MIEJSCOWO ZNIECZULAJĄCE

Środki miejscowo znieczulające (SMZ)- odwracalnie i w sposób ograniczony co do miejsca podwyższają:

• Próg pobudliwości wrażliwych na ból zakończeń nerwowych

• Próg zdolności przewodzenia czuciowych włókien nerwowych Dochodzi do przemijającego wyłączenia czucia bólu bez zaburzeń świadomości.

SMZ w zwykłych dawkach nie zaburzają czynności motorycznych - siła działania SMZ maleje wraz ze wzrostem średnicy włókien nerwowych (zablokowane są głównie cienkie włókna C i A5 „przewodzące ból" oraz przedzwojowe włókna typu B. W większych dawkach SMZ powodują:

• Początkowo obniżenie czucia dotyku i ucisku (włókna Ap)

• W końcu wpływają na czynności motoryczne (włókna Aa)

ZALEŻNOŚĆ MIĘDZY BUDOWĄ A DZIAŁANIEM

Wg Lofgrena SMZ powinny zawierać:

• Resztę lipofilną,

• Łańcuch łączący

• Resztę hydrofilną

Schemat ten jest bardzo pożyteczny przy projektowaniu nowych SMZ. Jednak należy pamiętać, iż istnieją SMZ niepasujące do tego schematu, np., alkaloid johimbina. I odwrotnie, istnieją substancje, które można zaszeregować do powyższego schematu - nie wywierają one jednak działania miejscowo znieczulającego.

Działanie na kanały jonowe wykazują cząsteczki naładowane (postać protonowa) - aby jednak

to uczynić SMZ muszą najpierw dyfundować przez błonę komórkową w postaci ,

nienaładowanej (rozpuszczalnej w lipidach)

SMZ muszą więc w roztworze wodnym znajdować się w stanie równowagi pomiędzy hydrofilną

postacią naładowaną (protonową) a litofilną postacią nienaładowaną (nieprotonową).

Ten stan równowagi (zależny od pKa leku i pH środowiska) ma wielkie znaczenie dla

możliwości penetracji SMZ. Wartość pKa dla SMZ wynosi 7,6-9.

Czynnikami, które wpływają na skuteczność znieczulenia są: pKa, czyli współczynnik dysocjacji, współczynnik repartycji, tj. rozpuszczalność w tłuszczach oraz zdolność do tworzenia wiązań z białkami osocza.

• Im bardziej wartość pKa anestetyku zbliża się do fizjologicznego pl-l środowiska tkankowego (7,35-7,45), tym skuteczność działania jest lepsza.

• Im większa rozpuszczalność w lipidach i im większa zdolność do tworzenia wiązań z białkami, tym lepsza przenikalność przez błonę komórkową włókna nerwowego, tworzenie stabilnego wiązania z białkami otoczki nerwu, a zatem silniejsze i dłuższe znieczulenie.

Np. Ropiwakaina ma pKa 8,1 (dla porównania bupiwakaina 8,0, artykaina 7,8), współczynnik repartycji wynosi 115 (bupiwakaina 346, artykaina 17) i wiąże się z białkami osocza w 94%. Duża zdol­ność do wiązania się z białkami osocza zapewnia jednocześnie małe stężenie wolnej frakcji leku w osoczu krwi. Tylko ok. 6% leku pozostaje we frakcji niezwiązanej, a jej maksymalne stężenie w osoczu wynosi 0,02-0,03 mg/l i jest mniejsze od progu neurotoksyczności (0,6 mg/l). Wahania stężenia tej niezwiązanej, tzw. farmakologicznie czynnej, frakcji leku są o wiele mniejsze niż wahania całkowitego stężenia leku we krwi. Trzykrotnie mniejszy współczynnik repartycji w porównaniu z bupiwakaina powoduje mniejszą przenikalność przez barierę krew-mózg, a w konsekwencji mniejszą toksyczność. Stosunkowo wysokie pKa i rozpuszczalność w tłuszczach w porównaniu z innymi anestetykami amidowymi sprawia natomiast, że ropiwakaina silniej blokuje włókna czuciowe Aft i C niż włókna ruchowe A(3. Ta właściwość znoszenia czucia bólu przy znacznie zmniejszonym wpływie na włókna ruchowe znalazła szczególne zastosowanie w zwalczaniu bólu porodowego [8].

SMZ działają słabiej w obrębie tkanki w której toczy się proces zapalny, ponieważ równowaga pomiędzy postacią naładowaną i nienaładowaną przechyla się w stronę postaci naładowanej, ćb powoduje obniżenie zdolności penetracji (w stanie zapalnym tkanki posiadają niższe wartości pH

- brak tlenu - glikoliza beztlenowa - powstawanie kwasu mlekowego - miejscowa kwasica mleczanowa)

MECHANIZM DZIAŁANIA

SMZ bjpknją njłpj^^jnwnyąleżne kanały Na+ - uniemożliwiają w ten sposób istotny dla procesu depolaryzacji szybki napływ jonów sodu do komórki - hamują w ten sposób związane z tym przewodnictwo impulsów nerwowych. W dużych stężeniach SMZ blokują również kanały K+

Ryc. B 1-53. Schematyczne przedstawienie molekularnego mechanizmu działania środków znieczulających miejscowo (wg Isonia i wsp. oraz Ragsdale'a i wsp.). Objaśnienia w tekście.

Kanały Na+: heterotrimery składające się z jednej podjednostki a (można ją podzielić na 4 homologiczne domeny I-IV), jednej pi i jednej p₂-

SMZ łączy się (oddziaływując swoimi resztami hydro i litofilnymi) z fenynyloalanina i tyrozyną szóstego segmentu transbłonowego domeny IV podjednostki a - uniemożliwia to otwarcie kanału Na+. Jeżeli kanały Na+ są w wystarczającym stopniu zablokowane - niemożliwe jest osiągnięcie progu depolaryzacji i przewodzenie pobudzenia.

Przywrócenie przewodzenia następuje wówczas, gdy spoczynkowy potencjał błonowy ulegnie zwiększeniu wskutek nagłego wzrostu przepuszczalności dla jonów Na+.

SPOSOBY PODAWANIA

1. Powierzchniowe - SMZ jest podawana miejscowo na błonę śluzową lub powierzchnię rany, skąd dyfunduje do wrażliwych narządów końcowych i nerwowych zakończeń czuciowych. SMZ stosowane na nieuszkodzony naskórek są nieczynne (nie przenikają przez warstwę zrogowaciałą)

2. Nasiękowe - SMZ jest wstrzykiwany do tkanek

3. Przewodowe - w sposób nacelowany nastrzykuje się określone nerwy. Szczególnymi formami znieczulenia przewodowego jest:

a. Znieczulenie dordzeniowe

b. Znieczulenie nadoponowe

c. Znieczulenie przykręgosłupowe

4. Miejscowe dożylne w zakresie kończyn- możliwe ciężkie powikłania - lepiej nie robić

a. Przed podaniem SMZ KONIECZNIE zatrzymać dopływ i odpływ krwi przez
założenie mankietu aparatu do mierzenia RR

b. Wstrzyknięty SMZ dyfunduje do okolicznych tkanek i wywołuje tam znieczulenie
po 10-15 min

c. Niedokrwienie powinno być utrzymane co najmniej 20-30 min - po przerwaniu
niedokrwienia efekt znieczulenia ustępuje w ciągu kilku minut

W przeciwieństwie do kokainy, większość syntetycznych SMZ rozszerza naczynia krwionośne -konieczność równoległego podawania lęków zwężających naczynia. Zwężenie naczyń powoduje:

• Spowolnienie rozprzestrzeniania się SMZ

• Wydłużenie czasu działania SMZ

• Zmniejszenie ogólnej toksyczności

• Zmniejszenie ukrwienia pola operacyjnego

• Nie dotyczy to silnie ukrwionych okolic ciała: głowa, szyja, odbyt, okolica moczowo-płciowa

Leki zwężające naczynia nie powinny być stosowane podczas operacji dystalnych części ciała

(palce rąk i nóg, nos, broda).

Jako leki zwężające naczynia stosuje się:

• Leki a-adrenomimetyczne (epinefryna, norepinefryna - max dawka jednorazowa 0,25 mg) - działania niepożądane: uczucie starchu, niepokój, bóle głowy, wzrost RR, zaburzenia rytmu serca

• Rzadziej analogi desmopresyny (felypresyna) - hormonu tylnego płata przysadki -działania niepożądane: niewoeilki efekt antydiuretyczny, reakcja nadwrażliwości

DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE

Przy pomyłkowym wstrzyknięciu i.v., podanie zbyt dużej dawki, szybkie wchłanianie - zbyt

wysokie stężenie SMZ we krwi:

1. Ośrodkowe objawy zatrucia: początkowo objawy pobudzenia (zahamowanie kanałów Na+ w neuronach hamujących), w późniejszym okresie zahamowanie całego OUN (niepokój, gadatliwość, wymioty, drżenia, lęk, splatanie, drgawki, porażenie oddechu)

2. Objawy ze strony serca: SMZ hamują przewodzenie - bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy, zatrzymanie Serca, drgawki z niedotlenienia _N

3. Zatrucie epinefryna: bladość, zimne poty, przyśpieszenie rytmu serca,\vzrost RR, rzadziej niemiarowość, migotanie komór * •■

4. Zatrucie norepinefryna: zwolnienie czynności serca

5. Reakcje alergiczne: najczęściej po podaniu SMZ typu estrowego

• Łagodne - pokrzywka

• Ciężkie - skurcz oskrzeli, wstrząs anafilaktyczny

• Leczenie: leki przeciwhistaminowe HI, glikokortykosterydy, we wstrząsie epinefrynę 0,5-1 mg ^>i

Postępowanie lecznicze w przedawkowaniu, zatruciach SMZ:

• Podać tlen do oddychania

• W przypadku zatrzymania akcji serca - reanimacja: masaż serca bez skutku -podać 0,5-1 mg epinefryny

• W przypadku drgawek dobry efekt po wielokrotnym podawaniu suksametonium, można również podawać diazepam

Postępowanie lecznicze w przedawkowaniu, zatruciach epinefryną:

• W przypadku przyśpieszenia czynności serca - p-bloker dożylnine

• Znaczny wzrost RR - substancje rozszerzające naczynia obwodowe

• Migotanie komór - defibrylacja

SMZ - TYPU ESTROWEGO

1. Kokaina - obecnie niestosowana

1. Benzokaina - tylko jako lek znieczulający powierzchniowo (tabletki do ssania, czopki w leżeniu hemoroidów, maści, pudry) - korzystne jest jej długie działanie

2. Prokaina - 0,5% roztwory do znieczulenia nasiękowego i 1-2% roztwory do znieczulenia przewodowego. Dawka max s.c. 0,6 g

3. Tetrakaina - działa 10x mocniej od prokainy, stosowana jako lek znieczulający powierzchniowo, działanie utrzymuje się wiele godzin, max dawka 20 mg

SMZ - TYPU KWASOWYCH AMIDÓW

Korzystne długotrwałe działanie, dobra toterancja - najczęściej stosowane SMZ

1. Lidokaina - stosowana do znieczulenia powierzchniowego, nasiękowego i przewodowego w 0,2-2% roztworach. Można zrezygnować ze stosowania leków adrenomimetycznych

2. Etidokaina, prilokaina, mepiwakaina, bupiwakaina, artikaina - podobnie jak lidokaina stosowane jako długo działające SMZ. Mepiwakaina i bupiwakaina są dostępne w postaci racematów.

3. S-ropiwakaina -S-enancjomer mniej toksyczny w porównaniu z R-enancjomerem

FOMOKAINA (eter fenylowy zasadowo podstawionego alkoholu benzylowego) Długo działające SMZ, stosowany przede wszystkim do miejscowego zwalczania bólu w oparzeniach i owrzodzeniach po naświetlenia promieniami RTG. Nie obserwowano działania uczulającego.

---