Wstęp

Jednym z paradoksów uregulowań prawnych dotyczących leków jest to, że leki stosowane u dzieci stanowią jedno z najsłabszych ogniw jeżeli chodzi o badania kliniczne i wymogi rejestracyjne.

Co prawda w ostatnich latach na forum europejskim toczy się dyskusja na temat farmakoterapii populacji dziecięcej i wprowadzane są nowe rozwiązania prawne, jednakże sytuacja daleka jest jeszcze od ideału, a wdrożenie nowych rozwiązań wymaga czasu, pieniędzy oraz współdziałania różnych grup zajmujących się problematyką leków pediatrycznych. Mimo opracowania narzędzi prawnych, mających za zadanie stymulowanie badań nad lekami stosowanymi u dzieci zagadnienie to wciąż pozostaje trudnym, nie do końca rozwiązanym problemem. Z powodu braku wielu produktów leczniczych przeznaczonych dla dzieci, w tym braku odpowiednich postaci farmaceutycznych pozwalających na ich bezpieczne stosowanie, lekarze pediatrzy stoją często przed wyborem podania leku zarejestrowanego dla dorosłych lub zaniechania leczenia. Odnosi się to także do preparatów innowacyjnych, co pociąga za sobą pozbawienie dziecka lub znaczne ograniczenie możliwości leczenia produktem stanowiącym postęp w terapii. Mimo ważnych uregulowań prawnych przewidujących szereg rozwiązań obejmujących takie kwestie jak: dopuszczenie leków do obrotu, zaaprobowanie wskazań pediatrycznych leków obecnych już w lecznictwie, zapewnienie bezpiecznej terapii u dzieci , nadal nie możemy mówić o szybkich zmianach w podejściu do tego tematu.

Najważniejsze problemy dotyczące leków stosowanych u dzieci

Informacje na temat bezpieczeństwa i skuteczności leków stosowanych u najmłodszych pacjentów , czyli tych najbardziej wrażliwych na działanie leków, pozostawiają do dzisiaj wiele do życzenia. Każde przepisanie leku poza specyfikacją produktu leczniczego oficjalnie zatwierdzoną przez władze rejestracyjne (tj. inny wiek pacjenta, inna dawka, droga podania lub wskazanie) nazywa się stosowaniem leku poza zarejestrowanym wskazaniem tzw. „off label” use . Niektóre leki są także podawane dzieciom poza zaaprobowanymi wskazaniami dla dorosłych. Mówimy wówczas o tzw. „unlicensed” use.

Ten paradoks przysparza wielu znaczących zarówno klinicznych, etycznych jak i prawnych dylematów dla przepisujących leki i stosujących leki u pacjentów pediatrycznych. Bardzo trudno jest bowiem praktykować medycynę opartą na dowodach naukowych (Evidence Based Medicine czyli EBM) kiedy dowodów jest mało lub nie ma ich w ogóle. Zazwyczaj w swej codziennej praktyce klinicyści decydują się na przepisywanie nowych leków u dzieci mimo braku danych pediatrycznych. Wybierają częściej takie rozwiązanie niż to, które pozbawiłoby tej grupy potencjalnych korzyści wynikających z nowej terapii. średnio od 40% do 90% leków jest przepisywana u dzieci poza wskazaniem. Mimo, że taka praktyka nie jest nielegalna, a w niektórych przypadkach może być w pełni uzasadnione, to omija ona ogólnie przyjęte zasady dotyczące rejestracji leków i przenosi znaczny ciężar odpowiedzialności za wdrożoną farmakoterapię na indywidualnego lekarza. W tym kontekście ważność „świadomej zgody” na terapię opartą o skąpą informację lub jej brak, tworzy także dylematy natury etycznej.

Podczas gdy stosowanie leku poza wskazaniem i może być akceptowane jako wyjątek, oczywistym pozostaje fakt, że staje się ono nieakceptowane wtedy gdy przekształca się w regułę. Cierpią na tym w wielu przypadkach same dzieci. Dlaczego? Dlatego, że:

1. Ekstrapolacja wyników badań prowadzonych u dorosłych oznacza, że dzieci mogą być poddawane nieefektywnej terapii (lub nieskutecznym dawkom potencjalnie skutecznych terapii) i nieznanemu ryzyku oraz działaniom niepożądanym. Pomiędzy dorosłymi a dziećmi występuje dużo różnic fizjologicznych co oznacza, że badana skuteczność i bezpieczeństwo leku u ludzi dorosłych zazwyczaj nie może być przenoszona na dzieci (np. chloramfenikol i tzw. „grey baby syndrome”). Należy pamiętać również o tym, że działania niepożądane występują częściej wtedy kiedy lek jest stosowany poza wskazaniem. Zanotowano już u dzieci przypadki śmiertelne związane z taki m właśnie zastosowaniem leku. Paradoksalnie tego typu informacje mogą być trudne do zebrania ponieważ system raportowania działań niepożądanych jest mniej rygorystyczny w przypadku „off label” use niż w przypadkach standardowego postępowania.

2. Brak informacji o nowych lekach i ich stosowaniu u dzieci może prowadzić do sytuacji, w której dzieci nie mogą korzystać, na takich samych zasadach jak dorośli z innowacyjnych terapii.

3. Nawet jeżeli lek pediatryczny ma mocne dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności, może nie być dostępny w odpowiedniej postaci (np. płynnej) , która umożliwiałaby łatwe zastosowanie tego leku u dzieci.

4. Dane z poprawnie prowadzonych badań klinicznych u dzieci nie zawsze są zawarte w informacji o danym leku mimo, że lek został zarejestrowany i wprowadzony na rynek. Brak tych wyników w informacji o produkcie leczniczym może powodować i dla lekarza, i dla rodzica dziecka, a także innych specjalistów opieki zdrowotnej sytuacje wprowadzające w błąd. Są to sytuacje, w których zasady evidence based medecine zostały zachowane , ale w informacji o produkcie zawarto zapis „nie należy stosować u dzieci”. Ponieważ ulotka leku jest opracowywana na podstawie charakterystyki produktu leczniczego to dzieci i ich rodzice w takim przypadku nie mają dostępu do odpowiedniej i opartej o dane naukowe informacji o leku.

5. Obecny system sprawia, że dzieci pozbawione są prawa do równego dostępu do leków refundowanych w stosunku do osób dorosłych. Systemy refundacyjne często nie uwzględniają problemu refundacji leków stosowanych poza wskazaniem.

6. Bezkrytyczne akceptowanie szeroko stosowanego systemu wypisywania leków poza wskazaniem dodatkowo stawia dzieci w niekorzystnej sytuacji ponieważ nie daje zachęty firmom farmaceutycznym do prowadzenia właściwych badań i oceny leków pediatrycznych.

Przemysł farmaceutyczny niechętnie patrzy na prowadzenie badań nad lekami u dzieci. Z jednej strony dlatego, że nie przekłada się to później na wyniki finansowe, a z drugiej dlatego, że badania prowadzone u dzieci są postrzegane jako te, które niosą za sobą większe ryzyko niż te prowadzone u dorosłej populacji. Jednakże wiele innych barier dotyczących badań nad lekami pediatrycznymi zostało już zniesionych lub znacząco zmniejszonych. Badania, które są z punktu widzenia naukowego dobrze prowadzone, możliwe do wykonania i etyczne powinny być prowadzone u dzieci. Po to aby w przyszłości dzieci mogły korzystać na takich samych prawach jak dorośli z już istniejących i nowych terapii. FDA w Stanach Zjednoczonych wymaga obecnie od producentów nowych leków aby prowadzili badania danego leku u dzieci, a w niektórych przypadkach nawet przyznaje finansowe wsparcie takim wytwórcom. Podobne propozycje są także czynione przez UE.

Podsumowanie

W celu budowania rozwiązań, które będą prowadziły do sukcesu w usunięciu wielu barier i zaniedbań nadal istniejących w przypadku leków pediatrycznych, należałoby wdrożyć inny sposób myślenia o tym zagadnieniu. Przede wszystkim klinicyści powinni współpracować z badaczami w taki sposób aby zapewnić, że badania nad lekami stosowanymi u dzieci są traktowane priorytetowo i dostarczają mocnych danych dotyczących korzyści zdrowotnych ze stosowanych terapii. Firmy farmaceutyczne powinny być zachęcane do prowadzenia wysokiej jakości badań nad lekami, które w przyszłości będą stosowane u dzieci, i w stosunku do których informacje z przeprowadzonych badań będą zawarte w ChPL i w ulotce dla pacjenta. Przemysł farmaceutyczny powinien także zapewnić właściwą postać leku dla dzieci, nawet jeżeli nie przynosi to zbyt dużych zysków. Wycofywanie z rynku leków sprawdzonych u dzieci i użytecznych nie powinno mieć m miejsca do momentu , gdy dany specyfik nie zostanie zastąpiony przez nowy. I w końcu badacze, klinicyści, farmaceuci, politycy i konsumenci powinni współpracować z przemysłem farmaceutycznym w taki sposób aby rozwijać innowacyjne metody prowadzące do realizowania w.w. celów mając na względzie najwyższe dobro małych pacjentów. Najwyższy czas aby dzieci miały dostęp do tych samych terapii co osoby dorosłe. Ważne jest także aby działo się to w oparciu o wiarygodne dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności stosowanych leków.

mgr farm. Ewa Zygadło
mgr farm. Paweł Kozaczuk
Centrum Informacji

Odrębności farmakoterapii u dzieci

|
|

Powiadom znajomego o tej stronie

E-mail nadawcy:

E-mail odbiorcy: Możesz podać kilka adresów, rozdzielając je przecinkami.

Treść wiadomości:

ukryj

ukryj

... proszę czekać ...

Dziecko nie jest miniaturką dorosłego człowieka - odrębności farmakoterapii u dzieci

Bezpieczeństwo pacjenta stanowi priorytet współczesnej farmakoterapii. Problem ten nabiera szczególnego znaczenia w pediatrii, ponieważ zmiany zachodzące w rozwijającym się organizmie, a przede wszystkim zmiany w farmakokinetyce leków, mogą zwiększać prawdopodobieństwo wystąpienia działań ubocznych.

Specyfika medycyny wieku rozwojowego, odróżniającą dzieci od dorosłych wyraża się:

• odrębnością procesów metabolicznych,

• dużymi różnicami w metabolizmie leków związanymi z fazą rozwoju,

• odmienny sposób reagowania ustroju na rodzaj lub dawkę podawanego leku na poszczególnych etapach ontogenezy,

• ciągła zmiana warunków działania leku, wynikająca ze specyficznych cech rozwijającego się organizmu, m.in. biotransformacja leku, zdolność wiązania z białkami oraz droga i szybkość wydalania z organizmu.

Odrębności organizmu dziecka

• różnice anatomiczne: wielkość narządów, występowanie wad wrodzonych

• różnice fizjologiczne: wydolność metaboliczna
  układów enzymatycznych, inna gospodarka H₂O, różne reakcje na leki

• różnice psychologiczne

• zmniejszone wydalanie leków przez nerki

• większa przepuszczalność bariery krew-mózg

Różnice w dystrybucji leków w organizmie dziecka:

• mniejsza zdolność wiązania z białkami surowicy

• mniejsza ilość albumin

• różnica w przepuszczalności błon biologicznych

• większa kumulacja leków w centralnym układzie nerwowym ( większa przepuszczalność bariery krew-mózg)

Ogólne zasady stosowania leków u dzieci:

• nie wolno podawać dziecku dawki leku przewidzianej dla osoby dorosłej

• nie należy zakładać, że dawka dla dziecka jest „proporcjonalnie” mniejsza od dawki dla dorosłego

• w składzie leku dla dziecka nie powinien znajdować się alkohol

• niemowlętom i małym dzieciom nie należy podawać żadnych leków bez konsultacji z lekarzem

• pamiętać należy, że małe dzieci mają trudności w połykaniu tabletek i nie chcą przyjmować leków o nieprzyjemnym smaku

• nie należy okłamywać dziecka ze „lek jest smaczny”, a „zastrzyk nie boli”.

Przy ustalaniu dawki leku dla dziecka należy brać pod uwagę:

• wiek dziecka

• masę ciała

• powierzchnię ciała

Dawkowanie leków u dzieci

• dzieci starsze-dawka ustalana wg wieku

• dzieci młodsze- dawka obliczana wg masy ciała

• obliczając dawki według masy ciała należy zwrócić uwagę, aby nie przekroczyć przeciętnej wielkości dawki dorosłego, zwłaszcza u dzieci starszych z otyłością.

Należy przestrzegać ograniczeń wiekowych do podawania leków ponieważ w populacjach małych pacjentów, bezpieczeństwo stosowania wielu leków nie zostało potwierdzone.

 

Drogi podania leków u dzieci:

• doustna: wolniejsze wchłanianie, niedojrzałe mechanizmy transportu

• domięśniowa: wolniejsze wchłanianie, mniejsza masa mięśniowa, słabsze ukrwienie

• dożylna: dostęp często trudny technicznie

• wziewnie: szybsze wchłanianie, szybszy efekt

Drogi podania leku - droga doustna

• jest najłatwiejsza

• syropy i zawiesiny ułatwiają dawkowanie i przyjmowanie preparatu.

• ważne znaczenie u dzieci ma smak zawiesiny.

• trudności w połykaniu drażetek kapsułek (nie rozkruszać ani wysypywać zawartości, gdyż otoczki służą do osłony substancji czynnej przed inaktywującym działaniem soku żołądkowego.

• rozkruszanie tabletek nie powlekanych nie powoduje inaktywacji leku.

Przy wyborze antybiotyku u dzieci należy kierować się:

• znajomością farmakokinetyki i farmakodynamiki przepisywanego leku.

• dostępnością biologiczną antybiotyku

• aktywnością przeciwbakteryjną

• tolerancją

• wiekiem dziecka (szczególnie ważne w okresie noworodkowym)

Antybiotyk dla dziecka w pierwszych 3 miesiącach życia:

• powinien być stosowany wyłącznie ze wskazań leczniczych

• posiadać szerokie spektrum obejmujące większość bakterii zarówno Gram (+) jak i Gram (-)

• nie może być toksyczny dla noworodka ,czy niemowlęcia

• posiadać działanie bakteriobójcze, a nie bakteriostatyczne

• cechować się dużą zdolnością penetracji do jam ciała i płynów ustrojowych

• drogą z wyboru powinna być droga dożylna (w warunkach szpitalnych)

Przy doborze antybiotyków należy brać pod uwagę możliwość szkodliwego działania oto- i nefrotoksycznego, dotyczy to zwłaszcza stosowanej w warunkach ambulatoryjnych gentamycyny. Błędem jest jej stosowanie w zapaleniu ucha środkowego. Szczególnie dawki dla dzieci w okresie noworodkowym i niemowlęcym powinny być obliczane według parametrów farmakokinetycznych. Ustalono, że przy stosowaniu penicylin półsyntetycznych i cefalosporyn odstępy między dawkami powinny być 6-8 godz, a u noworodków od 8-12 godzin.

Najczęściej popełniane błędy w wyborze antybiotyków:

• stosowanie antybiotyku o szerokim spektrum bez uzasadnienia

• wybór antybiotyku z grup przeciwwskazanych u dzieci bez właściwego uzasadnienia

• stosowanie antybiotyków bez uwzględnienia przeciwwskazań, należy brać pod uwagę możliwość interakcji antybiotyków z innymi równocześnie stosowanymi lekami

• niewłaściwe dawkowanie

• nieodpowiedni okres leczenia, zazwyczaj zbyt krótki

Stosowanie leków poza rejestracją u dzieci:

• Pozarejestracyjne stosowanie leków stanowi istotny problem medyczny, etyczny, społeczny i prawny oraz utrudnia procesy refundacji terapii.

• Lekarz staje przed takim dylematem, gdy wyczerpał istniejące opcje terapeutyczne.

• W leczeniu nowotworówu dzieci leki poza rejestracją stanowią 36-46%.

Leczenie immunosupresyjne u dzieci po przeszczepach narządów:

	Stosowanie leków immunosupresyjnych w pediatrii różni się od zasad immunosupresji u dorosłych.
	Jest ono skierowane przeciwko niedojrzałym strukturom układu odporności, co prowadzić może do ciężkich powikłań.

Leczenie immunosupresyjne u dzieci winno uwzględniać:

• inhibitory kalcineuryny: szybszy niż u dorosłych metabolizm przez cytochrom P450- duże wahania stężenia po podaniu dawki i przed kolejną dawką

• słaba korelacja między stężeniem leku, a dawką (młodsze dzieci wymagają większych dawek)

• brak optymalnych protokołów terapii dla dzieci ze względu na małe grupy

• dążenie do wykluczenia sterydów z terapii potransplantacyjnej

Powikłania sterydoterapii u dzieci:

• zaburzenia wzrostu-problem psychologiczny

• otyłość posterydowa - problem psychologiczny

• nadciśnienie tętnicze i zaburzenia metaboliczne

• zaburzenia mineralizacji kości

• zaćma

• zwiększona podatność na zakażenia

Powikłania leczenia immunosupresyjnego po transplantacji narządów u dzieci:

• ciężkie infekcje

• rozwój powikłań nowotworowych, szczególnie schorzeń limfoproliferacyjnych)

• zaburzenia wzrostu i rozwoju somatycznego

• nasilone, źle akceptowane efekty kosmetyczne terapii (owłosienie, zmiana rysów twarzy, rozstępy, przerost dziąseł)

• zaburzenia funkcji intelektualnych

• problemy adaptacji psychosocjalnych

• problemy behawioralne

Przypadkowe zatrucia lekami u dzieci:

• Najczęściej dzieci w wieku 2-5 lat

• Przyczyny: dziecko sprawnie chodzi, bada wszystko węchem czy wzrokiem i smakiem, zmyka przed „czujnym okiem rodziców”, dociera do miejsca uznawanego za niebezpieczne

Czynniki sprzyjające ostrej intoksykacji u dzieci:

• niekorzystny stosunek powierzchni ciała do masy ciała

• wybitnie przepuszczalna bariera krew- mózg

• słabsza zdolność wiązania białek surowicy z lekami

• Istnieje bezwzględna konieczność zgłaszania każdego zatrucia lekami u dzieci a także ich działań niekorzystnych

Popularne leki zakazane u dzieci

• ASPIRYNA, POLOPIRYNA- nie stosować poniżej 12 roku życia, gdyż może wywołać zespół Rey'a. Śmiertelność zespołu Rey'a wynosi około 90%.
  Chorobę może wywołać nawet niewielka ilość kwasu acetylosalicylowego zawarta w żelu do smarowania dziąseł.

• PYRALGINA -niedopuszczalne jest stosowanie u dzieci jako leku pierwszego rzutu w zwalczaniu gorączki.
  Tylko nieskuteczność innych leków p/gorączkowych usprawiedliwia podanie dziecku pyralginy.

 

Przypadki:

1. ZESPÓŁ REY'A

2. ASTMA ASPIRYNOZALEŻNA

3. ZATRUCIE PARACETAMOLEM

4. OSTRE KRWAWIENIE Z PRZEWODU POKARMOWEGO

 

Przypadek1

DWU LETNI CHŁOPIEC ZOSTAŁ PRZYJĘTY DO SZPITALA Z POWODU TRWAJĄCYCH OD DNIA POPRZEDNIEGO WYMIOTÓW (OK.8 RAZY).

W wywiadzie: dwa luźne stolce, bez domieszki śluzu i krwi, mniejsza diureza.
Przez 3 dni chłopczyk gorączkował i kaszlał dlatego babcia podała mu „tabletkę od gorączki”.

Odchylenia od normy w badaniu fizykalnym:
Dziecko podsypiające, poza tym bez odchyleń od normy.

Wyniki badań laboratoryjnych:
Morfologia- prawidłowa
Badanie ogólne moczu- prawidłowe
Badanie płynu mózgowo-rdzeniowego- prawidłowe
Posiew krwi- jałowy
Glukoza- 56 mg/dl
Wskaźniki czynności wątroby:
ALAT- 195 U/L (norma 5-40 U/L)
AspAT-264 (norma 20-50 U/L)
Amoniak 61 umol/l (norma 20-60 umol/)

Dokładnie zebrany wywiad (babcia podała dziecku tabletkę kwasu acetylosalicylowego w dawce 325 mg), obraz kliniczny oraz wyniki badań dodatkowych pozwoliły na rozpoznanie ZESPOŁU REY'A.

Leczenie:
Podano dożylnie dekstrozę
Monitorowano stężenie glukozy, amoniaku i elektrolitów oraz aktywność aminotransferaz w surowicy.

 

Przypadek 2

CHŁOPIEC 12 LETNI ZOSTAŁ PRZYJĘTY DO SZPITALA Z POWODU KOLEJNEGO ZAOSTRZENIA ASTMY OSKRZELOWEJ

W wywiadzie: do 9 roku życia, poza sporadycznymi przeziębieniami chłopiec był zdrowy.
W tym wieku po raz pierwszy rozpoznano zapalenie oskrzeli z towarzyszącą dusznością.
Pomimo stopniowej intensyfikacji typowego dla astmy leczenia u chłopca występowały kolejne napady astmy oskrzelowej wymagające licznych hospitalizacji.
Po 2 latach choroby stwierdzono również polipy nosa.

Odchylenia od normy w badaniach dodatkowych:

• badania laboratoryjne: eozynofilia 14%

• badania czynnościowe układu oddechowego: upośledzenie wentylacji typu mieszanego

• badanie bronchofiberoskopowe: gęsty, lepki śluz wypełniający oskrzela segmentowe obu płuc, błona śluzowa nie wykazywała cech stanu zapalnego

• posiew połuczyn: brak wzrostu bakterii

• konsultacja laryngologiczna: alergiczny nieżyt nosa.

W trakcie tego pobytu, po pogłębieniu wywiadu z rodzicami, stwierdzono ze rodzice przy każdym pogorszeniu stanu zdrowia dziecka (ból zęba, przeziębienie) podawali mu niesteroidowe leki przeciwzapalne- polopiryna, aspiryna. Nasunęło to podejrzenie astmy aspirynozależnej.

Wykonano próbę prowokacyjną podając doustnie 10 mg kwasu acetylosalicylowego.

Ze względu na brak objawów klinicznych i zmian drożności dróg oddechowych próbę powtórzono po 24 godzinach podając 20 mg kwasu acetylosalicylowego. Po 2 godzinach wystąpił ból brzucha, jednorazowe wymioty, nasilony wodnisty wyciek z nosa, furczenia oraz pojawiła się duszność wydechowa.

Rozpoznanie: ASTMA ASPIRYNOZALEśNA

Leczenie: dieta z wyłączeniem produktów zawierających salicylany oraz konserwanty i siarczyny, unikanie podawania leków zawierających kwas acetylosalicylowy.

Uzyskano dobrą kontrolę astmy przy stosowaniu niewielkich dawek steroidów wziewnych. Dieta w ocenie chorego i jego rodziców okazała się mało uciążliwa.

^{Klinika Pediatryczna vol.4, No3 59-60}

Przypadek 3

17 LETNIA DZIEWCZYNA PRZYJĘTA ZOSTAŁA DO SZPITALA Z POWODU BÓLÓW BRZUCHA I OKOLICY LĘDŹWIOWEJ ORAZ UPORCZYWYCH WYMIOTÓW.

W wywiadzie: od 3 dni pacjentka zażywała leki przeciwbólowe w różnej formie z powodu bólu zęba. Łącznie spożyła 50 g paracetamolu.

Badanie fizykalne: temperatura 39 stopni, zażółcenie twardówek, częstość oddechu 22/min, RR 110/60 mmHg, tętno 100/min, tkliwość jamy brzusznej przy palpacji, powiększenie wątroby.

Badania dodatkowe:
badania laboratoryjne: WBC- 14,7 G/L, mocznik-6,64 mmol/l, kreatynina- 194,48 umol/L, bilirubina całk.-70,1 umol/L, AspAT- 12690 U/L, ALT-13685 U/L, amylaza w moczu- 845 U/L, Na- 125,6 mmol/L, K-3,4 mmol/L, INR-3,11, badanie ogólne moczu- białkomocz
Poziom acetaminophenu w surowicy krwi- 3 ug/ml.

Rozpoznanie: ZATRUCIE PARACETAMOLEM.

Leczenie: N-acetylocysteina, forsowana diureza

 

Przypadek 4

3 LETNI CHŁOPIEC Z NIEOBCIĄśONYM WYWIADEM RODZINNYM ZOSTAŁ PRZYJĘTY DO SZPITALA W STANIE OGÓLNYM CIĘśKIM, NIEPRZYTOMNY.

W wywiadzie: przed hospitalizacją wystąpiła infekcja układu oddechowego , w czasie której otrzymywał preparaty kwasu acetylosalicylowego w ilości nie przekraczającej dopuszczalnej dawki dobowej u dorosłych.

W dzień przed przyjęciem wystąpiły wymioty, początkowo treścią pokarmową, a następnie brunatnie podbarwione, narastały zaburzenia świadomości.

Odchylenia od normy w badaniu fizykalnym:
reakcja tylko na silne bodźce bólowe, wzmożone napięcie mięśniowe, obustronnie dodatni objaw Babińskiego

Badania dodatkowe:
badania laboratoryjne: amoniak w osoczu-220 umol/l, AspAT- 82 U/L, ALAT- 155 U/L, Wsk.PT-40%, glukoza- 65mg%, Hyb-9,6 g%, WBC- 36 G/L

Rozpoznanie: "ZESPÓŁ REY'A

Leczenie:
terapia przeciwobrzękowa mózgu (mannitol, furosemid, hiperwentylacja mechaniczna, Thiopental) antybiotykoterapia, kroplówki z glukozą, postępowanie przeciwkrwotoczne (świeżo mrożone, osocze, wit.K), preparaty zawierające ornitynę.

Pomimo intensywnego leczenia w drugiej dobie nasiliła się depresja układu nerwowego, doszło do incydentu drgawek klonicznych, napięcie mięśniowe wzrosło, wystąpiła areaktywność źrenic na światło, wzmożony napęd oddechowy, ciepłota ciała podwyższyła się do 38 stopni.- dziecko wentylowano mechanicznie, którego powikłaniem było zapalenie płuc.

W następnych dniach hospitalizacji pacjent reagował jedynie na cewnik wprowadzony do drzewa oskrzelowego, wątroba powiększyła się, od 4 doby obserwowano anizokorię. Transaminazy wzrosły: AspAT do 643 U/L, ALAT do 577 U/L. W 9 dobie zanikła reakcja na drażnienie drzewa oskrzelowego.
W 11 dobie stwierdzono śmieć pnia mózgu........

^{PEDIATRIA POLSKA 1999,LXXIV,2, 163-165}

 

Przypadek 5

12 MIESIĘCZNY CHŁOPCZYK PRZYJĘTY DO SZPITALA W STANIE CIĘśKIM Z POWODU WYSTĄPIENIA KRWAWIENIA Z PRZEWODU POKARMOWEGO: WYMIOTY ŚWIEśĄ KRWIĄ Z OBECNOŚCIĄ SKRZEPÓW.

W wywiadzie: od kilku dni objawy infekcji górnych dróg oddechowych, od 4 dni dziecko otrzymuje paracetamol w dawce adekwatnej do masy ciała, nie przekraczając zalecanej dawki pojedynczej i dobowej.

Odchylenia od normy w badaniu fizykalnym:
dziecko niespokojne, blade, z dusznością, osłuchowo nad polami płucnymi rzężenia drobnobańkowe, tętno słabo napięte, przyspieszone, brzuch wzdęty.

Badania dodatkowe:
badania laboratoryjne: HBG-6,5g/dl, RBC-2,4 M/ul, HCT-20%
Gastroskopia: krwotoczne zapalenie błony śluzowej żołądka- liczne nadżerki w żołądku, w połowie wysokości i w części przedodźwiernikowej.

Rozpoznanie: OSTRE KRWAWIENIE Z PRZEWODU POKARMOWEGO spowodowane
stosowaniem paracetamolu

Leczenie:
masa krwinkowa, świeżo mrożone osocze, Cyklonamina, EACA, płyny infuzyjne, inhibitor pompy protonowej, , monitorowano parametry życiowe, kontrolowano bilans płynów, z powodu dołączenia się zapalenia płuc włączono antybiotyk

^{Pediatria Polska 1996,LXXI, 5,471-472}

 

Źródło:
Wybrane fragmenty z  konferencji prasowej z dnia 2009-05-13 "Dziecko nie jest miniaturką dorosłego! Odrębności farmakoterapii u dzieci"
http://www.urpl.gov.pl/lek_bezpieczny/2009_05_lek_bezpieczny.asp

Powered by JamnikCMS

  Linki

Kontakt

Partnerzy

Nota prawna

Polityka prywatności

Reklama

Oferta współpracy

O nas

Design: Witold Bucior.

© 2010 Centrum Informacji o Leku. Podpisujemy się pod zasadami HONcode.

Prawne i kliniczne aspekty pozarejestracyjnego stosowania leków u dzieci

Legal and clinical aspects of unlicensed and “off-label” use of medicines in children

Paweł Grzesiowski

Zakład Profilaktyki Zakażeń i Zakażeń Szpitalnych, Narodowy Instytut Leków

Streszczenie:

Ponad połowa leków dopuszczonych obecnie do obrotu w Europie nie była poddana badaniom klinicznym pod względem skuteczności i bezpieczeństwa w populacji pediatrycznej. Jest to główną przyczyną częstego pozarejestracyjnego stosowania leków w tej grupie pacjentów, szczególnie w lecznictwie zamkniętym, mimo iż wiąże się to z podwyższonym ryzykiem występowania działań niepożądanych. Najczęściej leki są podawane w inny niż dopuszczony sposób, co jest wynikiem braku dostępnych form leku lub odmiennego dawkowania, rzadziej u dzieci stosowane są leki zarejestrowane wyłącznie w populacji dorosłych. W Unii Europejskiej w 2007 r. weszło w życie Rozporządzenie Pediatryczne wprowadzające zmiany w systemie rejestracji leków pediatrycznych oraz nowe wymagania i systemy motywacyjne dotyczące prac rozwojowych nad produktami leczniczymi z tej grupy. W Europejskiej Agencji Leków powołany został Komitet Pediatryczny, którego zadaniem jest doradztwo naukowe, opiniowanie wniosków i planów badań klinicznych w populacji pediatrycznej, ustanowiono także europejską sieć koordynującą badania prowadzone w tym zakresie w krajach członkowskich. W praktyce klinicznej, w przypadku braku jednoznacznej informacji o przeciwwskazaniach do podania określonego leku w populacji pediatrycznej, podjęcie decyzji o pozarejestracyjnym zastosowaniu tego leku powinno być oparte na analizie korzyści i ryzyka, wynikach wiarygodnych badań naukowych oraz zaleceń ekspertów. Aktywna promocja pozarejestracyjnego zastosowania leku, jest niezgodna z prawem i przypadki takich działań powinny być zgłaszane do agencji odpowiedzialnej za rejestrację leków.

494 www.fmr.viamedica.pl

WYBRANE

PROBLEMY

KLINICZNE

Postępy w wytwarzaniu

pediatrycznych produktów

leczniczych

The development of paediatric medicinal products

Adres do korespondencji:

mgr Anna Madanecka

al. Armii Krajowej 2 B

83-200 Starogard Gdański

tel.: [phone]

faks: (58) 775-16-50

e-mail: [e-mail]

STRESZCZENIE

W dniach 2-3 marca 2009 roku w Londynie odbyła się zorganizowana przez brytyjską

Royal Pharmaceutical Society konferencja naukowa „Opracowywanie lepszych postaci

leków dla dzieci” (Formulating better medicines for children). Tematyka konferencji

objęła problemy bezpieczeństwa farmakoterapii dziecięcej i odpowiednich form przeznaczonych

dla nich leków. W niniejszej pracy podjęto próbę streszczenia problemów

poruszanych na konferencji oraz przeprowadzono przegląd literatury cytowanej przez

prelegentów.

Forum Medycyny Rodzinnej 2009, tom 3, nr 6, 494-500

słowa kluczowe: pediatryczne produkty lecznicze, substancje pomocnicze, dawkowanie leków

pediatrycznych, maskowanie smaku substancji czynnych

ABSTRACT

A scientific conference was held in London on 2nd - 3rd March 2009 by the Royal Pharmaceutical

Society entitled “Formulating Better Medicines for Children.” The theme of

the conference encompassed the problems of pharmacotherapy for children and the

appropriate forms of drugs intended for use with children. An attempt is made here to

summarise the issues raised at the conference and the review the literature referred to

by the conference speakers.

Forum Medycyny Rodzinnej 2009, vol. 3, no 6, 494-500

key words: paediatric medicinal products, excipients, dosage of paediatric medicines, disguising the

taste of the active ingredients

Anna Madanecka1,

Małgorzata Sznitowska2

1Zakłady Farmaceutyczne Polpharma S.A.,

Dział Badań i Rozwoju

w Starogardzie Gdańskim

2Katedra i Zakład Farmacji Stosowanej

Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego

Copyright © 2009 Via Medica

ISSN 1897-3590 Wyniki wieloletnich badań wykazują,

że pod względem absorpcji,

metabolizmu i eliminacji

leków dzieci nie są „miniaturkami” dorosłych.

Różnorodną populację dziecięcą charakteryzuje

dynamiczny proces wzrostu

i zmian fizjologicznych, co ma w konsekwencji

wpływ na skuteczność i toksyczność podaForum

Medycyny Rodzinnej 2009, tom 3, nr 6, 494-500 495

Anna Madanecka, Małgorzata Sznitowska

Postępy w wytwarzaniu

pediatrycznych produktów

leczniczych

wanych im leków. Bolączką farmakoterapii

dziecięcej jest zarówno brak badań dotyczących

skuteczności i bezpieczeństwa wielu

leków podawanych dzieciom [1], jak i niedostateczna

ilość postaci pediatrycznych leków

dostępnych na rynku.

W Europie i na świecie powstają inicjatywy,

by zachęcić przedstawicieli przemysłu

farmaceutycznego oraz jednostki naukowe

do prowadzenia badań nad skutecznością

i bezpieczeństwem leków stosowanych

u dzieci oraz opracowywania pediatrycznych

produktów leczniczych. W styczniu 2007 roku

weszła w życie wydana przez Europejską

Agencję Leków (EMEA, European Medicines

Agency) tak zwana „Regulacja Pediatryczna”.

Zawarte w niej ustalenia wymuszają

na firmach rejestrujących nowe leki,

już we wczesnej fazie badań, przedstawienie

Pediatrycznemu Komitetowi EMEA strategii

pediatrycznej dla rozwoju leku. Również

w 2007 roku powstała European Paediatric

Formulation Initiative (EuPFI) — grupa

składająca się z przedstawicieli nauki, przemysłu

oraz farmacji klinicznej. W obszarze

zainteresowań ekspertów EuPFI są takie

zagadnienia związane z lekami pediatrycznymi,

jak: bezpieczeństwo substancji pomocniczych,

maskowanie ich smaku, urządzenia

dozujące, leki recepturowe [2-4].

Tematyce bezpieczeństwa farmakoterapii

dziecięcej i odpowiednich form leków

dedykowanych dzieciom została poświęcona

zorganizowana w marcu w Londynie

przez brytyjską Royal Pharmaceutical Society

konferencja „Opracowywanie lepszych postaci

leków dla dzieci” (Formulating better

medicines for children).

Postacie pediatryczne stanowią dla przemysłu

duże wyzwanie. Obok wymagań, jakie

stawia się lekom dla dorosłych (odpowiednia

biodostępność leku, stabilność substancji

czynnej w formie leku), dla leków pediatrycznych

występują dodatkowe kryteria,

które trzeba spełnić — możliwość dawkowania

leku dla dzieci o różnej masie, optymalna

dla grupy wiekowej postać leku, akceptowalny

smak postaci leku stosowanej doustnie,

łatwość podania małemu pacjentowi,

bezpieczeństwo zastosowanych substancji

pomocniczych [5].

DAWKOWANIE LEKÓW PEDIATRYCZNYCH

Zróżnicowanie populacji dziecięcej pod

względem wieku, masy ciała i związana z tym

konieczność precyzyjnego podania dawki

leku wymaga stworzenia formy leku umożliwiającej

podanie jak największego zakresu

dawek. Najpopularniejsza forma leku dla dorosłych

— tabletka — jest tak zwaną postacią

jednodawkową (może być co najwyżej dzielona

na dwie lub cztery części) i ma tu ograniczone

zastosowanie. By umożliwić dawkowanie

dla dzieci o różnej masie, trzeba byłoby

produkować wiele dawek leku przeznaczonych

dla danej populacji dziecięcej. Opracowanie

technologii, proces rejestracyjny oraz

produkcja wielu dawek leku są bardzo kosztowne

i mogłyby być nieopłacalne dla wytwórcy.

Optymalnymi pod względem dozowania

są takie postacie leku, jak roztwory lub zawiesiny.

Barierą w ich stosowaniu jest jednak

występujący często problem z maskowaniem

smaku substancji czynnej oraz niestabilność

chemiczna i fizyczna wielu substancji leczniczych

w postaci płynnej. Dodatkowym ograniczeniem

postaci płynnych jest trudność zachowania

stabilności mikrobiologicznej, co

wiąże się z koniecznością dodawania do składu

substancji konserwujących. Dla wielu leków

pediatrycznych optymalną pod względem

dozowania dla dzieci o różnej masie jest

forma granulatu, z której przed użyciem tworzy

się formę zawiesiny dozowanej za pomocą

specjalnej strzykawki.

Warto zauważyć, że coraz większe znaczenie

ma rozwój różnego rodzaju aplikatorów

czy urządzeń dozujących, tak by bez problemu

można było odmierzać i podawać

dawki dzieciom.

496 www.fmr.viamedica.pl

WYBRANE

PROBLEMY

KLINICZNE

FORMA LEKU PEDIATRYCZNEGO

Forma leku musi uwzględniać preferencje

grupy wiekowej, u której będzie stosowana.

Dla noworodków i niemowląt zaleca się stosowanie

leków w postaci czopków i płynów

doodbytniczych, w warunkach szpitalnych

także w formie podania dożylnego. Noworodki

urodzone przedwcześnie często otrzymują

leki przez sondę dożołądkową. Dla

dzieci od pierwszego miesiąca życia preferowane

są formy płynne, tabletki, granulaty lub

proszki, które mogą być podane po połączeniu

z napojem lub pokarmem. Wśród form

płynnych optymalną postacią leku są krople

doustne, ze względu na najmniejszą objętość,

którą trzeba podać dziecku. W badaniach

dzieci przyjmujących stale leki przeciwwirusowe

wykazano, że przejście z form

płynnych leków do postaci tabletek mniejszych

rozmiarów możliwe jest zwykle u dzieci

w wieku 7-8 lat, aczkolwiek wcześniejsze

raporty dowodzą, że już 4-5-letnie dzieci

mogą nauczyć się przyjmowania tabletek

[5, 6]. Wygodną w stosowaniu postać

leku stanowią tabletki ulegające rozpadowi

w jamie ustnej czy tabletki do rozgryzania

i żucia. Postacie te mogą być stosowane

przez dzieci już od 2. roku życia.

Bardzo korzystne w lecznictwie pediatrycznym

mogłyby być postacie leków o przedłużonym

działaniu, szczególnie dla dzieci,

które muszą przyjmować leki w nocy lub podczas

obecności w szkole. Brak leków dla dzieci

o przedłużonym uwalnianiu, poprawiających

komfort leczenia dzieci, jest problemem

często podejmowanym w piśmiennictwie.

Dla osób dorosłych najczęściej stosowaną

formą o przedłużonym działaniu jest

tabletka. Dla dzieci ta forma jest ograniczona

koniecznością wyprodukowania przez

przemysł i wykonania badań klinicznych dla

wielu dawek pediatrycznych. Wygodne byłyby

systemy transdermalne (plastry przezskórne),

lecz ich projektowanie do zastosowań

pediatrycznych jest również utrudnione,

ponieważ populacja dziecięca charakteryzuje

się zmienną przepuszczalnością

skóry.

Uniwersalną formą zapewniającą dawkowanie

leku w szerokim zakresie oraz

łatwość połykania są peletki (kulisty granulat)

i minitabletki (o średnicy < 3 mm). Formy

te stanowią korzystną opcję, gdy substancja

lecznicza ma nieprzyjemny smak

(peletki mogą być powlekane) lub jest niestabilna

w formie płynnej. Dziecko, w zależności

od wieku czy masy ciała, przyjmowałoby

określoną liczbę minitabletek lub peletek,

co eliminuje konieczność produkcji

leku w wielu dawkach [7]. Tego typu formy

„wielozbiornikowe” dopiero zaczynają się

pojawiać wśród leków dla dzieci. Przykładem

jest preparat zawierający terbinafinę,

stosowany u dzieci powyżej 4. roku życia.

Pojedyncza dawka to około 30, 45, 60 minitabletek

o wielkości 2 mm, które można połączyć

z pokarmem (np. z ziemniakami lub

budyniem) [8, 9]. W badaniach wykazano,

że minitabletki są akceptowane przez dzieci

w wieku powyżej 4 lat, dzieci w wieku 2-4

lat mogą je również przyjmować po odpowiednim

przyuczeniu. Niezwykle istotne

jest, że takie formy wielozbiornikowe mogłyby

umożliwiać przedłużone uwalnianie

i działanie.

Mówiąc o konieczności poszerzenia wyboru

form pediatrycznych, nie można zapomnieć

o postaciach parenteralnych. W przypadku

dzieci hospitalizowanych preferuje

się dożylną formę podania leku ze względu

na bolesność iniekcji domięśniowych. Z powodu

braku pediatrycznych stężeń leków

podawanych dożylnie często konieczne jest

rozcieńczenie leku przeznaczonego dla dorosłych

za pomocą odpowiedniego roztworu.

Wprowadzenie do lecznictwa form parenteralnych

posiadających dawkę i objętość

pediatryczną odpowiednią do wieku

i masy małych pacjentów zminimalizowałoby

ryzyko błędów medycznych, umożliwiłoby

precyzyjne dawkowanie leku oraz zredukowałoby

konieczność rozcieńczania formy

Forma leku musi

uwzględniać preferencje

grupy wiekowej, u której

będzie stosowana

W przypadku dzieci

hospitalizowanych

preferuje się dożylną

formę podania leku

ze względu na bolesność

iniekcji domięśniowych

Forum Medycyny Rodzinnej 2009, tom 3, nr 6, 494-500 497

Anna Madanecka, Małgorzata Sznitowska

Postępy w wytwarzaniu

pediatrycznych produktów

leczniczych

przeznaczonej dla dorosłych i odrzucania

pozostałości dawki leku [7].

BEZPIECZEŃSTWO SUBSTANCJI

POMOCNICZYCH

Bardzo ważnym aspektem jest bezpieczeństwo

substancji pomocniczych stosowanych

w lekach pediatrycznych. Mimo że z definicji

są to substancje farmakologicznie nieaktywne,

nie ma pewności, że są one metabolizowane

i eliminowane przez dzieci w ten

sam sposób, jak u dorosłych. Toksyczność

wielu substancji jest u dzieci niewiadoma,

bazuje się na informacjach pozyskanych

z badań populacji dorosłych. Zaleca się, by

substancje pomocnicze w lekach dla dzieci

były wybierane ze szczególną troską,

z uwzględnieniem ryzyka wrażliwości danej

grupy wiekowej na określoną substancję.

W tabeli 1 zebrano możliwe działania

niepożądane substancji pomocniczych

w zależności od wieku i schorzeń dzieci.

Podczas projektowania leków dla dzieci

należy zwrócić uwagę nie tylko na bezpieczeństwo

samej substancji pomocniczej, ale

również na ilość, jaka będzie przyjmowana

przez małych pacjentów. Jest wiele przykładów

krytycznych substancji pomocniczych:

między innymi alkohol benzylowy, etanol,

glikol propylenowy czy barwniki syntetyczne

[10]. W składzie leku, który będzie długotrwale

przyjmowany przez dzieci, powinno

się unikać sacharozy, ze względu na jej

wpływ na powstawanie próchnicy zębów

oraz otyłości. Sacharozy nie powinno się

również stosować w składzie leków dla dzieci

chorych na cukrzycę oraz przy nietolerancji

fruktozy. Użycie innych substancji słodzących

musi być jednak szczegółowo rozpatrzone:

sorbitol może powodować biegunki

u dzieci, laktoza nie może być zawarta w lekach

dla dzieci z nietolerancją laktozy,

z kolei aspartam jest przeciwwskazany

u dzieci chorych na fenyloketonurię.

Tabela 1

Substancje pomocnicze o podwyższonym ryzyku dla populacji pediatrycznej [10]

Substancja pomocnicza Sposób podania Działania niepożądane

Dzieci poniżej 6. miesiąca życia

Alkohol benzylowy Doustnie, parenteralnie Neurotoksyczność, kwasica metaboliczna

Etanol Doustnie, parenteralnie Neurotoksyczność

Glikol propylenowy Doustnie, parenteralnie Neurotoksyczność, hiperosmolarność

Glikol polietylenowy Parenteralnie Kwasica metaboliczna

Polisorbat 20 lub 80 Parenteralnie Uszkodzenie wątroby i nerek

Dzieci nadwrażliwe

Barwniki azowe Doustnie Pokrzywka, zwężenie oskrzeli,

obrzęk naczynioruchowy

Chlorek benzalkoniowy Doustnie, donosowo, do oka Zwężenie oskrzeli

Chlorokrezol Parenteralnie Reakcje anafilaktyczne

Dekstran Parenteralnie Reakcje anafilaktyczne

Parabeny Doustnie, donosowo, Alergie, kontaktowe zapalenie skóry

do oka, na skórę

Skrobia Doustnie Celiaklia indukowana glutenem

Dzieci ze schorzeniami metabolicznymi

Aspartam Doustnie Fenyloketonuria

Fruktoza Doustnie, parenteralnie Nietolerancja fruktozy

Laktoza Doustnie Nietolerancja laktozy, biegunki

Sorbitol Doustnie Nietolerancja fruktozy

Cukroza Doustnie, parenteralnie Nietolerancja fruktozy

W składzie leku,

który będzie długotrwale

przyjmowany przez

dzieci, powinno się

unikać sacharozy

498 www.fmr.viamedica.pl

WYBRANE

PROBLEMY

KLINICZNE

Szczególną grupę wiekową stanowią noworodki

urodzone przedwcześnie ze względu

na unikalną fizjologię (wolniejsza eliminacja

ksenobiotyków). Wyniki badań wykazują, że

u wcześniaków dochodzi do kumulacji takich

substancji, jak: etanol, glikol propylenowy,

sorbitol. Mało jest informacji na temat toksyczności

tych związków w najmłodszej populacji

dzieci. Z tego względu postacie leków

przeznaczone dla wcześniaków powinny być

jak najprostsze pod względem zawartości

substancji pomocniczych [11].

MASKOWANIE SMAKU SUBSTANCJI

CZYNNYCH

Dodatkową trudnością podczas opracowywania

form pediatrycznych jest konieczność

zamaskowania smaku substancji czynnych,

z których większość posiada nieakceptowalny

smak. Szczególne wyzwanie stanowi maskowanie

smaku substancji w roztworach, tabletkach

lub granulatach rozpuszczających

się w jamie ustnej, tabletkach do ssania oraz

do rozgryzania i żucia [3]. Wśród wielu metod

maskowania smaku są prostsze, czyli dodanie

do formulacji substancji słodzących

i aromatów, powlekanie tabletek za pomocą

otoczek polimerowych lub cukrowych oraz

bardziej skomplikowane i kosztowne, jak:

kompleksowanie substancji czynnej z cyklodekstrynami,

tworzenie bariery między kubkami

smakowymi a substancją czynną poprzez

między innymi powlekanie kryształów

substancji czynnej lub powlekanie mikrozbiorników

(peletki lub minitabletki).

Obok konwencjonalnych strategii maskowania

smaku trwają obecnie prace nad

maskowaniem gorzkiego smaku poprzez

dodatek substancji blokujących receptory

odpowiedzialne za gorzki smak. W technologii

preparatu, aby zamaskować gorzki

smak substancji, wystarczy dodać taką substancję

do składu leku, bez konieczności stosowania

skomplikowanych technik wytwarzania.

Dodatkową zaletą jest to, że stężenie

substancji blokującej potrzebne, by zamaskować

gorzki smak substancji, jest bardzo

małe — dużo niższe niż ilość słodzików i aromatów

stosowanych przy tradycyjnym maskowaniu

smaku [12].

Problem maskowania smaku komplikuje

fakt różnych preferencji smakowych

w zależności od wieku dziecka oraz regionu.

Przykładowo smak gumy balonowej

oraz winogron jest preferowany w Stanach

Zjednoczonych, smak jagodowy i cytrynowy

w Europie, smak lukrecji w krajach

skandynawskich [12]. Ciekawe rozwiązanie

zastosował producent niedostępnego na

rynku polskim syropu zawierającego paracetamol,

który jest dostarczany wraz z saszetkami

zawierającymi różne składniki

smakowe. Bezpośrednio przed użyciem

łączy się płyn z zawartością wybranej saszetki

[3]. Bardzo istotne jest, by producent

leku zapewnił odpowiednią stabilność

formy leku ze wszystkimi użytymi

składnikami smakowymi.

Nietypowe rozwiązanie technologiczne

zastosował również producent w jednym

z preparatów zawierającym klarytromycynę.

Formę pediatryczną stanowi słomka zawierająca

dawkę antybiotyku w postaci granulek.

Granulki z antybiotykiem w procesie

produkcyjnym są powlekane, by zniwelować

nieakceptowany smak leku. Dziecko przyjmuje

lek, pijąc przez słomkę swój ulubiony

napój i połykając jednocześnie peletki.

Przy opracowywaniu smaku form leku

dla dzieci, zwłaszcza w przypadku leków wydawanych

na receptę, trzeba zwrócić uwagę,

by smak leku był jedynie akceptowalny. Zbyt

dobry może stwarzać ryzyko przedawkowania

leku.

Problem przy opracowaniu leków pediatrycznych

stanowi brak odpowiednich metod

badania smaku. Utrudnione jest korzystanie

z danych uzyskanych z badań z udziałem

dorosłych, gdyż dzieci różnią się od dorosłych

w odczuwaniu smaku (np. preferują

dużo wyższy poziom słodkości niż dorośli).

Trwają badania nad możliwością wykorzyForum

Medycyny Rodzinnej 2009, tom 3, nr 6, 494-500 499

Anna Madanecka, Małgorzata Sznitowska

Postępy w wytwarzaniu

pediatrycznych produktów

leczniczych

stania do oceny smaku technologii elektronicznego

języka, jak również sposobów ekstrapolowania

wyników badań smaku u dorosłych

na populację dziecięcą [3].

LEKI PEDIATRYCZNE — MODYFIKACJA

LEKÓW PRZEZNACZONYCH DLA DOROSŁYCH

Brak odpowiedniej formy pediatrycznej leku

wielokrotnie wymusza na lekarzach/opiekunach

dziecka konieczność modyfikacji leku

dla dorosłych, by uzyskać postać, którą można

podać dziecku. Wiąże się z tym jednak

wiele niebezpieczeństw. Dzielenie tabletek

nieprzeznaczonych do dzielenia powoduje, że

występuje niejednolitość dawki podanej

dziecku. Rozpuszczanie/zawieszanie tabletek

w wodzie, kruszenie tabletek, wysypywanie

granulatu/peletek z kapsułek może wpływać

na stabilność i biodostępność leku. Pokruszone

tabletki są najczęściej podawane z sokiem

lub pokarmem, co również może wpływać na

absorpcję leku z przewodu pokarmowego

dziecka. Znane są przypadki podawania dzieciom

dzielonych lub pokruszonych tabletek

o przedłużonym uwalnianiu wskazanych dla

populacji dorosłych. Nie ma wiedzy, czy taka

modyfikacja postaci leku nie powoduje utraty

właściwości przedłużonego uwalniania i nie

grozi natychmiastowym uwolnieniem całości

dawki, a tym samym przedawkowaniem leku

u dziecka.

Pediatryczne postacie leku przygotowuje

się również w praktyce aptecznej poprzez

łączenie substancji aktywnych i pomocniczych

lub manipulację lekiem gotowym przeznaczonym

dla dorosłych w celu na przykład

uzyskania mniejszej dawki albo postaci

łatwiejszej do podania dziecku. Jest to na

przykład powszechna procedura w aptekach

szpitali z oddziałami pediatrycznymi. Wyniki

badań wskazują, że występuje bardzo duże

zróżnicowanie w krajach europejskich

w aspekcie leków recepturowych, zarówno jeśli

chodzi o grupy terapeutyczne leków, postacie

leków i wymagania, jakie im się stawia.

Te same leki w zależności od kraju są przygotowywane

w postaci płynnej, kapsułek lub

proszków. Na przykład forma zawiesiny jest

popularna w Anglii i Szwecji, formę kapsułek

stosuje się w Polsce, Francji, Belgii oraz

w Chorwacji [13].

Nie ma w Polsce żadnych ograniczeń

odnośnie stosowanych substancji czynnych,

nie są także sprecyzowane badania

kontrolne leku recepturowego. Brakuje

oficjalnego receptariusza, który opisywałby

sposób wykonania leku, jak i jego trwałość.

Dla porównania w Portugalii, w 2008

roku wydano już trzecią edycję „Receptariusza”,

a prawo nakazuje każdorazowe

badanie kontroli jakości leku recepturowego

(proste badania, np. jednolitości

masy). Obecnie dyskutuje się nad koniecznością

harmonizacji działań związanych

z lekiem recepturowym w krajach europejskich,

między innymi nad ujednoliceniem

sposobu wytwarzania leków recepturowych

[14].

Zwraca się uwagę, że w sytuacji, kiedy

nie ma na rynku odpowiedniej formy pediatrycznej,

lek recepturowy dla dziecka

może być zastosowany (np. zawiesina lub

syrop przygotowane z tabletki), ale pod

warunkiem, że będą dostępne dane odnośnie

przygotowania takiej formy, jej stabilności,

bezpieczeństwa i skuteczności. Europejska

Agencja Leków zachęca firmy

farmaceutyczne, by te — wiedząc, że ich

produkt jest poddawany różnym modyfikacjom

w celu utworzenia formy pediatrycznej,

opracowywały ustandaryzowaną

metodę przygotowania takiej formulacji

„recepturowej” i umieszczały odpowiednie

dane (odnośnie sposobu sporządzania

i stabilności) w Charakterystyce Produktu

Leczniczego lub w ulotce [7]. Wskazuje się

nawet na konieczność przeprowadzenia

dla takich preparatów badań biodostępności

in vivo. Postuluje się, by tego typu postacie

leku określać jako preparaty „zweryfikowane

przez przemysł” (industry verified

preparations), w odróżnieniu od in-

Dzielenie tabletek

nieprzeznaczonych

do dzielenia powoduje,

że występuje

niejednolitość dawki

podanej dziecku

500 www.fmr.viamedica.pl

WYBRANE

PROBLEMY

KLINICZNE

nych preparatów, dla których dane te są

ograniczone. Rozwój postaci pediatrycznych

„od podstaw” wymaga dużo czasu.

Opracowanie pediatrycznych postaci leku

z form leków dla dorosłych, których sposób

wytworzenia, trwałość i biodostępność

będą sprawdzone przez firmy farmaceutyczne

może przyspieszyć dostępność leku

dla dzieci. Dodatkowo może być opcją

w przypadku, gdy populacja chorych pacjentów

jest bardzo mała [15].

PODSUMOWANIE

Zwiększenie oferty form leków pediatrycznych,

a w konsekwencji poprawa bezpieczeństwa

farmakoterapii dziecięcej, powinny

być wspólnym celem firm farmaceutycznych,

organów rejestracyjnych, lekarzy i farmaceutów.

Londyńska konferencja „Opracowywanie

lepszych postaci leków dla dzieci”,

gdzie doszło do spotkania przedstawicieli

wszystkich tych środowisk, jest kolejnym

krokiem zbliżającym nas do celu.

P I Ś M I E N N I C T W O

1. Kurczewska U., Szeligowski M., Orszulak-Michalak

D. Doustne postacie leków stosowane u dzieci.

Farmacja Polska 2008; 64: 975S-986S.

2. Breitkreutz J. European Perspectives of Paediatric

Formulations. Clin. Ther. 2008; 30: 11.

3. Cram A., Breitkreutz J., Desset-Brethes S., Nunn T.,

Tuleu C. Challenges of developing palatable oral

paediatric formulations. Int. J. Pharm. 2009; 365:

1S-3S.

4. Tuleu C. EUPFI — European Paediatric Formulation

Initiative. Materiały z konferencji “Formulating

better medicines for children”. Royal Pharmaceutical

Society. Londyn, 2-3 marca 2009.

5. Williams J. Age appropriate formulations for children.

Materiały z konferencji “Formulating better

medicines for children”. Royal Pharmaceutical

Society. Londyn 2-3 marca 2009.

6. Yeung V.W., Wong I.C.K. When do children convert

from liquid antiretroviral to solid formulations.

Pharm. World Sci. 2005; 27: 399S-402S.

7. European Medicines Agency. Reflection Paper:

formulations of choice for the paediatric population.

Londyn, 28 lipca 2006.

8. Thompson S., Tuleu C., Wong I.C.K i wsp. Minitablets:

new modality to deliver medicines to preschool-

aged children. Paediatrics 2009; 123:

235S-238S.

9. Desset-Brethes S., Novartis PHAD Pediatric network

leader. Patient centricity: minitablets (granules)

an innovative dosage form for children.

Materiały z konferencji “Formulating better medicines

for children”. Royal Pharmaceutical Society.

Londyn, 2-3 marca 2009.

10. Breitkreutz J., Boos J. Paediatric and geriatric

drug delivery. Expert Opin. Drug Deliv. 2007; 4

(1).

11. Whittaker A., Mulla H., Turner M.A. i wsp. Toxic

Additives in Medications for Preterm Infants.

Materiały z konferencji “Formulating better medicines

for children”. Royal Pharmaceutical Society.

Londyn, 2-3 marca 2009.

12. Scott A. Siegel. Swallowing the better pill: old and

new approaches to taste masking, Royal Pharmaceutical

Society. Londyn, 2-3 marca 2009.

13. Rieutord A. Clinical Pharmaceutics and Paediatrics:

hospital point of view. Materiały z konferencji

“Formulating better medicines for children”.

Royal Pharmaceutical Society. Londyn, 2-3

marca 2009.

14. Carvalho M.J. Extemporaneous preparations.

Current practices in Europe. Materiały z konferencji

“Formulating better medicines for children”.

Royal Pharmaceutical Society. Londyn,

2-3 marca 2009.

15. Walsh J. The use of extemporaneous paediatric

products. Materiały z konferencji “Formulating

better medicines for children”. Royal Pharmaceutical

Society. Londyn, 2-3 marca 2009.

DrukujWróć

Ochrona patentowa leków oryginalnych, czyli... Walka DWÓCH żywiołów

• Piotr Stefaniak

• 08-08-2008 09:11

Nie widać końca tendencji do wydłużania okresów ochrony leków innowacyjnych przed ich kopiowaniem. Ale jest przynajmniej nadzieja na to, że polscy pacjenci i producenci generyków odczują później skutki obowiązywania przepisu o okresie wyłączności danych.

Nowe leki przyczyniają się do postępu w terapiach, wpływają więc korzystnie na poprawę stanu zdrowia społeczeństw. Według danych Pharmaceutical Innovation, Mortality Reduction and Economic Growth, mniejsza o ponad 45 proc. śmiertelność chorych w latach 1970-1991 wynikała właśnie ze stosowania leków innowacyjnych.
Cena takiego sukcesu jest wysoka. Wydłuża się okres badań oraz rejestracji i sięga już 12 lat. Rośnie ryzyko "strat" badawczych. Szacuje się, że średnio jedna na 11 tys. pierwotnie zsyntetyzowanych cząsteczek chemicznych dociera do sprzedaży aptecznej i przynosi dochód. W efekcie rosną koszty wytworzenia innowacyjnego leku, a ich wartość ocenia się na 800 mln USD.

Piętrowa budowla prawna

Fundusze uzyskiwane ze sprzedaży leku innowacyjnego chronionego przez prawo patentowe lub administracyjne, idą w dużej mierze na badania i rozwój kolejnych nowych cząsteczek - podkreślają producenci leków innowacyjnych. Ponieważ koszty badań rosną, nie można ich w całości przerzucać na barki konsumentów. Dlatego należy wydłużać okresy ochronne.
Te wszystkie informacje, powtarzane niczym mantra, służą uzasadnieniu specyficznych praw dla własności intelektualnej koncernów farmaceutycznych. Tylko one mogą pozwolić sobie na kosztowne badania, one też głównie czerpią pełnymi garściami z dobrodziejstw ochrony prawnej produkcji leków innowacyjnych. Czy nie nadużywają swojej pozycji rynkowej i siły politycznej?
- Oczywiście, że tak. Świadczą o tym badania Europejskiego Stowarzyszenia Leków Generycznych (EGA) - uważa Cezary Śledziewski, prezes Zarządu Polskiego Związku Pracodawców Przemysłu Farmaceutycznego, należącego do EGA.
Budowa kolejnych pięter ze specjalnymi prawami dla części firm farmaceutycznych ma proste uzasadnienie. Każdy miesiąc dłużej trwającego monopolu sprzedaży leków, to dodatkowe zyski z ekstra marży. A po nie sięgają producenci leków odtwórczych. Według danych EGA, pierwszy producent leków generycznych jest w stanie zbić cenę leku o połowę.

Jak to z patentami było

Jakieś 40 lat temu dyskutowano, czy moralne jest chronienie patentem produkcji leków. To już jednak zamierzchła przeszłość. Dość szybko "cywilizowany" świat przyjął, że patenty w farmacji będą chronione przez 20 lat, choć Polska do tego grona dołączyła w 1993 roku. Koncerny stwierdziły jednak głosami ich przedstawicieli, że od momentu przyznania ochrony patentowej do dnia dopuszczenia leku do obrotu może minąć kilka lub nawet kilkanaście lat, faktyczny okres wyłączności rynkowej znacznie się więc skraca.
- Aby złagodzić skutki takiej sytuacji, postanowiono wprowadzić dodatkowe świadectwa ochronne, tj. Supplementary Protection Certificates (SPC), mogące wydłużyć okres ochrony patentowej o maksymalnie 5 lat - powiedział Jakub Gierczyński, wicedyrektor GlaxoSmithKline Pharmaceuticals SA podczas seminarium w Krajowej Izbie Gospodarczej.
W ten sposób okres ochrony patentowej wydłużony został nawet do 25 lat. Polska musiała go przyjąć, ponieważ był to jeden z warunków zamknięcia negocjacji o członkostwo w Unii Europejskiej. Regulacja ta jest o tyle niekorzystna, że musimy SPC przyznawać także na patenty udzielone od 1 maja 1989 roku - niezależnie od tego, że przed 1993 rokiem nasze prawo nie przewidywało patentów na związki chemiczne i środki farmaceutyczne (tylko na sposób wytwarzania). "Przepisy te działają retrospektywnie" - określa to prof. Aurelia Nowicka z Uniwersytetu im. Adama Mickiewicza w Poznaniu.
- Upływ 25 lat nie oznacza możliwości swobodnego wprowadzenia leku generycznego na rynek - mówi Ewa Krzywdzińska, rzecznik patentowy w Instytucie Farmaceutycznym.
Firmy innowacyjne prowadzą bowiem, nie tylko w Polsce, bardzo skuteczną politykę przedłużania monopolu. Polega np. na blokowaniu konkurencji poprzez zgłaszanie nowych wynalazków, zastrzegających na przykład formy krystaliczne znanych związków chemicznych, kompozycje związku zawierającego niewielką ilość zanieczyszczeń, czy farmakopealne metody oznaczania czystości i stabilności substancji aktywnej leku.

Cios administracyjny

Silniejszym ciosem dla producentów generyków, niż ochrona patentowa, było przyjęcie przez wiele krajów przepisu o okresie wyłączności danych (data exclusivity) rejestrowanej po raz pierwszy cząsteczki (New Chemical Entity). Blokuje on możliwość wystąpienia o zarejestrowanie leku generycznego przed upływem 10 lat - zgodnie z dyrektywą 27 Komisji WE z 2004 roku - od daty wydania dla leku oryginalnego pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu w krajach członkowskich UE.
- Jest to przepis wyłącznie administracyjny, a nie chroniący własność intelektualną - podkreśla Cezary Śledziewski. Ponadto okres "wyłączności" w krajach UE jest dwa razy dłuższy, niż np. w najbardziej innowacyjnej gospodarce - w USA.
Na osłodę, albo w celu dawania posłuchu racjom producentów generyków, także w UE wprowadzono tzw. "wyjątek Bolara" (w USA - poprawka Roche-Bolara). Przepis ten umożliwia rejestrację leku generycznego po ósmym roku w trakcie trwania patentu, co nieco skraca czas wprowadzenia go na rynek.
Prawo data exclusivity z 10-letnim okresem ochrony Polska powinna wdrożyć do końca października br. Ale już w ub.r. minister zdrowia złożył wniosek do Komisji WE o wydłużenie okresu przejściowego obowiązywania tego przepisu. Nie zwalnia to Polski od jego implementacji.
- Na początku czerwca br. do konsultacji międzyresortowych skierowaliśmy projekt Prawa farmaceutycznego, zakładającego wydłużenie o 15 lat okresu ochronnego dla Polski na zastosowanie przepisu o wyłączności danych - oświadczył Jan Bondar, rzecznik prasowy ministra zdrowia.
Według niego, pozytywna decyzja Komisji byłaby niezwykle korzystna zarówno dla polskich firm, bo wcześniej mogłyby kopiować leki oryginalne, jak i dla budżetu Narodowego Funduszu Zdrowia, który ponosiłby znacznie mniejsze koszty z tytułu refundacji leków. Trudno jest oszacować skalę potencjalnych oszczędności, gdyż ministerstwo nie przesłało ponoć takich danych do Brukseli.
Nie jest to jednak dobry czas na podjęcie przychylnej decyzji. Komisja Europejska nadal jest przekonana, że wprowadzenie jednolitego, 10-letniego okresu ochrony w całej Unii to klucz do utrzymania konkurencji przez europejski przemysł farmaceutyczny. Nie przyjmuje argumentów Stowarzyszenia EGA, że w Stanach Zjednoczonych słabsza ochrona własności intelektualnej doprowadziła do większej konkurencji ze strony leków generycznych i większych innowacji.

Pediatryczne uzasadnienie

Niedawno Komisja Europejska zakończyła dyskusję, jak zmotywować przemysł farmaceutyczny do prowadzenia dodatkowych badań nad lekami pediatrycznymi. Stwierdzono, że wyjście jest jedno - trzeba przedłużyć ochronę patentową lub ochronę danych rejestracyjnych. Już w ubiegłym roku powstał odpowiedni projekt rozporządzenia, a niedawno został przesłany do Parlamentu Europejskiego i Rady Ministrów. Zakłada przedłużenie o 6 miesięcy dodatkowego certyfikatu ochronnego (SPC) dla produktu chronionego patentem lub zastosowanie SPC, jeśli wykonano dla tego produktu badania pediatryczne.
Leki pediatryczne mają 10 proc. udział w europejskim rynku farmaceutycznym, poszły więc "na pierwszy ogień". Czy trudno zakładać, że na taką ścieżkę nie wkroczą wkrótce producenci leków geriatrycznych i kolejnych?

Janssen zadowolony, Pliva zapowiada kasację

Od 2003 r. trwa spór między firmami Janssen a Plivą w Polsce, dotyczący wprowadzenia przez Plivę generyku risperidonu na nasz rynek. W roku 2004 Sąd Okręgowy w Krakowie wydał orzeczenie na korzyść Plivy. Janssen złożył apelację. 6 maja br. Sąd Apelacyjny orzekł na korzyść firmy Janssen.
Jesteśmy zaskoczeni wyrokiem Sądu Apelacyjnego - informuje Małgorzata Skoczylas, kierownik ds. Komunikacji Plivy Kraków. - Janssen domagał się bowiem zakazania Plivie działań, które są dozwolone w polskim prawie. Dlatego powództwo zostało słusznie oddalone w I instancji. Tymczasem Sąd II instancji diametralnie zmienił ocenę prawną, przyjmując, że przepisy polskie są sprzeczne z międzynarodowymi. W związku z tym Pliva skieruje kasację od wyroku do Sądu Najwyższego.
Renata Figura-Dobrowolska, communications manager w Janssen-Cilag Polska: - Z zadowoleniem przyjmujemy wyrok Sądu Apelacyjnego w Krakowie, nakazujący pozwanej firmie Pliva zaniechania produkowania i wprowadzenia do obrotu leku pod nazwą handlową Risset - lub jakąkolwiek inną nazwą - zawierającego substancję czynną risperidon. Mamy nadzieję, że takie zakończenie procesu sądowego pozwoli władzom administracyjnym usunąć preparat Risset z list refundacyjnych.
Risperidon jest aktywną substancją innowacyjnego produktu Rispolept firmy Janssen Pharmaceutica N.V., stosowanego w leczeniu schizofrenii.

Zolafren wolny jak ptak

Sąd Apelacyjny utrzymał w mocy postanowienie Sądu Okręgowego o zakazie rozpowszechniania przez firmę Eli Lilly informacji, jakoby wprowadzony przez Adaned lek Zolafren naruszał patent amerykańskiego koncernu.
- Tymczasem koncern Eli Lilly znów rozpowszechnia informacje nieprawdziwe i wprowadzające opinię publiczną w błąd - informuje Iwona Kubicz, rzecznik Adamedu. - W swoim komunikacie Eli Lilly wprowadza opinię publiczną w błąd podając do wiadomości, iż posiada prawa do olanzapiny. Tymczasem substancja czynna o nazwie olanzapina nie jest chroniona w Polsce patentem. Patentem w Polsce objęta jest jedynie II polimorficzna postać tej substancji.
Zdaniem Adamedu, niczym nieuprawnione jest również, podanie do wiadomości publicznej, że istnieje podobieństwo pomiędzy procesem Eli Lilly z firmą Zenith Goldline Pharmaceuticals toczącym się w USA oraz sprawą Eli Lilly kontra Adamed w Polsce. Obie dotyczą zupełnie innych patentów. Proces w Stanach dotyczył wniosku o unieważnienie patentu na olanzapinę podczas, gdy w Polsce ten patent nie obowiązuje.

Przed i po akcesji

Podczas negocjacji wprowadziliśmy do prawa polskiego 6-letni okres wyłączności danych. Tuż przed naszą akcesją, UE przyjęła nową regulację ujednolicającą ten okres na 10 lat (+1). Przeciwko temu protestowały wszystkie kraje akcesyjne, na skutek czego 10-letni okres wyłączności będzie stosowany prospektywnie, tzn. dotyczyć będzie ochrony leku oryginalnego zarejestrowanego po raz pierwszy po 1.11.2005 r. Przedłużenie zacznie działać w Polsce po 1 listopada 2011 r. Polska wystąpiła o derogację tego przepisu.

WSKAZÓWKI Z ZAGADNIEŃ ETYCZNYCH DO OPRACOWANIA PLANU BADAŃ LEKÓW PRZEZNACZONYCH DO STOSOWANIA U DZIECI.

Opracowano na podstawie wskazówek: American Academy of Pediatrics, Pediatrics. 1995,95 (2), 286-294. Guidelines for the Ethical Conduct of studies to evaluate drugs in pediatric population; oraz uzupełniono według: a) Applied Clinical Trials, 2002,11 (7), Child Research Subjects; b) ICH Topic 11.Clinical Investigation of Medicinal Products in Pediatric Population. The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products. Evaluation of Medicines for Human Use. London, 27 July 2000. CPMP/ICH/2711/19.; prof. dr hab. med. K. Z. Korolkiewicz]

Zalecane do stosowania przez Niezależną Komisję Bioetyczną do Spraw Badań Naukowych przy AMG.

Uzasadnienie konieczności prowadzenia badań leków u dzieci.

Większość poradników terapeutycznych nie przedstawia, opartych na kontrolowanych badaniach, wskazówek do stosowania u dzieci, lub ogranicza stosowanie leków do pewnych grup wiekowych. Często podane w poradnikach terapeutycznych dawki dla dzieci są mechanicznie wyliczone z dawek dla dorosłych, za pomocą ogólnie znanych nomogramów. Na przykład, 70 - 80% leków zawartych w PDR (amerykański spis leków), czy też w innych publikacjach FDA (Food and Drug Administration), nie ma wskazań dla dzieci. Jeżeli stosuje się leki u dzieci bez badań kontrolowanych, dotyczących farmakokinetyki, farmakodynamiki lub działań toksycznych, to trzeba pamiętać, że narażamy małych pacjentów na działania toksyczne o różnym nasileniu, do śmierci włącznie. Brak badań na dzieciach stwarza poważne dylematy dla lekarza, szczególnie pediatry.

Istnieje moralny imperatyw do prowadzenia kontrolowanych badań leków u dzieci, aby w ten sposób udostępnić tej grupie chorych nowe osiągnięcia z dziedziny farmakoterapii.

Propozycje zasad etycznych w badaniach leków u dzieci.

Zasady etyczne chroniące ludzi opierają się na trzech podstawowych przesłankach.

1. Szacunek dla indywidualnych praw człowieka.

2. Ochrona jednostki przed niepotrzebnym ryzykiem.

3. Właściwa ocena szkód wobec korzyści, jakie niesie za sobą badanie.

Prowadzenie badań u dzieci wiąże się z bardzo podobnymi problemami etycznymi jak u dorosłych. Należy jednak pamiętać, że dzieci stanowią populację szczególnie wrażliwą. W związku z tym trzeba postępować bardzo ostrożnie, chroniąc małych pacjentów przed niepotrzebnym ryzykiem. Przy planowaniu badań i rekrutacji należy rozważyć czy ryzyko działań niepożądanych nie przewyższa korzyści związanych z badaniem klinicznym.

Należy również opracować wskazówki dotyczące problemów etycznych związanych z prowadzeniem badań leków u dzieci.

Proponowane założenia dotyczące planowania badań.

Zasady dotyczące badań klinicznych muszą zawierać przepisy zapewniające ochronę interesów dziecka i powinny odpowiadać następującym podstawowym przesłankom.

1. Proponowane badania powinny być prowadzone z korzyścią dla dziecka, ujmując przy tym problem szeroko oraz uwzględniać indywidualne potrzeby badanego.

2. Plan badania musi odpowiadać ustalonym uprzednio założeniom. Źle opracowany plan nie może przynieść oczekiwanych, wartościowych danych, a stwarza niepotrzebne ryzyko przy braku korzyści.

3. Plan powinien uwzględniać swoiste potrzeby dziecka jako podmiotu badań, uwzględniając właściwości fizjologiczne, psychologiczne i farmakologiczne.

4. Plan powinien zakładać maksymalne zmniejszenie ryzyka oraz uzyskanie maksymalnych korzyści.

5. Plan musi uwzględniać właściwe dla dziecka i jego rodziców warunki związane z rasą, pochodzeniem etnicznym, płcią oraz warunki socjoekonomiczne. Jeżeli to jest możliwe, należy uwzględnić wpływ otoczenia i środowiska.

6. Plan musi uwzględniać warunki miejscowe, prawne, lokalowe, związane z prawem miejscowym dotyczącym badacza oraz jego narodowością..

Kompetencje i etyka badacza stanowią kluczowe zabezpieczenie i ochronę dziecka. Badacz powinien rozumieć problemy etyczne związane z rozwojem dziecka. Badacz powinien również wykazać maksimum starania, aby uzyskać jak najwięcej informacji dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności ocenianego leku, jeszcze przed włączeniem dziecka do programu.

Badacz musi starać się, aby zrozumieć psychikę wszystkich zainteresowanych stron oraz uwzględnić leki już stosowane u badanego dziecka. Te rozważania są bardzo ważne, ponieważ dziecko i jego rodzice nie zawsze chętnie zwierzają się ze swoich uczuć i już stosowanych leków lub metod leczniczych. Badacz powinien dążyć do pełnego zrozumienia postawy i motywacji rodziców lub opiekunów dziecka.

Badacz musi unikać ewentualnych konfliktów związanych ze swoimi problemami jako uczonego, profesjonalisty lub sprawami finansowymi oraz zamierzeniami wobec interesów badanego dziecka. Każdy badacz ma skłonność do realizacji własnych planów badawczych, ale powinien starać się, aby te zamierzenia nie wpłynęły na wnioski wypływające z badania. Bacznie powinien równoważyć korzyści i ryzyko podjęcia określonego badania.

Badacz powinien szczególnie pilnować, aby właściwie realizować program badawczy. Jeżeli badacz świadomie realizuje swoje indywidualne założenia, prowadząc do odchyleń od planu badania lub inaczej interpretuje wyniki próby, wówczas nie tylko naraża badane dzieci na niepotrzebne ryzyko, ale również może powodować groźne następstwa dla innych dzieci, leczonych badanym środkiem w przyszłości.

Niezależna Komisja Bioetyczna do Spraw Badań Naukowych (NKB)

Podstawowym zadaniem NKB jest przestrzeganie zasad etycznych w czasie badania leków na ludziach. Dotyczy to odpowiedzialności za interpretację zasad prawnych, miejscowych praw oraz reguł ustalonych przez samą NKB. Każda instytucja planująca prowadzenie badań klinicznych musi uzyskać akceptację protokółu badania przez lokalną NKB. Jeżeli nie ma NKB, to powinna być powołana komisja, która będzie pełniła funkcje NKB, zapewniając właściwe postępowanie pod względem etycznym i naukowym. Jeżeli na miejscu nie ma NKB to badacz powinien postarać się o uzyskanie opinii innej NKB, która ma doświadczenie w ocenie badań pediatrycznych.

NKB zatwierdzająca badania na dzieciach musi mieć dostęp do konsultacji ze specjalistami z dziedziny służby zdrowia, psychologii i socjologii, aby zapewnić przestrzeganie praw dziecka. Członkami NKB powinni być ludzie rozsądni działający w interesie dziecka.

Jeżeli NKB stwierdzi, że badanie ma uzasadnienie naukowe, ale nie wszyscy członkowie Komisji zgadzają się z etycznymi aspektami badania, wówczas NKB powinna starać się rozwiązać ten problem. Można zasięgnąć opinii innej NKB, która ma doświadczenie w ocenie tego rodzaju badań. Po uzyskaniu uzupełniającej opinii, NKB może odrzucić plan badań, wprowadzić poprawki albo przyjąć badanie bez zastrzeżeń. Przy badaniach sponsorowanych centralnie można zasięgnąć opinii odpowiedniej agendy rządowej.

NKB powinna pilnować, aby dzieci nie były włączane jednocześnie do innych badań, które mogą zaszkodzić ich zdrowiu. Jednak mogą zaistnieć przesłanki do włączenia dziecka do kilku badań jednocześnie. W większości sytuacji nie można przesadzać, ale należy pamiętać, że tego rodzaju postępowanie może przynieść szkodę dziecku i naruszyć wiarogodność samego badania.

Zasady dotyczące postępowania.

W postępowaniu z dziećmi należy tak działać, aby zmniejszyć poczucie dyskomfortu, a nawet stresu.

1. Personel opiekujący się chorymi powinien być przeszkolony jak należy postępować z dziećmi, zależnie od wieku pacjenta.

2. Wyposażenie zapewniające możliwie komfortowe warunki, takie jak zabawa i właściwe odżywianie.

3. Prowadzenie terapii w otoczeniu znanym dziecku, tam gdzie przebywa na leczeniu, na przykład szpital, klinika dziecięca.

4. Dążyć do zmniejszenia dyskomfortu drogą:

1. znieczulenie miejscowe dla wprowadzenia cewnika,

2. stosować wenflon zamiast każdorazowych iniekcji dożylnych,

3. pobieranie próbek materiału biologicznego przy okazji badań rutynowych,

4. należy maksymalnie zmniejszyć ilość i objętość pobieranych próbek.

Zasady etyczne o szczególnym znaczeniu w badaniach prowadzonych na dzieciach.

Podstawowym zadaniem przy opracowaniu i prowadzeniu badań na dzieciach jest określenie korzyści i ryzyka, otrzymanie świadomej zgody do uczestnictwa w programie badawczym, przy uwzględnieniu założeń programu, wymagana jest również specjalna ochrona tej szczególnie delikatnej populacji.

Określenie korzyści wobec ryzyka

Badania mogą być dopuszczalne, jeżeli przyniosą one, zgodnie ze współczesną wiedzą, wymierne korzyści dla badanego dziecka oraz kiedy te korzyści przeważają potencjalne ryzyko. Korzyści należy oceniać w możliwie szerokim aspekcie. Dotyczyć one powinny uzyskania bardzo ważnych danych dotyczących procesu chorobowego lub funkcji biologicznej, zapewniając w przyszłości innym dzieciom nowatorskie sposoby leczenia. Należy również dążyć, aby dziecko zrozumiało, że może przyczynić się do zrozumienia istoty choroby lub funkcjonowania organizmu dziecięcego, pomagając w ten sposób rówieśnikom. Trzeba uwzględnić ryzyko związane z prowadzonym badaniem. Nie powinno się prowadzić badań, które nie przynoszą widocznej korzyści dla dziecka uczestniczącego lub innych dzieci, nawet wówczas kiedy ryzyko jest minimalne.

Jak już wspomniano, pojęcie ryzyka związanego z badaniem powinno być ujęte możliwie szeroko. Trzeba uwzględniać szkodliwe działania leków wynikające z badań na zwierzętach lub z poprzednich obserwacji klinicznych, jak również ryzyko wynikające z innych badań o znaczeniu poznawczym. Należy również pamiętać o możliwości działań niepożądanych, które nie wystąpiły w poprzednich badaniach.

Badania prowadzone u dzieci muszą być dokładnie ocenione pod względem występowania jakiegokolwiek ryzyka, szczególnie takich działań niepożądanych, które nie występują u dorosłych. Obejmuje to poczucie dyskomfortu, niewygody, bólu, lęku, niepokoju związanego z oddzieleniem od rodziców i rodzinnego otoczenia, działania na wzrost i rozwój narządów i na koniec należy uwzględnić wielkość pobieranych próbek materiału biologicznego.

Ryzyko występowania lęków można zmniejszyć poprzez zmniejszenie ilości testów inwazyjnych przewidzianych przez badanie. Należy wprowadzić bezpieczne lub unowocześnić rutynowe próby nieinwazyjne, które mogą być stosowane do oceny działania biologicznego leku oraz w pełni poinformować małego pacjenta o tych procedurach. Należy starać się, aby zastosować najmniej inwazyjne badania, służące do właściwej oceny efektów biologicznych.

Ocena ryzyko / skuteczność u dzieci.

Należy uwzględnić listę dzieci szczególnego ryzyka, jeżeli taka istnieje, sporządzona przez kompetentne gremium. Jeśli takiej listy nie ma, NKB musi opracować własne zestawienie lub każdy przypadek rozpatrzyć indywidualnie. Ogólne zasady oceny ryzyko/korzyść u dzieci, jako populacji specjalnie wrażliwej, przedstawiono poniżej.

I. Badania, w których ryzyko nie przekracza ryzyka minimalnego.

Odpowiednia agenda rządowa może sponsorować lub dopuścić badania, jeżeli NKB stwierdzi, że ryzyko nie przekracza wartości ryzyka minimalnego oraz tylko wtedy, kiedy NKB opracuje odpowiednie postępowanie w celu przedstawienia informacji o badaniu i uzyskaniu zgody dziecka lub rodziców. Dotyczy to badań, które nie przynoszą bezpośrednich korzyści dziecku.

II. Badania, w których ryzyko jest większe niż minimalne, ale przynoszące bezpośrednie korzyści dziecku.

Dopuszczalne jest badanie, w którym ryzyko jest większe niż minimalne, ale terapia może przynieść konkretne korzyści badanemu lub oceniane są procedury poprawiające stan chorego tylko wtedy, jeżeli NKB ustali, że:

a) ryzyko usprawiedliwione jest korzyścią, jaką przynosi badanie

b) stosunek przewidywanych korzyści wobec ryzyka jest większy lub co najmniej równy dla badanego w porównaniu z dostępnym postępowaniem alternatywnym oraz

c) uzyskano odpowiednią zgodę i zezwolenie

III. Badania przynoszące większe ryzyko od minimalnego, bez korzyści dla badanego, ale mogące przynieść ogólne dane na temat istoty zaburzeń, na które cierpi badany.

Można zezwolić na badanie nawet, jeżeli NKB stwierdzi istnienie większego ryzyka niż minimalne, jakie niesie za sobą badanie, nie przynoszące bezpośredniej korzyści badanemu, jeżeli NKB ustali, co następuje:

a) ryzyko jakie niesie badanie tylko nieznacznie przekracza minimalne;

b) jeżeli postępowanie niesie za sobą ryzyko lub niedogodności porównywalne z rutynowym postępowaniem medycznym, stomatologicznym, psychologicznym, socjalnym lub dydaktycznym.

Na przykład, młody człowiek chorujący na raka, który miał wielokrotnie pobierany szpik kostny leczony będzie nowym chemioterapeutykiem, ale istnieje potrzeba pobrania dodatkowej ilości szpiku, nie wymaganej w czasie rutynowego leczenia, która może dostarczyć nowych danych o badanym leku;

c) postępowanie, które prawdopodobnie dostarczy ogólnych danych o chorobie badanego, mających życiowo ważne znaczenie dla zrozumienia istoty schorzenia lub mogące przynieść korzyść badanemu;

d) po uzyskaniu odpowiedniego zezwolenia i zgody.

Miejscowa NKB musi ustalić, co oznacza „ nieznaczne zwiększenie ryzyka ponad minimalne” oraz co oznacza „życiowo ważne”.

IV. Badanie zwykle nie zatwierdzane, które niesie za sobą możliwość zrozumienia, zapobieżenia lub ulżenia w problemach zdrowotnych lub dotyczących samopoczucia dziecka.

Można zezwolić na badanie nawet, jeżeli NKB stwierdzi, że nie odpowiada wymaganiom stawianym w punktach I, II, III, tylko wtedy, jeżeli:

a) NKB stwierdzi, że można uzyskać dodatkowe, przekonywujące dane pozwalające zrozumieć, zapobiegać lub ulżyć poważnym problemom dotyczącym zdrowia i samopoczucia dziecka,

b) kiedy odpowiednia instytucja rządowa, po konsultacjach z ekspertami z danej dziedziny (medycyny, nauk przyrodniczych,, edukacji, etyki i prawa) i dyskusji stwierdzi, że:

(1) badanie odpowiada jednak punktom I, II, III i nadaje się do wprowadzenia;

(2) kiedy (I) badanie może pomóc w zrozumieniu, zapobieganiu lub ulżeniu poważnym problemom zdrowotnym dzieci, (II) badanie odpowiada normom etycznym i naukowym, (III), kiedy uzyskano odpowiednią zgodę i zezwolenie dziecka, rodziców lub opiekunów.

Świadoma zgoda lub zezwolenie.

Nie można podjąć żadnego badania na dzieciach bez uzyskania świadomego zezwolenia lub zgody osoby prawnej lub prawnie powołanego pełnomocnika oraz jeżeli nie zostanie ona przyjęta przez NKB. Prawo chorego lub badanego do uzyskania zgody, zezwolenia, a także odmowy do wzięcia udziału w badaniu albo postępowaniu leczniczym, na podstawie odpowiedniego formularza, na piśmie, jest w pełni uzasadnione etycznie i prawnie.

Następujący materiał zawiera wskazówki dotyczące świadomej zgody do udziału w badaniu leku. Te wskazówki nie uwzględniają wszystkich sytuacji. NKB w razie potrzeby, w niektórych sytuacjach, może wymagać dokładniejszych danych, a nawet opinii ekspertów lub innych przedstawicieli reprezentujących interesy dziecka.

Udział w badaniu musi być zawsze wolnym wyborem. Nie etyczne jest uzyskiwanie zgody drogą przymusu, poprzez ponętę czy też nagrodę. Większość klinicystów opowiada się za koniecznością uzyskiwania pisemnej zgody, jak to zostało ustalone przez odpowiednie agendy rządowe. Świadoma zgoda nie może zastępować prawa lokalnego lub państwowego, które mogą wymagać dodatkowych danych tak, aby zgoda uzyskała status prawny na terenie, gdzie prowadzone są badania.

Informacja dla osoby przedstawiającej formularz zgody, wyrażającej zgodę lub dającej zezwolenie na podjęcie badania.

Informacja dla wyrażającego zgodę lub jego rodziców musi być napisana przystępnie, językiem w pełni zrozumiałym dla wyrażającego zgodę lub dającego zezwolenie. Jeżeli dokument ten napisany jest językiem nie zrozumiałym, należy umożliwić dostęp do tłumacza lub osoby objaśniającej tekst. Wyrażający zgodę musi mieć dostęp do osoby w pełni wykwalifikowanej, która może odpowiedzieć na wszystkie pytania, dotyczące badania. NKB decyduje o zatwierdzeniu informacji i formularza zgody, dla osoby wyrażającej zgodę lub dającej zezwolenie.

NKB powinna zapewnić, aby badany nie był zmuszany, wprowadzany w błąd, nieuczciwie informowany przez przedstawiającego formularz zgody oraz informację o badaniu. Badacz oraz NKB muszą określić minimum informacji, które należy przedstawić dziecku lub jego rodzicom, aby uzyskać zgodę.

PORÓWNANIE, ZGODY DOROSŁEGO I DZIECKA

	ŚWIADOMA ZGODA DOROSŁEGO	ŚWIADOME POZWOLENIE RODZICÓW^a	ŚWIADOMA ZGODA DZIECKA
DEFINICJA	Potwierdzenie chęci udziału w badaniach	Pozwolenie rodziców^b na udział jednego dziecka w badaniach	Zgoda dziecka do udziału w badaniach
DZIAŁANIA WSTĘPNE	W pełni uświadomione przyswojenie informacji i wyrażenie zgody Wiek, co najmniej 18 lat lub usamodzielniony nieletni^b	W pełni uświadomione przyswojenie informacji i zgoda na udział dziecka Rodzice, co najmniej 18 letni lub usamodzielniony nieletni^c	Uświadomione w ograniczonym zakresie, zależnie od wieku, przyswojenie informacji i wyrażenie zgody Dziecko, co najmniej 7 letnie^d
POSTĘPOWANIE	Bieżąca dyskusja pomiędzy badaczem a ochotnikiem Materiały przedstawione w języku zrozumiałym	Bieżąca dyskusja pomiędzy badaczami a rodzicami zgłaszającymi ochotniczo dziecko Materiały w języku zrozumiałym	Bieżąca dyskusja pomiędzy badaczem a dzieckiem - ochotnikiem Materiały w formie odpowiedniej do wieku i w języku zrozumiałym; postać materiałów prosta i krótka
DOKUMENTACJA	Podpis świadka na formularzu	Podpis świadka na formularzu	Podpis świadka na formularzu^e

Objaśnienia: a = określenie często stosowane zamiennie z „świadoma zgoda rodziców”; b = rodzice lub prawny opiekun, NKB określa czy jedno czy oboje rodzice; c = wiek zależy od prawa miejscowego; d = niektóre NKB wymagają zgody nawet od dzieci 5 letnich; d = zamiast zgody NKB może wymagać zgody rodziców młodzieży.

Przedstawienie formularza zgody, zezwolenie, zgoda.

W badaniach pediatrycznych wymaga się od badacza przedstawienia na piśmie świadomej zgody rodziców oraz, jeżeli to jest możliwe zgody samego dziecka. O wyjątkach od tej reguły decyduje NKB. W niektórych przypadkach, kiedy badane są starsze dzieci lub młodzież, ich zgoda jest konieczna, a o zgodzie ze strony rodziców decyduje NKB.

Zgoda rodziców lub opiekunów.

W większości przypadków dorośli opiekujący się dzieckiem dają zezwolenie, zanim podejmie się starania zmierzające do uzyskania zgody małego dziecka chyba, że NKB zadecyduje inaczej. Dla badań nie terapeutycznych należy uzyskać zgodę agendy rządowej oraz rodziców, jeżeli to jest możliwe.

Zgoda dziecka.

Należy uzyskać zgodę od dziecka, które jest w stanie zrozumieć, o co chodzi. Cel badań, związane z nimi ryzyko należy wyjaśnić badanemu na poziomie odpowiednio zrozumiałym. Przedtem należy uzyskać zgodę rodziców na udział dziecka w programie badawczym. Zgoda musi być wyrażona czynnie od każdego dziecka, które przekroczyło 7 lat. Należy zastrzec dla dzieci w wieku 7 lat i więcej możliwość odmowy na udział w programie badawczym, prowadzonym wyłącznie w celu poznawczym.

W przypadku badania leczniczego, opinia rodziców, badacza i NKB o korzyści dla badanego może znacznie przeważyć brak zgody badanego.

Zgoda dziecka usamodzielnionego (niezależnego od rodziców).

Dzieci świadome i samodzielne mogą być zdolne do wyrażania zgody, w sprawie leczenia czy też procedur badawczych. Dzieci samodzielne, ale niepełnoletnie są zwykle zdolne do wyrażenia zgody na poddanie się

badaniu, zależnie od sytuacji (prawnie orzeczony rozwód, małżeństwo, rodzicielstwo lub zgoda rodziców na usamodzielnienie się, młodzież), a także uciekinierzy, którzy odmawiają samookreślenia (identyfikacji). Wymieniona młodzież zwykle samodzielnie kieruje swoimi sprawami finansowymi i żyje niezależnie od domu rodzicielskiego. Usamodzielniona młodzież może dawać zezwolenie swoim dzieciom. Taka młodzież bywa określana przez prawo państwowe jako młodzież bliska wieku dojrzałego lub jest w stanie zrozumieć istotę postępowania medycznego i może decydować o leczeniu w określonych warunkach, łącznie z chorobami wenerycznymi, ciążą i nadużywaniem środków odurzających.

W badaniach dotyczących usamodzielnionej lub dojrzałej młodzieży, badacz i miejscowa NKB, przed powzięciem decyzji o wydaniu zgody muszą pamiętać o zgodności z prawem miejscowym i państwowym.

W przypadku, kiedy młodzież ma prawo do wyrażania zgody samodzielnie na określone leczenie, do decyzji NKB należy postępowanie w celu uzyskiwania zgody od rodziców. Należy jednak pamiętać, że taka zgoda może pogwałcić prywatność badanych w dążeniu do uzyskania opieki lekarskiej.

Zdolność usamodzielnionej młodzieży do uczestniczenia w badaniach medycznych zależy od stanu prawnego, rodzaju badań i stosunku korzyści do ryzyka. Badania można podjąć, kiedy ryzyko jest minimalne, a odpowiedzi na postawione pytania w założeniach pracy, nie można uzyskać od innej grupy osób. Badania mogą być podjęte w dziedzinie profilaktyki lub leczenia, w przypadku, kiedy badana młodzież może wyrazić zgodę ważną pod względem prawnym i etycznym. Badacz powinien być pewny, że badany młodzieniec nie jest zmuszany do wyrażenia zgody, aby przypodobać się opiekunowi lub badaczowi. Badacz powinien zdecydować czy zawiadomić rodziców, pytając młodzieńca o zgodę. Te wskazówki mogą być stosowane, jeśli nie są w kolizji z prawem miejscowym lub państwowym.

Cofnięcie zgody lub czynne odstąpienie od badania.

Rodzice usamodzielnionych pełnoletnich lub niepełnoletnich dzieci mają prawo odwołać zezwolenie na każdym etapie badania. Również dzieci, które wyraziły uprzednio zgodę mogą ją cofnąć. Jeżeli badacz stwierdzi niechęć rodziców lub dziecka do uczestniczenia w badaniu, należy ponownie rozważyć celowość udziału w programie badawczym. Obowiązują takie same zasady jak w przypadku włączenia i wyłączenia z programu badawczego

Ochrona badanych szczególnej troski.

Ten rozdział dotyczy populacji młodzieży i dzieci szczególnej troski, która może być narażona na wykorzystanie.

Dzieci niepełnosprawne

W czasie uczestniczenia w badaniach dzieci niepełnosprawne umysłowo, fizycznie lub emocjonalnie muszą być szczególnie chronione w dziedzinie swoich praw, jeśli chodzi o udział w badaniach i korzyści z nich wynikające. Uczestnictwo dzieci niepełnosprawnych musi być ograniczone do pewnych chorób, postępowania klinicznego i oceny zachowania właściwego tylko dla tej grupy dzieci.

Należy podkreślić, że te badania są bardzo potrzebne, ponieważ stan niepełnosprawności oraz zabiegi lecznicze mogą wpływać na dalsze losy niektórych leków w ustroju, jak również ich działanie farmakologiczne.

Dzieci poddane nadzorowi

Dzieci poddane nadzorowi z racji specjalnych sytuacji sądowych i socjalnych rzadko są włączane do badań, ponieważ są pozbawione ochrony niezbędnej do etycznego prowadzenia badań chyba, że badany jest wpływ warunków, w jakich się znajdują. Ogólnie biorąc te dzieci mogą być poddane badaniom działania leków, kiedy tego rodzaju leczenie jest możliwe do zastosowania w chorobie, na którą aktualnie cierpią. Włączenie do programu badawczego może być podjęte bez usankcjonowania prawnego, ze względu na stan dziecka.

Chorzy wymagający nagłego postępowania

Badania na chorych wymagających opieki ratującej życie stanowią oddzielny problem. Chorzy ci nie mogą wyrazić zgody, a rodzice często są nieosiągalni. W tej grupie chorych prowadzenie badań jest szczególnie ważne, aby zapewnić dzieciom właściwe leczenie, a nawet podtrzymanie funkcji życiowych organizmu.

Badania na chorych wymagających opieki ratującej życie mogą być prowadzone z pominięciem zgody lub zezwolenia pod następującymi warunkami:

1. Stan kliniczny wymaga postępowania ratującego życie lub pozwalającego uniknąć kalectwa, a badana metoda jest jedynie możliwa i znajduje się w trakcie badań lub jej wartość nie została do końca oceniona.

2. Nie można uzyskać zgody lub zezwolenia w czasokresie koniecznym do podjęcia leczenia.

3. Nie istnieje ogólnie przyjęte postępowanie wykazujące wyraźną wyższość nad planowanym.

4. Należy przekonać NKB o zaistnieniu następujących warunków.

5. Istnieje minimalna różnica pomiędzy postępowaniem, które ma być badane, a innymi dostępnymi metodami leczenia, jeżeli nawet postępowanie planowane nie będzie prawnie usankcjonowane.

6. Istnieje minimalne ryzyko dodatkowe, wynikające z badanego postępowania.

7. Osoba poddana badaniu lub rodzice będą poinformowani o podjętym leczeniu tak szybko jak to będzie możliwe.

8. Zaniechanie postępowania terapeutycznego lub brak zgody nie naruszy praw i nie pogorszy stanu zdrowia badanego.

Jeżeli następnie rodzice lub dziecko nie wyrażą zgody na włączenie do programu badawczego, postępowanie powinno być zaniechane pod warunkiem, że nie zagrozi to życiu lub dobru chorego. Jeżeli następuje kategoryczna odmowa, nie należy gromadzić dalszych danych wynikających z obserwacji klinicznych, zawiadomić NKB i zaznaczyć we wszystkich dokumentach o odmowie udziału w programie leczniczym.

NKB bierze na siebie wielką odpowiedzialność zatwierdzając taki rodzaj badania, dlatego musi być przekonana o konieczności nagłego podjęcia leczenia i o tym, że prawdopodobnie wszyscy rodzice i dzieci wyraziliby zgodę lub dali zezwolenie, gdyby mogli być poinformowani przed rozpoczęciem badania.

Chory umierający

Ten rozdział dotyczy badania leku, który może poprawić krytyczny stan chorego, ale również może wywołać groźne dla życia objawy niepożądane. Tego rodzaju badanie można zaproponować pewnej grupie chorych, jeżeli kandydaci do badania znajdują się w stanie groźnym dla życia i nie reagują na standardowe postępowanie, a choroba prowadzi do nieuniknionej śmierci. Takie badanie powinno być prawdopodobnie przyjęte przez NKB, a badacz powinien być przekonany o zaistnieniu następujących warunków.

1. Problem kliniczny jest szczególnie ważny.

2. Proponowane leczenie było skuteczne w badaniach na zwierzętach lub były prowadzone inne badania kliniczne, a ponadto są poważne przesłanki, że proponowane postępowanie przyniesie korzyść choremu.

3. Lekarz nie uczestniczący w badaniach musi udokumentować, że śmierć chorego jest nieunikniona, a standardowa terapia nie przynosi poprawy i prognoza, co do życia jest zła.

4. Potencjalne korzyści dla chorego przeważają ryzyko.

Jeżeli to jest możliwe, prognoza powinna być poparta wymierną oceną stanu chorego. Postępowanie powinno być dostosowane do sytuacji terapeutycznej i odzwierciedlać bieżący stan wiedzy praktycznej i prognozę w przypadku zastosowania terapii standardowej. Należy również rozważyć stopień nieodwracalnego uszkodzenia narządów. Chorzy z nieodwracalnym uszkodzeniem narządów nie powinni być włączani do badania, ponieważ eksperymentalne leczenie może tylko przedłużyć okres umierania. Jeżeli eksperymentalne leczenie wydaje się poprawiać stan kliniczny chorego, decyzja o kontynuowaniu albo przerwaniu leczenia powinna być podjęta protokolarnie oraz stanowić część świadomej zgody. W takim przypadku potencjalnie ratujące życie postępowanie powinno być kontynuowane i zastosowane u wszystkich dzieci w programie badawczym.

Badacz powinien być szczególnie uczulony ze względu na terminalny stan chorego, co może mieć wpływ na rodziców udzielających zezwolenia na każdy rodzaj terapii, mogący poprawić stan dziecka. Zatem postępowanie zmierzające do uzyskania świadomej zgody rodziców musi być starannie i dokładnie zaplanowane, a następnie podjęte. Rodzice powinni być w pełni i dokładnie poinformowani o możliwym ryzyku, korzyściach i możliwościach terapii alternatywnej. Ocena ryzyka i korzyści musi zawierać przewidywalną ocenę jakości życia, jeżeli chory przeżyje.

Ocena protokółu do tego rodzaju badań powinna zawierać dane o tym, że same badania są ważniejsze niż rodzaj leku podawany umierającemu choremu, jako ostatnia nie w pełni uznawana próba leczenia. Program badania leku powinien być dokładnie i starannie przemyślany, uwzględniając wszystkie szczegóły. Badanie dobrze zaplanowane może dostarczyć nowych informacji o leczeniu, które po wymianie opinii i przedyskutowaniu z innymi badaczami i klinicystami może być zastosowane dla dobra chorych.

Chorzy z przewlekłą, postępującą chorobą, która może zakończyć się śmiercią.

Nie ma jednoznacznego rozwiązania problemów etycznych w tej grupie chorych. Współistnienie wielu problemów etycznych wymaga szczególnej uwagi przy planowaniu badań. Badacz i NKB powinni być szczególnie czujni, oceniając stosunek ryzyka do korzyści w związku z planowanym uzyskaniem zgody lub zezwolenia, dotrzymaniem poufności wyników badań oraz aspektem naukowym terapii.

Otrzymanie w pełni świadomej zgody na udział w badaniach może być trudne, w związku z ciężkim stanem dziecka oraz emocjonalnym stanem rodziców. Mogą wystąpić trudności w uzyskaniu zgody rodziców, kiedy choroba dziecka ma uwarunkowania genetyczne lub wrodzone. Wówczas rodzice czują się winni i bezradni oraz znajdują się w stanie ciężkiej depresji, cierpiąc z powodu choroby dziecka. Badacz powinien być pewny, że udzielając zgody lub zezwolenia, udzielający jest zdolny zrozumieć ryzyko i korzyści wynikające z badania oraz, że postępowanie jest podjęte dla dobra dziecka.

Klinicysta opiekujący się dzieckiem jest często jednocześnie badaczem. Dlatego musi szczególnie uważać, aby ta sytuacja nie mogła zaważyć na decyzji chorego lub rodziców. Badany oraz rodzice mogą się czuć zobowiązani do udzielenia zgody, ze względu na zależności, które powstają pomiędzy badaczem - terapeutą a rodziną leczonego. Należy starać się łagodzić te przeciwstawne tendencje, na przykład wyznaczając kogoś innego, niż klinicysta opiekujący się dzieckiem, aby uzyskał zgodę lub zezwolenie. Badany lek lub postępowanie terapeutyczne mogą być leczeniem standardowym albo jedynym dostępnym środkiem w niektórych przewlekłych, postępujących, źle rokujących chorobach. Niekiedy badanie randomizowane z zastosowaniem placebo może być nie etyczne lub nie do przyjęcia przez chorego. Natomiast, z drugiej strony, zastosowanie placebo może być konieczne dla uzyskania miarodajnych danych, jeżeli nie ma lub są tylko nieliczne doniesienia z tej dziedziny, oceniające skuteczność nowego postępowania wobec ryzyka, w takim przypadku zastosowanie placebo może okazać się etyczne. Badacz musi pomóc badanemu lub jego rodzicom zrozumieć wagę kontrolowanego badania, porównującego korzyści wobec ryzyka stosowania określonego środka w porównaniu z placebo.

Chory odmóżdżony.

Tego rodzaju badania dotyczą zastosowania leku choremu, którego mózg przestał działać, a są podtrzymywane sztucznie funkcje życiowe organizmu. Badania na takim chorym mogą być prowadzone, aby uzyskać ważne informacje, których inaczej nie można otrzymać. W takich bardzo rzadkich sytuacjach NKB musi przedsięwziąć specjalne środki, aby zachować prawa i godność badanego oraz jego rodziny. Należy zachować wymagania ogólnie stosowane w badaniach na ludziach. Badania te nie mogą pociągać za sobą dodatkowych kosztów dla rodziny chorego lub osób trzecich. Przed zatwierdzeniem NKB musi przestrzegać następujące warunki:

1. Badania można rozpocząć, kiedy mózg odumarł, według opinii specjalnej komisji lekarskiej. Lekarz prowadzący badania nie może o tym decydować..

2. Problemy medyczne, jakie wynikają z tego rodzaju badań są bardzo istotne, a potrzebnych informacji nie można uzyskać w toku innych procedur doświadczalnych.

3. Należy otrzymać zgodę rodziców.

4. Postępowanie badawcze powinno być krótkie.

5. Jeżeli przewiduje się oddanie narządów do przeszczepu, to program badawczy nie może utrudniać postępowania związanego z pobieraniem narządów.

6. Sekcja nie może być przeprowadzona albo program badawczy nie może wpływać na wyniki sekcji.

7. Lek powinien odpowiadać regułom czystości, wymaganym przy stosowaniu u ludzi.

Specjalne aspekty dotyczące opracowania protokółu badania.

Grupa ludzi (komisja) reprezentująca prawa dziecka

Należy powołać specjalną grupę ludzi (komisję) dla ochrony praw specjalnej populacji, jaką są dzieci lub dzieci cierpiący na postępującą nieuleczalną chorobę. Powinni w niej uczestniczyć rodzice, pracownicy instytucji, w której są prowadzone badania, inni pracownicy służby zdrowia, duchowni oraz członkowie innych instytucji społecznych. Ten zespół ludzi, chroniący prawa dziecka, powinien uczestniczyć w czasie opracowania planu badań, jeśli chodzi o przestrzeganie prawa, warunków klinicznych i innych potrzeb populacji specjalnej troski. Zespół ten może ułatwić porozumienie między kandydatami specjalnej troski, na których mają być prowadzone badania lub ich rodzicami. Dotyczy to zrozumienia bardziej złożonych i trudnych zagadnień dotyczących badania, na przykład znaczenie prób randomizowanych, kontrolowanych i zastosowania placebo. Ten zespół nie może wywierać presji na badanych lub ich rodziców.

Sprawiedliwy (równomierny) dobór badanych.

Jeżeli to jest możliwe osoby włączone do programu badawczego muszą stanowić pełny przekrój społeczeństwa. Rzadko dobiera się ludzi reprezentujących określoną grupę socjoekonomiczną, rasową, określoną płeć lub grupę etniczną chyba, że dobór określonej grupy społecznej jest warunkiem przeprowadzenia badania, na przykład w badaniach niedokrwistości sierpowatej. Również należy przestrzegać równomiernego rozkładu wśród wszystkich grup społecznych, jeśli chodzi o występowanie ryzyka, niedogodności i korzyści płynących z badania. Spełnienie tych warunków jest ważne ze względów etycznych i naukowych, ponieważ dane uzyskane z badania określonej grupy etnicznej czy też socjoekonomicznej nie mogą odnosić się do ogółu społeczeństwa.

Rekrutacja.

Opłata dla prowadzącego rekrutację.

Rekrutacja do programu badawczego jest sprawą zasadniczą dla powodzenia badania i dotyczy doboru właściwych ludzi. Badani są często dobierani przez pracowników służby zdrowia, którzy będą się opiekować badanym. Należy unikać opłacania ludzi rekrutujących kandydatów, gdyż może to stanowić okazję do wywierania presji wobec uczestniczących w programie badawczym.

Reklama badania

Może powstać potrzeba zastosowania reklamy, aby zabezpieczyć odpowiednią ilość kandydatów do badania. Treść reklamy jak również sposób jej rozpowszechniania musi być zatwierdzony przez NKB. Reklama nie może zniekształcać problemów związanych z ryzykiem uczestnictwa w programie badawczym.

Opłata za udział w badaniu

Badani.

Opłacanie za uczestnictwo i współpracę w działaniach zmierzających dla dobra innych jest zgodne z tradycją i normami etycznymi. Jednak poważne problemy etyczne pojawiają się, kiedy dorośli w imieniu dzieci otrzymują opłatę za uczestnictwo w badaniach. Posługiwanie się pojęciem nagrody nie powinno mieć miejsca w czasie rozmowy na temat udziału w badaniach. Takie postępowanie pozwala dziecku powziąć dobrowolnie decyzję o udziale w badaniu. Odchylenia od tej reguły jest możliwe, a zwrot kosztów związanych z badaniem jest dopuszczalny pod pewnymi warunkami. W każdym przypadku NKB musi ocenić gratyfikację i powziąć decyzję w tej sprawie, aby zapobiec wywieraniu presji na kandydatów.

Wynagrodzenie

Badacz powinien mieć możliwość zwracania dzieciom lub ich rodzinie kosztów pośrednich i bezpośrednich, związanych z udziałem w badaniach. Jednak badacz i NKB muszą być przekonani, że nie stanowi to przymusu związanego z udziałem dziecka w badaniach.

Odszkodowanie

Jeżeli wystąpią działania niepożądane jako skutek uczestniczenia w programie badawczym, instytucja prowadząca badanie lub badacze są zobowiązani zapewnić natychmiastowa opiekę lekarską. Rozmiar odszkodowania i opieki lekarskiej powinny być wyraźnie określone w formularzu świadomej zgody lub zezwolenia.

Konflikt interesów lub naruszenie poufności

Badacz musi ujawnić sponsorowi, wydawcy, audytorowi, instytucji sponsorujacej i NKB wszelkie finansowe zależności mogące stanowić konflikt interesów. Dotyczy to zakładów farmaceutycznych oraz innych instytucji zainteresowanych badanym produktem (lekiem lub urządzeniem). Zależności finansowe dotyczą honorowania badacza, konsultacji, działań edukacyjnych oraz udziału badacza w patentach i sprawach finansowych zakładów farmaceutycznych. Aby uniknąć wpływania na wyniki badania, opłata powinna być współmierna z nakładem pracy badacza. Etyczny i naukowy przebieg badania nie może być zależny od spraw finansowych związanych z programem badawczym.

Umowa - kontrakt pomiędzy sponsorem i badaczem powinien zapewniać, aby publikacja wyników była przedstawiona starannie i obiektywnie i nie powinna zależeć od interesów własnych sponsora.

Placebo, grupa kontrolna

Placebo lub nie leczona grupa kontrolna mogą być wprowadzone do badań pediatrycznych, jeżeli nie powodują zwiększonego ryzyka dla badanych dzieci. Warunki do wprowadzenia tej grupy są następujące:

1. Kiedy brak ogólnie przyjętej metody leczenia lub leku do leczenia badanej choroby albo jest to jedyny sposób, stosowany po raz pierwszy w leczeniu określonej choroby.

2. Kiedy zastosowanie ogólnie przyjętych metod leczenia jest kwestionowane.

3. Kiedy dotychczas stosowane metody leczenia niosą za sobą ryzyko, które znacznie przekracza korzyści wynikające z terapii.

4. Kiedy placebo jest stosowane równolegle z dotychczasowym leczeniem, aby ocenić niepożądane działania wywołane nowym sposobem leczenia.

5. Kiedy proces chorobowy cechuje się częstymi, samoistnymi zaostrzeniami i okresami remisji, a skuteczność dotychczasowego leczenia nie została udowodniona.

Długotrwałe, prospektywne badania bezpieczeństwa stosowanego leku

Kiedy badany lek, stosowany u dzieci może mieć znaczny okres latencji i nie można przewidzieć skutków leczenia na podstawie krótkotrwałych, poprzednich badań. Ten warunek powinien być stosowany również w badaniach na dorosłych. Badania niektórych leków w pediatrii wymagają ustaleń zapewniających długotrwałą obserwację.

Wnioski

Wyżej przedstawione wskazówki stanowią podstawę do wprowadzenia reguł chroniących dzieci w czasie badań leków. Badania na dzieciach stwarzają znaczną odpowiedzialność dla badacza, NKB i sponsora. Jednak nie może to stanowić przeszkody dla zakładów farmaceutycznych, NKB i badaczy do wyłączenia dzieci z możliwości korzystnego działania nowych leków. Należy wierzyć, że te wskazówki przyczynią się do zwiększenia ilości leków badanych u dzieci, co niesie za sobą określone korzyści, poprawiając możliwości leczenia.

Amerykańskie Towarzystwo Pediatryczne uważa za nie etyczne pozbawianie dzieci możliwości leczenia nowymi lekami. Wspólną troską pediatrów, przemysłu farmaceutycznego oraz organów kontrolujących powinno być prowadzenie potrzebnych badań, aby zapewnić dzieciom dostęp do najlepszych sposobów leczenia.

---