzrostu jest u nich większe. U kobiet wydzielanie jest większe niż u mężczyzn. Ma charakter epizodyczny (70% całkowitego hormonu wzrostu wydziela się w nocy, podczas fazy SEM snu).

4. wysiłek fizyczny

5. hipoglikemia

Wywołanie hipoglikemii poprzez wstrzykiwanie insuliny znalazło zastosowanie w diagnostyce wydzielania hormonu wzrostu. Wszystkie stany zubożające osocze w glukozę wywołują wzrost wydzielania hormonu wzrostu.

Działanie metaboliczne i wzrostowe wynika z dwóch faktów:

• hormon wzrostu wpływając na wątrobę wydziela IGF-1 i ten czynnik decyduje o wzroście komórek, tkanek na długość

• IGF-1 zwrotne hamuje podwzgórze i przysadkę, natomiast wpływy metaboliczne hormonu wzrostu odbywają się bezpośrednio, nie za pośrednictwem IGF-1, przy udziale receptora sprzężonego z cAMP wywołuje ↑ cAMP wewnątrzkomórkowego

• działa zatem hyperglikemizująco - skoro hipoglikemia wywołuje wzrost GH, to po to aby przywrócić homeostazę czyli podnieść stężęnie hormonu wzrostu

• działa lipolitycznie na tk. tłuszczową - uwalniają się WKT

• wpływa bezpośrednio na procesy wzrostowe tymocytów, czyli oddziałuje na układ immunologiczny

Patologie:

I. Niedobór:

• karłowatość przysadkowa - przyczyna zaburzenia: wydzielanie przez przysadkę albo podwzgórze, defekt receptorów albo tworzenia konglomeratów. Jeśli dojdzie do defektu genetycznego niedoboru, czyli całkowitego braku hormonu wzrostu śmierć z powodu hipoglikemii (głównym czynnikiem regulującym ↑ glukozy jest GH)

II. Nadmiar:

• gigantyzm

• akromegalia - przerost tkanek miękkich, dzieje się po wzroście chrząstek nasadowych, przyczyna: guz przysadki mózgowej

Stosowany jest w terapii - karłowatość przysadkowa, dziewczynki z zespołem Turner'a (45-XO), andropauza.

Prolaktyna - struktura, wydzielanie, funkcje

Wydzielanie jest pobudzane przez ssanie brodawki, wydzielanie TRH, działanie VIP. Hamowanie następuje przez dopaminę (PIH) oraz leki dopaminolityczne, zmęczenie, ciąża, stres.

Działanie:

• mammotropowe - powiększenie piersi i kształtowanie gruczołu

• laktotropowe w okresie ciąży zwiększenie produkcji mleka

• antyestrogenowe

• antyandrogenowe - w diagnostyce niepłodności męskiej oznacza się [PRL]

Proopiomelanokortyna - prekursor hormonów peptydowych przysadki mózgowej i EPO

Synteza w płacie przednim i pośrednim przysadki, w podwzgórzu, płucach, przewodzie pokarmowym i łożysku. POMC ulega hydrolizie na pewne składowe, które wykazują następujące działanie:

1. ACTH - wzrost nadnerczy i wydzielanie steroidów

2. MSH - rozproszenie melaniny w skórze, uczenie się, wzrost komórek Sertoliego

3. β-LPH - lipoliza, mobilizacja kwasów tłuszczowych

4. β-endorfina - analgezja, zachowanie, emocje, żywienie, uczenie się, regulacja temperatury i ciśnienia tętniczego

5. fragment N-końcowy - nasila działanie ACTH w zakresie steroidów

Tyreotropina - struktura, wydzielanie, funkcje

TSH to glikoproteina, zbudowana z podjednostki α i β, zawiera kilka mostków disulfidowych, glikozamina i galaktozamina w cząsteczce.

Podwzgórze wydziela TRH, ono pobudza TSH, TSH pobudza tarczycę, a ta z kolei hamuje zwrotnie zarówno przysadkę jak i podwzgórze. Działanie pobudzające na TSH mają estrogeny. Więc w czasie ciąży, doustne stosowanie leków antykoncepcyjnych powoduje poprzez zwiększenie poziomu estrogenów większe wydzielanie TSH i przez to większy wpływ na gruczoł tarczowy.

Funkcje:

• ↑ gruczołu tarczowego

• wpływa na wychwyt jodu

• ↑ syntezy i uwalniania hormonów tarczycy

• jeśli TSH jest mało wówczas tarczyca ulega zanikowi, komórki ulegają spłaszczeniu, koloidu ubywa

• nadmiar TSH powoduje powiększenie gruczołu, komórek, zwiększenie wydajności pracy tarczycy

Gonadotropiny

Przysadka - u ♀ i ♂ są takie same

• FSH - hormon folikulotropowy

• LH - hormon luteinizujący

Kosmówka

• hCG - gonadotropina kosmówkowa - tylko u kobiet w ciąży

Czynnikiem uwalniającym jest gonadoliberyna, która powoduje wydzielanie FSH i LH, a one wpływają u kobiety na jajnik i tam następuje synteza estradiolu pod wpływem FSH, a synteza progesteronu pod wpływem LH.

Początkowo estradiol ma wpływ hamujący na przysadkę, ale w trakcie rozwoju pęcherzyka jajnikowego estradiol wywiera działanie pobudzające i tuż przed owulacją pobudza wydzielanie LH. Działanie estrogenów na przysadkę jest dwojakie, początkowo hamujące, a po przekroczeniu pewnej wartości krytycznej, następuje sprzężenie zwrotne dodatnie.

FSH

Dominuje w pierwszej fazie cyklu miesięcznego, czyli w fazie pęcherzykowej. Następuje wzrost pęcherzyka jajnikowego a komórki warstwy ziarnistej produkują pod wpływem FSH estradiol. U mężczyzn warunkuje prawidłowy przebieg spermatogenezy i wpływa na komórki Sertolego.

LH

Dochodzi do głosu po owulacji. Początkowo wywołuje on samą owulację, a następnie pod jego wpływem ciałko żółte wydziela progesteron. U mężczyzny FSH jak i LH mają wpływ ma jądro. LH pobudza wydzielanie testosteronu, on z kolei ma dalsze działanie hamujące, a więc mężczyźni z niskim poziomem testosteronu mają duże stężenie gonadotropin. Ma to też znaczenie diagnostyczne (hipogonadyzm hypergonadotropowy). Komórką docelową dla LH jest komórka Leydiga i tam pod jej wpływem następuje synteza testosteronu. W okresie życia płodowego pod wpływem hormonu LH następuje synteza w jądrze czynnika zstępowania jąder.

Stężenia hormonów płciowych podczas cyklu jajnikowego.

Hormony tarczycy

TRH pobudza TSH, TSH pobudza tarczycę, hormony tarczycy to głównie T₄, w wyniku dejodynacji powstaje T₃ - ten hamuje wydzielanie TSH, TRH pobudza również w przednim płacie wydzielanie protaktyny.

Komórki pęcherzykowe wyłapują w sposób czynny jodki, utleniają je do jodu, a następnie do tyreoglobuliny, która znajduje się w koloidzie wbudowują (organifikacja). Następnie sprzęganie mono- i dijodotyrozyn (MIT, DIT) z wytworzeniem tetrajodotyroniny czyli tyroksyny i trijodotyroniny czyli T₃. Komórka pęcherzykowa wchłania koloid, tu następuje uwolnienie MIT i DIT, które są redystrybuowane do kolejnej syntezy, a T₃ i T₄ zostaje wydzielone do krążenia. Wszystkie etapy są pod ścisłą kontrolą TSH. Głównym hormonem wydzielanym jest T₄.

Mamy różne inhibitory tych procesów:

1. pierwszym procesem jest wychwyt jodków przez pompę jodkową. Ten proces zaburzają rodanki = tiocyjanki (rośliny kapustowate) i nadchlorany

2. zaburzenie utleniania i organifikacji jodu pochodne tiouracylu (metylotiouracyl, propylotiouracyl), kwas paraaminosalicylowy, sulfonamidy. Tiamazol i tiouracyl są lekami stosowanymi w nadczynności tarczycy.

3. jodki w nadmiarze - hamują powstawanie hormonów na 2 etapach: 1) hamują utlenianie jodu i jego wbudowywanie, 2) hamują proteolizę tyreoglobuliny i uwalnianie hormonu do krążenia

Jeżeli w trakcie tworzenia hormonów dochodzi do dejodynacji w pierścieniu bliższym powstaje rewers T₃ (rT₃). Ma ona znikome właściwości biologiczne. Wykorzystuje się to w leczeniu nadczynności tarczycy, gdzie nadmiar T₄ dejodynuje się do rT₃ leki β-adrenolityczne czyli blokujące receptory β-adrenergiczne oraz hormony kory nadnerczy - glikokortykoidy.

Hormony tarczycy są transportowane razem z białkami:

• w sposób swoisty z TBG

• w sposób nieswoisty z albuminami i prealbuminami (TBA i TBPA)

• zaledwie 0,05% to frakcja wolna hormonów tarczycy

W praktyce są stany, które wiążą się ze wzrostem wspomnianych białek transportowych (wtedy hormony są podwyższone, białka też, ale nadczynności nie ma). Te stany to:

• hyperestrogenizm - estrogeny stosowane jako leki antykoncepcyjne podawane drogą doustną, czy związane z ciążą powodują wzrost syntezy w komórkach wątrobowych białek wiążących hormony tarczycy. Stężenie całkowite hormonów rośnie, mimo że pula wolna się nie zmieniła.

• przewlekłe zapalenie wątroby (TBG jest globuliną, a więc podczas stanów zapalnych rośnie jej stężenie w osoczu)

• ciąża

• okres noworodkowy

Obniżenie syntezy białek wiążących hormony tarczycy spowodowane jest:

• stosowanie glikokortykoidów jako leków przeciwzapalnych

• hyperkortycyzm endogenny (zespół i choroba Cushinga)

• stosowanie androgenów

• ciężkie uszkodzenia wątroby

• zespół nerczycowy

Hormony tarczycy wykazują bardzo szerokie spektrum działania. Aktywują:

1. transport transbłonowy rozmaitych substancji

2. pompy sodowo-potasowe (wpływ na równowagę elektrolitową)

3. procesy utleniania i wytwarzania energii

4. podstawową przemianę materii

5. syntezę kwasów nukleinowych

6. syntezę białek i fosfolipidów

7. lipolizę (poprzez aktywację cAMP, uwalniają się kwasy tłuszczowe)

8. katabolizm cholesterolu - zostaje on przekształcony w wątrobie w kwasy żółciowe i w efekcie ulega on obniżeniu

9. resorbcję kostną osteoliza, osteoporoza

10. wpływa na wzrost gęstości receptorów beta-adrenergicznych (dana osoba jest bardziej wrażliwa na działanie amin katecholowych)

11. wpływa na wzrost i rozwój

Dlatego wrodzona niedoczynność tarczycy doprowadza do karłowatości tarczycowej. W okresie noworodkowym i prenatalnym hormony tarczycowe są niezbędne do prawidłowego wykształcenia OUN. Dlatego u każdego dziecka po porodzie wykonuje się test screeningowy na niedoczynność tarczycy.

Diagnostyka laboratoryjna opiera się na oznaczaniu TSH (jak mamy niedoczynność to TSH rośnie, jak jest nadczynność - nie oznaczamy TSH) oraz fT₄ (wolna tyroksyna).

Kalcytonina, parathormon, 1,25-di(OH)D₃

PARATHORMON

Syntetyzowany jest jako preproparathormon, w wyniku ograniczonej proteolizy powstaje właściwy parathormon (PTH).

Funkcje:

1. działanie na kości - zależy od stężenia PTH. Jeśli jest ono działaniem pulsacyjnym w postaci małych dawek, przeważa efekt osteogenetyczny czyli PTH mediuje tworzenie się kości. Jeśli jest przewlekły niedobór Ca, przytarczyce zostają pobudzone do stałego wydzielania PTH dominuje aktywność osteolityczna, celem jest wyrównanie niedoboru wapnia w osoczu i dochodzi do degradacji kolagenu typu I czyli kolagenolizy. Te 2 aspekty prowadzą do osteoporozy (zrzeszotnienia).

2. działanie na nerkę - PTH zwiększa wchłanianie jonów Ca i wyrównuje kalcemię, natomiast zwiększa wydalanie fosforanów, Na, wodorowęglanów, glukozy i aminokwasów.

3. aktywacja 1-α-hydroksylazy w nerce i wygenerowanie 1,25-di(OH)D₃ - pomaga wchłonąć Ca z jelita

Patologia:

• nadczynność przytarczyc - gruczolak, rak przytarczycy

• niedoczynność przytarczyc - działanie jatrogenne najczęściej

KALCYTONINA

Kalcytonina nie powstaje w tarczycy. Powstaje ona komórkach C rozsianego układu wewnątrzwydzielniczego (np. APUD) w całym organizmie, a między innymi w tarczycy. Kalcytonina jest kodowana przez gen wspólny dla niej i CGRP. Produktem genu jest peptyd prekursorowy - obejmuje dwa związki - kalcytoninę i katakalcynę. Ta ostatnia nasila działanie kalcytoniny. Działanie kalcytoniny jest z grubsza przeciwstawne do działania PTH, w jednym przypadku synergistyczne.

I. KOŚCI

• hamuje osteolizę osteoblastyczną

• pobudza syntezę macierzy kostnej

II. NERKI

• ↑ wydalania fosforanów

• ↑ wydalania jonów Ca

III. PRZEWÓD POKARMOWY

• hamuje wydzielanie gastryny, soku żołądkowego i trzustkowego

• hamuje wydzielanie glukagonu - znalazło praktyczne zastosowanie w leczeniu zespołu Zollingera-Ellisona oraz ostrego zapalenia trzustki, w którym następuje nadaktywacja wydzielania soku trzustkowego

IV. OUN

• wzrost wydzielania endorfin (działanie przeciwbólowe)

• hamowanie łaknienia

Zastosowanie praktyczne:

1. leczenie osteoporozy

2. choroba Pageta

3. ostre zapalenie trzustki

4. hiperkalcemia

5. hipergastrynemia

Patologia:

Dotyczy nadmiaru. Taka choroba nazywa się rakiem rdzeniastym tarczycy - komórki nowotworowe wywodzące się z komórek C produkują nie tylko kalcytoninę, ale również gastrynę, VIP, prostaglandyny. Przy hipokalcemii, następuje uruchomienie produkcji PTH, prowadzi do osteolizy kości, wpływa na nerkę i zmniejsza wydalanie Ca, PTH aktywuje syntezę aktywnej witaminy D która pomaga odzyskać Ca z przewodu pokarmowego. W przypadku nadmiaru hormonów tarczycy, zjadają one kości. Jeśli wzrośnie stężenie jonów Ca, w wyniku działania hormonów tarczycy, dojdzie do zahamowania wydzielania PTH i również hiperkalcemia zredukuje syntezę 1,25-di(OH)D₃.

70. Katecholaminy - struktura, etapy biosyntezy, efekty działania, metabolizm, metody diagnostyki laboratoryjnej.

Naturalne katecholaminy to: adrenalina, noradrenalina, dopamina.

Występowanie: OUN, zwoje autonomiczne, rdzeń nadnerczy, zakończenia układu współczulnego

Synteza:

Działanie biologiczne uzależnione jest od receptora.

• α₁-adrenergiczny - mięśnie gładkie naczyń skurcz, serce zmniejszenie siły skurczu mięśnia, mięśnie jelit rozkurcz

• α₂-adrenergiczny - mięśnie gładkie naczyń skurcz, na zakończeniach presynaptycznych następuje zmniejszenie wydzielania NOR (autoreceptor)

• β₁-adrenergiczny - mięsień sercowy - ↑ siły skurczu i akcji serca, w tkance tłuszczowej lipoliza, nerka ↑ wydzielania reniny

• β₂-adrenergiczny - ściany naczyń i oskrzela rozkurcz, wątroba wzrost syntezy glukozy (glukoneogeneza i glikogenoliza)

• β₃-adrenergiczny - powoduje otyłość, bowiem defekt tego receptora wywołuje zaburzenia lipolizy i wytwarzanie składników energetycznych do wytwarzania ciepła

Adrenalina nie jest neuroprzekaźnikiem!

Aminy katecholowe rozkładane są przez 2 enzymy:

• MAO - monooksygenaza aminowa

• COMT - metylotransferaza O-katecholowa

Produktem katabolizmu adrenaliny i noradrenaliny jest kwas 3-metoksy-4-hydroksymigdałowy (MHM) - kwas wanilinomigdałowy. Produktem rozpadu dopaminy jest kwas homowanilinowy.

Patologie:

• ↑ RR

• blednięcie skóry

• tachykardia

Wszystko to wiąże się z guzem rdzenia nadnerczy. Reszta o tej chorobie i diagnostyce laboratoryjnej do poczytania w skrypcie w rozdziale „Metabolity hormonów i sposoby ich oznaczania”

Hormony szyszynki

Najważniejszym hormonem szyszynki jest melatonina. Powstaje ona przez metylację i acetylację serotoniny.

Działanie jest ściśle związane z funkcjonowaniem drogi wzrokowej, bodźce wzrokowe poprzez drogę wzrokową biegną do szyszynki i tam hamują wytwarzanie melatoniny. Jeśli jest ciemno to melatoniny jest więcej. Melatonina wpływa na przysadkę:

• antygonadotropowo - opóźnia dojrzewanie płciowe poprzez hamowanie wydzielania gonadotropin

• antytyreotropowo

• antykortykotropowo

• anytmelanotropowo

Jedyne zastosowanie praktyczne melatoniny to stosowanie łącznie z witaminą B₆ w zaburzeniach snu.

Serotonina

Serotonina to 5-hydroksytryptamina. Jest hormonem przewodu pokarmowego. Powstaje z tryptofanu 5-hydroksytryptofan serotonina. Degradowana jest do kwasu 5-hydroksyindolooctowego (5-HIO).

Patologia: spotyka się stan wydzielania serotoniny przez komórki nowotworowe zlokalizowane albo w obrębie przewodu pokarmowego (wyrostek robaczkowy, jelito cienkie, żołądek) żołądek poza przewodem rakowiak lokalizuje się w obrębie oskrzela najczęściej.

W wyniku zwiększenia wydzielania serotoniny dochodzi do tachykardii, duszności (skurcz oskrzeli), zarumieniania twarzy i górnej połowy klatki piersiowej, ale jest to efekt działania bradykininy, która jest również uwalniania z tkanki nowotworowej. Serotonina jest inaktywowana w płucach, więc płynąc przez prawe serce, wywołuje zwłóknienie wsierdzia, uszkodzenie mięśnia sercowego w prawym sercu.

Insulina

Insulina jest hormonem produkowanym przez komórki β trzustki. Jest zbudowana z dwóch łańcuchów - łańcuchów A i B, połaczonych ze sobą peptydem łączącym C. Najpierw wytworzony jest łańcuch, potem ulega on sfałdowaniu, tworzone są 3 mostki S-S - są one kluczowe dla struktury.

W momencie kiedy trzustka decyduje się w oparciu o bodziec który do niej dociera (glikemia) na produkcję insuliny, następuje odcięcie łańcucha C przez peptydazy, zarówno łańcuch A i B oraz łańcuch C zostają wydzielone do żyły wrotnej, docierają do wątroby. Tam insulina jest intensywnie wychwytywana i częściowo degradowana, natomiast nie dotyczy to peptydu C znajduje się on w krążeniu ogólnym. Dlatego peptyd C jest lepszym markerem insuliny niż łańcuchy A i B.

Receptor insulinowy jest receptorem typu katalitycznego, sprzeżonym z kinazą tyrozynoswoistą, która to fosforyluje rozmaite białka z rodziny IRS (insuline response substratem - substraty odpowiedzi na insulinę).

Z punktu widzenia patologii, najważniejszą rzeczą jest zaburzenie w syntezie GLUT-4 (transportera glukozy) - występuje on w tkankach wrażliwych na insulinę. Jeśli go nie ma, komórka zachowuje się tak jakby tej insuliny nie było i nie wpuszcza do swojego wnętrza glukozy.

Działania:

• aktywacja transportera glukozy typu 4 (GLUT-4)

• glukoza aktywuje transport aminokwasów

• silny związek anaboliczny w zakresie gospodarki białkowej

• jedyny hormon o działaniu hipoglikemizującym w zakresie gospodarki węglowodanowej

• gospodarka lipidowa - oszczędza tłuszcz, działanie anaboliczne

Patologie:

1. cukrzyca typu I (IDDM) - niedobór insuliny wskutek uszkodzenia trzustki, we krwi ↓ [insulina], ↑ [glukoza], około 10% przypadków

2. cukrzyca typu II (NIDDM) - ↑ [glukoza], ↑ [insulina] - 90% pacjentów.

Oporność tkanek na działanie insuliny - w efekcie trzustka zwiększa swoją aktywność, do pewnego momentu zwiększa wydzielanie insuliny. Podwyższone działanie insuliny prowadzi do choroby niedokrwiennej serca i zawału. Zjawiskiem pierwotnym jest oporność na insulinę. W efekcie podwyższone stężenie insuliny powoduje nadciśnienie, zakrzepicę, zaburzenia gospodarki lipidowej, zwiększoną agregację płytek krwi.

Leptyna - struktura i funkcje, Regulacja głodu i sytości.

Jest to hormon z grupy adipokin, zaangażowany w regulację głodu i sytości. Wydzielają ją głównie adipocyty tkanki tłuszczowej żółtej. Oddziałuje ona na OUN wywołując uczucie sytości.

Gen dla leptyny - ob, znajduje się na 7. chromosomie. Produktem ekspresji tego genu jest białko OB czyli leptyna. Ekspresja tego genu nie zachodzi tylko w adipocytach, ale także w łożysku i łożyskopochodnych nowotworach (trofoblastycznych).

W wyniku produkcji powstaje proleptyna, która ma kilkadziesiąt aminokwasów więcej niż właściwa leptyna (peptydy sygnałowe). Właściwa leptyna zostaje wydalona do krwioobiegu, łączy się tam z różnymi białkami nieswoistymi albo z receptorami dla leptyny (tak jak w przypadku hormonu wzrostu) i dociera do OUN.

Receptory dla leptyny dzielą się na tzw. postacie długie i krótkie. Długie odpowiadają za efekt działania leptyny, krótkie m.in. za transport. Receptor występuje w różnych miejscach (działanie obwodowe), ale znaczenie dla lipostazy ma receptor w podwzgórzu (ośrodek głodu i sytości).

Transdukcja sygnału polega na pobudzeniu receptora leptynowego, aktywacji kinazy Janus, aktywacji białka STAT. W podwzgórzu leptyna hamuje wydzielanie neuropeptydu Y. Im więcej leptyny tym mniej neuropeptydu Y. Neuropeptyd Y wytwarza szereg działań. Pobudzenie receptora dla NPY z jednej strony hamuje syntezę katecholamin, z drugiej strony hamuje wydzielanie amin katecholowych. Zatem leptyna w podwzgórzu pobudza syntezę i uwalnianie katecholamin.

Neuropeptyd Y - to jest taki peptyd na przetrwanie, gromadzimy zapasy - jemy, oszczędzamy energię.

• hamuje oś podwzgórze - przysadka - tarczyca. Hormony tarczycy są stymulatorami wydatkowania energii, a NPY działając na przysadkę tą drogę blokuje.

• NPY hamuje wydzielanie GnRH (jak jest bieda, niedożywienie to nie należy się rozmnażać )

• pobudzenie osi podwzgórze - przysadka - nadnercza (↑ wydzielania kortyzolu, hormonów stresu, hormonu stresu, walki, sprzyja gromadzeniu się tłuszczu)

Regulacja wydzielania leptyny:

Najważniejszym czynnikiem jest tkanka tłuszczowa żółta, w której im więcej adipocytów tym większe stężenie leptyny. BMI - body mass indem

• płeć - kobiety mają większe stężenie leptyny niż mężczyźni, dzieci mają większe niż dorośli

• rytm dobowy - najwyższe wydzielanie leptyny jest o godzinie 1⁰⁰ w nocy, czyli po wieczornym posiłku

• hormony: insulina, katecholaminy, hormony tarczycy, glikokortykoidy

Funkcja:

1. regulacja masy ciała

2. reg. dojrzewania płciowego

3. reg. hematopoezy

4. funkcja odpornościowa

5. regulacja RR (↑ po wlewie dożylnym)

6. regulacja HR (↑ po wlewie dożylnym)

7. regulacja diurezy (przeciwstawnie działa do ADH)

8. reg. laktacji

Inne hormony trzustki - glukagon.

Produkowany jest przez komórki α trzustki. Najpierw produkowany jest jako preproglukagon, następnie proglukagon i dopiero z niego zostaje wycięty glukagon. Jest najsilniejszym fizjologicznym antagonistą insuliny, działa poprzez receptory błonowe, które sprzężone są ze wzrostem cAMP, przeciwnie do insuliny, efektem działania insuliny jest obniżenie cAMP w komórce.

Działanie:

• wywołuję hiperglikemię w mechanizmie glikogenolizy, czyli odnowienia zapasów glikogenu we krwi

• na gospodarkę lipidową wpływa lipolitycznie czyli następuje uwolnienie rezerw tłuszczów z adipocytów;

Hormony sterydowe

Związkiem wyjściowym dla syntezy hormonów sterydowych jest cholesterol. W narządach, w których zachodzi biosynteza hormonów sterydowych (są to narządy które mają rodowód mezodermalny), występuje układ enzymatyczny, który zdolny jest ten cholesterol dalej przekształcać. Cholesterol jest albo przez te komórki wyłapywany poprzez receptor wysokiego powinowactwa. W wyniku przekształcenia cholesterolu powstaje układ cyklopentanoperhydrofenantrenowy (21-węglowy), czyli pregnan.

Tego typu układ potrafi syntetyzować wyłącznie kora nadnerczy, w warstwie kłębkowatej i w warstwie pasmowatej. Jeśli hormon sterydowy posiada układ pregnanu to mówi się, że jest to kortykosteroid właściwy.

Natomiast jeśli takiego układu nie ma należy do innych hormonów sterydowych, np. androgenów lub estrogenów. Hormony sterydowe mogą się dzielić wg narządu, w którym są syntetyzowane, czyli hormony kory nadnercza, jajnika, jądra, łożyska, ale znacznie lepszy jest podział, który mówi nam o funkcjach tych hormonów. Wg tego podziału mamy kilka kategorii:

• mineralokortykoidy w warstwie kłębkowatej kory nadnerczy

• glikokortykoidy znalazły zastosowanie praktyczne jako leki

• androgeny wytwarzane zarówno u mężczyzn i kobiet

• gestageny

• estrogeny

Szlaki syntezy hormonów nadnerczy.

Mechanizm działania:

Z grubsza u wszystkich hormonów sterydowych jest taki sam. Przyjrzyjmy się mechanizmowi działania kortyzolu. Hormony sterydowe jako substancje przenikające przez błonę cytoplazmatyczną, mają receptor nie w błonie ale w cytoplazmie.

Receptor oznaczamy jako GR. W stanie natywnym jest on sparaliżowany, a jego „paralizatorem” jest grupa białek HSP (białka szoku termicznego). Uniemożliwiają one połaczenie się receptora z DNA. Po połączeniu się kortyzolu z receptorem, dochodzi w obrębie cytozolu do dysocjacji białek HSP i receptor z przyłączonym hormonem jest w stanie aktywnym, ulega on dimeryzacji i taki dimer receptora dla kortyzolu przemieszcza się do jądra komórkowego gdzie znajdują się elementy odpowiedzi dla niego. Jest to uniwersalny mechanizm działania wszystkich hormonów sterydowych.

Glikokortykosterydy

Biosynteza zachodzi w warstwie pasmowatej kory nadnercza. Wyjściowym substratem dla glikokortykoidów jest cholesterol, z niego powstaje pregnenolon, z niego - progesteron a następnie:

1. albo ulega utlenieniu w pozycji 21. - powstaje 11-dezoksykortykosteron

2. albo ulega hydroksylacji w pozycji 17. - powstaje 17-hydroksyprogesteron

11-dezoksykortykosteron ulega 11-hydroksylacji do kortykosteronu, a 17-hydroksyprogesteron ulega 21-hydroksylacji do 11-deoksykortyzolu i 11-hydroksylacji do kortyzolu

Regulacja biosyntezy zależy od ACTH (adrenokortykotropina). Znajduje się on wpływem podzwgórzowego CRH. Warstwa pasmowata znajduje się najsilniej pod wpływem ACTH, natomiast warstwa kłebuszkowata nie jest wrażliwa na ACTH. Warstwa siatkowata tylko w wyjątkowych sytuacjach. Produktem kory nadnerczy w zakresie glikortykoidów jest kortyzon który wywiera działanie hamujące na przysadkę mózgową.

KORTYZOL:

Główny glikokortykoid. Transport w osoczu odbywa się za pomocą:

• transkortyny - 75%

• albuminy - 15%

• frakcja wolna - 10%

Glikokortykoidy są wydzielane cyklicznie!

Szczyt wydzielania występuje o godzinie 8⁰⁰, jest on poprzedzony o godzinę szczytem wydzielania ACTH. Natomiast po 12 h, tj, około godziny 20⁰⁰ i w dalszych godzinach następuje szczytowe obniżenie. W warunkach prawidłowych ta cykliczność wydzielania wynosi około 50% różnicy stężeń. Prawidłowo wydzielany kortyzol powinien mieć stężenie o 20 o połowę niższe niż o 8 rano.

Działanie glikokortykoidów:

1. nasilenie procesów glukoneogenezy (synteza ze składników niecukrowych) - działanie hiperglikemizujące

2. działanie kataboliczne na trójglicerydy obecne w komórkach (działanie lipolityczne, ale tylko w niektórych lokalizacjach) głównie w obrębie twarzy, karku, górnej połowy ciała ma działanie lipogenetyczne za pośrednictwem insuliny

3. działanie kataboliczne na przemianę białek we wszystkich tkankach obwodowych, jedyne działanie anaboliczne ma miejsce w wątrobie (synteza białek)

4. ↑ wchłaniania Na w nerkach¸ ↓ wchłaniania K

5. krwiotworzenie (nasilają erytropoezę oraz syntezę Hb)

6. granulocytopoeza - ↑ zawartości neutrofilów we krwi (poprzez mechanizm uwolnienia z puli marginalnej)

7. ↓ liczbę eozynofilów we krwi

8. ↓ ilość limfocytów, powodują zanik grasicy

9. ↑ trombocytów we krwi

10. działanie przeciwzapalne - w zakresie kaskady kwasu arachidonowego, prowadzi to do wytworzenia prostaglandyn które są mediatorami akcji zapalnej. Glikokortykoidy blokują uwalnianie kwasu arachidonowego z błon.

Zastosowanie:

• substytucja podczas zaburzeń kory nadnerczy

• wstrząs anafilaktyczny, toksyczny, kardiogenny, hipowolemiczny

• choroby krwi o charakterze autoimmunologicznym (działanie limfolityczne, leczenie ostrych/przewlekłych białaczek limfatycznych)

• choroby alergiczne (astma oskrzelowa - zablokowanie leukotrienów)

• choroby nerek - glomerulonephriditis

• choroby OUN - SM, obrzęk mózgu

• choroby skóry - łuszczyca, pęcherzyca

Patologia:

• hiperkortycyzm - ↑ glikokortykoidów, stan ten nosi nazwę w zależności od umiejscowienia choroby lub zespołu Cushing'a. Choroba występuje kiedy przysadka wydziela nadmiernie ACTH, zatem w rezultacie powoduje to powiększenie obydwu pól nadnerczy. Zespół Cushing'a to wszystkie inne sytuacje (guz kory nadnerczy, przedawkowanie glikokortykoidów, rak płuc - ↑ wydziela ACTH, guz przysadki itp.)

• hipokortycyzm - niedobór glikokortykoidów - przewlekła niewydolność kory nadnerczy - zespół Addisona. Przczyny: odczyn autoimmunologiczny, przerzuty nowotworowe do kory nadnercza, grużlica kory nadnercza itp.)

Mineralokortykoidy

Ich synteza odbywa się w warstwie kłębuszkowatej kory nadnerczy w podobny sposób do poprzedniego, ale do pewnego momentu.

21-hydroksylaza 11-hydroksylaza 18-hydroksylaza

progesteron 11-dezoksykortykosteron kortykosteron aldosteron

Głównym przedstawicielem mineralokortykoidów jest aldosteron oraz DOCA (dezoksykortykosteron).

ALDOSTERON:

Transport odbywa się w osoczu w postaci:

• frakcji wolnej - 80%

• związanej z pre- i albuminami - 20%

Regulacja wydzielania aldosteronu nie zależy od osi podwzgórze - przysadka - kora nadnercza, ale poprzez działanie układu krążącego RA, za pośrednictwem receptora AT₁ obecnego w warstwie kłębkowatej kory nadnerczy.

Receptor dla aldosteronu znajduje się w cewce dalszej nerki. Po jego pobudzeniu następuje wzrost wchłaniania jonów Na, a wzrost wydalania do przesączu jonów potasowych (hipernatremia i hipokaliemia). Obniżenie [K] wywołuje zawsze alkalozę, natomiast ↑ {Na] w osoczu - hyperwolemię i wzrost RR. Dochodzi również do wydalania jonów magnezowych i amoniowych.

Inne działania mineralokortykoidów są takie same jak działania glikokortykoidów w zakresie przemian metabolicznych (gospodarka lipidowa i węglowodanowa), jednak silniej w zakresie gospodarki węglowodanowej działają glikokortykoidy, a w zakresie gospodarki wodno-elektrolitowej mineralokortykoidy.

Zastosowanie: leczenie przewlekłej niewydolności kory nadnerczy (choroba Addisona)

Diagnostyka:

• oznaczanie stężenia aldosteronu i DOC

• oznaczenia aktywności reninowej osocza

Niedobór:

• cisawica (choroba Addisona)

• hiperaldosteronizm pierwotny (zespół Conn'a) - gruczolak z kom. produkujących aldosteron

Androgeny

Synteza androgenów odbywa się w szlaku bocznym po 17-hydroksylacji pregnenolonu. Po kolei powstają:

1. DHEA - dehydroepiandrosteron

2. Δ⁴ (delta 4) - androstendion

3. testosteron

4. dihydrotestosteron (hydroepiandrosteron)

Pierwsze 3 są syntezowane w gruczołach dokrewnych, natomiast synteza dihydrotestosteronu (najaktywniejszego) odbywa się w tkankach obwodowych, głównie w pęcherzykach nasiennych, gruczole sterczowym oraz w skórze. Tylko w tych narządach obecny jest enzym 5-α-reduktaza, która przekształca testosteron w di-hydrotestosteron.

Działanie:

I. PŁCIOWE

• różnicowanie przewodów śródnercza w kierunku gonady męskiej w zyciu płodowym

• maskulinizacja podwzgórza - wykształcenie orientacji seksualnej

• powiększenie prącia i moszny

• powiększenie gruczołu krokowego

• inicjacja spermatogenezy (tylko w stężeniach fizjologicznych)

• kształtowanie owłosienia męskiego

• mutacja głosu

II. POZAPŁCIOWE

• silna aktywność anaboliczna w zakresie syntezy białka - androgeny działają na OUN pozwalając znosić duże wysiłki fizyczne, przerost masy mięśniowej

• stymulacja wzrostu kostnego (do pewnego momentu)

• stymulacja erytropoetyny

• wpływ na gospodarkę lipidową - b. niekorzystne, ↑ LDL, ↓ HDL

• wpływ na gospodarkę węglowodanową - identycznie jak glikokortykoidy

• wpływ na gospodarkę mineralną - tak jak mineralokortykoidy

Zastosowanie:

• hipogonadyzm pierwotny ( z orientacją bywa różnie )

• zastosowanie anaboliczne

• obniżenie libido

• zastosowania substytucyjne i anaboliczne

Diagnostyka:

• stężenie testosteronu, androstendionu i DHEA

• zawartość 17-ketosteroidów (17-KS) w DZM metodą Zimmermanna

Patologia:

• hipogonadyzm

• hiperandrogenizm (u kobiet szczególnie niefajne - wirylizacja)

Antyandrogeny.

Cały ich mechanizm polega na blokowaniu receptorów dla androgenów. Część tych substancji znalazła zastosowanie terapeutyczne, natomiast część przypadkowo blokuje receptor androgenowy (flutamid, hydroksylutamid - brak praktycznego zastosowania ze względu na silne działanie antyandrogenowe, androcur - podawany przy leczeniu nadmiernej androgenizacji u kobiet). Poniżej substancje które „przypadkowo” (efekt uboczny) blokują receptor androgenowy:

• spironolakton - lek moczopędny

• glikozy naparstnicy

• cymetydyna - lek na chorobę wrzodową żołądka

Zastosowanie: hiperandrogenia u kobiet (leczenie wirylizacji), u mężczyzn - eliminacja wpływu androgenów na rozwój raka prostaty poprzez blokowanie receptora androgenowego w tym gruczole

Estrogeny

Powstają z męskich hormonów płciowych Kluczową reakcją dla powstawania estrogenów jest aromatyzacja pierścienia A w układzie cyklopentanoperhydrofenantrenowym testosteronu w efekcie czego powstaje 17-β-estradiol.

Z androstendionu powstaje estron, ta frakcja jest szczególnie nasilona w tkankach obwodowych, głównie w skórze, wątrobie i tkance tłuszczowej żółtej. Trzecią substancją z grupy estrogenów jest estriol, obecny u kobiety ciężarnej - produkowany jest przez łożysko. W okresie ciąży wytwarzanie estriolu jest 1000 razy większe niż poza jej okresem - dobry marker ciąży i rozwoju płodu.

• estron (E₁) - głównie pojawia się w menopauzie, powstaje również po owaroktomii

• estradiol (E₂) - główny estrogen jajnikowy

• estriol (E₃) - powstaje w okresie ciąży w łożysku, w wyniku konwersji androstendionu,

Działanie:

I. PŁCIOWE

• macica - w fazie folikularnej jest przygotowanie macicy do ewentualnego zapłodnienia, przerost błony śluzowej, zwiększona synteza białek, zwiększenie ukrwienia macicy

• jajowód - wzrost liczby komórek urzęsionych nabłonka jajowodu

• pochwa - wzrost postępowy komórek powierzchniowych śluzówki pochwy

• sutek - blok tkanki gruczołowej sutka, bóle piersi (mastodynie)

• działanie na oś podwzgórze - przysadka - gonady - w obrębie przysadki raz działają hamująco a raz pobudzająco

II. POZAPŁCIOWE

• anaboliczny wpływ na gospodarkę wapniem - szczególnie w zakresie tkanki kostnej, estrogeny pozwalają na osiągnięcie dużej szczytowej masy kostnej

• wpływ na gospodarkę lipidową - korzystny! - obniża się LDL, rośnie HDL

• wpływ na gospodarkę węglowodanową - hiperglikemizująco

• wpływ na gospodarkę mineralną - tak jak w innych steroidach

• wpływ na gospodarkę Ca-P - powodują wzrost wchłaniania wapnia z przewodu pokarmowego w wyniku aktywacji 1-α-hydroksylazy w nerce (powstaje więcej aktywnej witaminy D) dodatni bilans wapniowy zatrzymanie Ca w osoczu korzystny wpływ na gospodarkę wapniową sprzyja kościotworzeniu TYLKO ENDOGENNIE!!!

• układ krzepnięcia - nasilenie syntezy białek układu krzepnięcia, zwłaszcza fibrynogenu, oraz układu protrombiny (niekorzystny - źródło: egzogennie podane estrogeny zakrzepica żył z żylakami)

• wpływ na ścianę naczyń krwionośnych - śródbłonek: zwiększenie syntezy NO i prostacykliny efekt wazodilatacyjny, komórki mięśni gładkich: receptor wyłącznie dla estradiolu, jego pobudzenie powoduje że miocyty nie chcą proliferować. W okresie menopauzy, kiedy [estradiolu] się zmniejsza, tego wpływu hamującego również ubywa i SMC zaczynają proliferować. Dlatego podstawowe znaczenie w momencie wejścia w fazę menopauzy ma podjęcie terapii estrogenowi-gestagenowej.

• wpływ na białka transportujące - stymulująco, najsilniej na SHBG.

Transport:

• albuminy - 60%

• SHBG - 38%

• frakcja wolna - 2%

W okresie menopauzy zaleca się podjęcie terapii estrogenowi-gestagenowej. Osteoblasty są silnymi stymulatorami osteroklastów do kościożarcia . Mediatorem jest IL-6. Pod wpływem estrogenów osteoblasty nie produkują interleukiny 6.

Zastosowanie:

• substytucja - terapia estrogenowi-gestagenowa

• niepłodność

• antykoncepcja - na zasadzie zwrotnego blokowania osi podwzgórze - przysadka - gonady

Patologie:

• hipoestrogemia - zanik cech fizycznych u kobiety

• hyperestrogemia - wzmożone napięcie przedmiesiączkowe, rozdrażnienie, bóle piersi

Katecholoestrogeny

Są to pochodne estrogenów, powstają poprzez hydroksylację w pozycji drugiej, upodobniając się do pierścienia katecholowego. Szczególnie dużo katecholoestrogenów powstaje w OUN z estrogenów które tam się dostały, konkretnie z estradiolu. Podobnie jest u kobiet, które intensywnie się odchudzają, albo uprawiają ciężki sport.

Działają one patogennie z dwóch powodów:

1. zahamowanie wydzielania gonadotropin

2. zahamowanie aromatazy w pierścieniu A [androgen nie przekształca się w estrogen]

3. przyspieszenie katabolizmu (chodzi o enzymy degradujące estradiol)

4. hamowanie syntezy receptora

5. połączenie się z receptorem i zablokowanie dostępu do niego estrogenów

Pewne substancje są antyestrogenami:

• gestageny - naturalne antyestrogeny, wchodzą z estrogenami w „wojnę”

• androgeny - przeciwstawne działanie naturalne

• superaktywne gonadoliberyny - syntetyczne, zamiast zwiększać wydzielanie gonadotropin, to zmniejszają ich wydzielanie, blokują receptory w jajnikach

• tamoksyfen - blokuje silnie receptor estrogenowy w obrębie komórek raka sutka, może również jemu zapobiegać; hiperestrogenizm, obfite miesiączkowanie

Gestageny

Naturalnym gestagenem jest progesteron. Synteza zachodzi z cholesterolu poprzez pregnenolon.

Synteza:

• jajnik

• ciałko żółte - komórki luteinowe, produkują przez pewien okres ciąży progesteron, po czym od pewnego momentu jego funkcja jest przejmowana przez

• łożysko, które jest głównym narządem produkującym progesteron

• kora nadnerczy - śladowe ilości, efekt uboczny syntezy mineralo- i glikokortykoidów, która biegnie przez progesteron

Działanie:

I. PŁCIOWE:

• umożliwia zagnieżdżenie się zarodka, implantację blastocysty, dochodzi do tzw. przemiany doczesnowej endometrium doczesna

• zahamowanie czynności skurczowej macicy poprzez zmniejszenie ilości receptorów dla oksytocyny (w niewydolności ciałka żółtego dochodzi do wczesnego poronienia)

• hamowanie wpływu estrogenów na szyjkę macicy

• przerost komórek warstwy pośredniej w pochwie

• hamowanie czynności skurczowej jajowodu

• pobudzenie wzrostu gruczołu sutkowego (zrazików i pęcherzyków)

• antygonadotropowe - zablokowanie przysadki mózgowej podczas ciąży aby nie zachodził cykl miesięczny, zastosowanie w terapii hormonalnej

• antyandrogenowe - zablokowanie 5-α-reduktazy enzymu, który przekształca testosteron w dihydrotestosteron

• antyestrogenowe - gestageny blokują zarówno syntezę estrogenów w jajniku jak i blokują receptor estrogenowi, przez swoje podobieństwo strukturalne

II. POZAPŁCIOWE:

• antymineralokortykoidowe - powodują utratę wody i Na w nerce, działają jak leki moczopędne

• przeciwzapalne i immunosupresyjne - aby układ immunologiczny nie rozpoznał zarodka jako obcej tkanki (ingerencja w sieć cytokin, hamowania syntezy niektórych IL)

• przeciwpadaczkowe - poprzez wzrost syntezy GABA

• hipertermiczne - po owulacji temperatura ciała kobiety rośnie o około 0,5ºC

• hiperglikemizujące

• gospodarka Ca-P - zwiększenie wydalania Ca i P z moczem hipofosfatemia i hipokalcemia

• działanie anaboliczne w kierunku białek

• gospodarka lipidowa - niekorzystny wpływ - pod wpływem gestagenów rośnie stężenie VLDL

Zastosowanie:

1. niepłodność

2. zespół napięcia przedmiesiaczkowego wywołany hiperestrogenizmem

3. antykoncepcja

4. hormonalna terapia zastępcza łącznie z estrogenami

Hormony łożyska

Łożysko w czasie ciąży produkuje dwa rodzaje hormonów:

1. sterydowe

2. peptydowe - zachowuje się jak przysadka w czasie ciązy, poza ACTH wydziela wszystkie hormony takie jak wydziela przysadka mózgowa

HORMONY STERYDOWE

1. Estrogeny - estriol (główny), estradiol i estron w mniejszym stopniu

2. Gestageny - progesteron, androgeny (do syntezy estrogenów

Łożysko samo w sobie nie potrafi syntetyzować hormonów sterydowych. Nie posiada bowiem pełnego garnituru enzymatycznego. Pozyskuje więc niektóre pośrednie związki z kory nadnerczy płodu. Nazywa się to jednostka płodowo-łożyskowa (funkcjonalne sprzężenie między nadnerczami płodu a łożyskiem).

HORMONY PEPTYDOWE

3. Gondadotropina kosmówkowa - hCG

Znalazła zastosowanie w testach ciążowych. Jest ona prawdopodobnie stymulatorem czynności kory nadnercza płodu (łożysko nie wydziela ACTH, przysadka jest nie w pełni rozwinięta).

• wpływ na ciałko żółte - pobudzenie do wydzielania progesteronu

4. Ludzki laktogen łożyskowy - HPL

Jest skrzyżowaniem hormonu wzrostu z prolaktyną.

5. Hormon tyreotropowy łożyska

Pod wpływem jego stymulacji w okresie ciąży każdej kobiecie powiększa się gruczoł tarczowy, a skoro się powiększa i idzie stymulacja przez hormon tyreotropowy łożyska, u tych kobiet obniża się stężenie TSH.

Funkcjonowanie jednostki płodowo-łożyskowej:

Kora nadnercza płodu jest narządem ogromnym, większym niż jego nerka. Dopiero w życiu pozapłodowym zmniejsza się jej wielkość. Kora płodu produkuje związek o nazwie siarczan-DHEA. Wędruje on do wątroby płodu gdzie ulega hydroksylacji w pozycji 16. i powstaje 16-hydroksysiarczan DHEA. Tam ten związek wyłapują nadnercza. W łożysku najpierw ulega odcięciu grupa siarczanowa i z 16-hydroksy-DHEA syntetyzowany jest estriol czyli główny estrogen. Te hormony przenikają następnie do krwioobiegu matki i na podstawie oceny estriolu możemy się wypowiedzieć jak funkcjonuje płód i jak funkcjonuje łożysko. Natomiast samo łożysko z cholesterolu pobranego od kobiety ciężarnej poprzez pregnenolon może wytworzyć progesteron, który następnie wędruje do organizmu matki i tam w wątrobie zostaje zamieniony do pregnandiolu, który jest później wydalany z moczem. Możemy na tej podstawie ocenić czynność gestagenów łożyska.

Regulacja hormonalna cyklu menstruacyjnego

Cyklem miesiączkowym nazywamy rytmicznie zachodzące zmiany w obrębie narządów płciowych, zwłaszcza błony śluzowej macicy, jajników, oraz w układzie podwzgórze - przysadka. Cykl składa się z 3 etapów:

1. faza menstruacyjna

2. faza folikularna

3. faza lutealna

Między fazą folikularną a lutealną następuje jajeczkowanie.

Początkowo stężenie FSH rośnie w odpowiedzi na to rośnie estradiol . Estradiol stymuluje wydzielanie LH i na tym etapie następuje sprzężenie zwrotne dodatnie - wyrzut LH na 12 h przed owulacją. Po owulacji ciałko żółte rozpoczyna syntezę progesteronu, jeśli nie dojdzie do zapłodnienia, stężenie progesteronu i estradiolu się obniża i w efekcie następuje krwawienie miesięczne. To cała filozofia.

SUPLEMENT

Adipokiny to substancje takie jak: leptyna, adiponektyna, visfatyna, adipsyna, kahektyna, interleukiny, angiotensynogen w układzie tkankowym, białka CRP, MCP-1

Na co działają?

• utrzymanie apetytu

• rozmnażanie

• homeostaza insulinowo-glukozowa

• angiogeneza

• RR

• metabolizm lipidów

Adiponektyna: hamuje syntezę TNF-alfa, IL-6, NK kappa B, ICAM-1

Rezystyna (FIZZ-3): wzrost insulinooporności, wzrost w otyłości, stymuluje ICAM-1

21

wit. C

B₆

---