Niesteroidowe leki przeciwzapalne

Co robić, by zapewnić skuteczność i uniknąć powikłań?

Nonsteroidal anti-inflammatory drugs

Peter Amadio Jr, MD Doyle M. Cummings, PharmD Patricia Amadio, MD

Preview

Patients with moderately severe pain or inflammation often find nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) to be very benefi­cial. However, use of multiple NSAIDs, long-term NSAID therapy, or concomitant use of certain agents, such as corticosteroids or anticoagulants, can cause serious adverse side effects, especial­ly in elderly patients. Some of the newer agents may cause less toxicity and improve patient outcome. The authors summarize the strengths and weaknesses of the various agents and describe how to choose the best regimen according to specific patient needs.

W ciągu ostatnich 25 lat liczba niesteroidowych leków przeciwzapal­nych (NLPZ) stosowanych w lecze­niu schorzeń reumatycznych i zespo­łów bólowych dramatycznie wzros­ła. Początkowo standardowe lecze­nie chorób reumatycznych polegało na stosowaniu salicylanów; jednak toksyczność, zwłaszcza w dawkach niezbędnych do uzyskania działania przeciwzapalnego u większości pa­cjentów znacznie ograniczyła ich sto­sowanie. Nowsze, lepiej tolerowane NLPZ są obecnie prawie przez wszy­stkich uważane za leki z wyboru w leczeniu stanów bólowych z współ­istniejącym stanem zapalnym lub bez niego. Ostatnio wprowadzono kilka nowych leków NLPZ, należą­cych do różnych grup chemicznych, które —jeśli wyniki wstępnych ba­dań zostaną potwierdzone — mogą wykazywać pewne zalety w porów­naniu ze starszymi preparatami.

Wchłanianie i eliminacja

NLPZ są słabymi kwasami organicz­nymi o pKa między 3 a 5 (1). W tej części przewodu pokarmowego, gdzie odczyn jest kwaśny, występują w postaci niezdysocjowanej, bar­dziej lipofilnej i łatwiej wchłanialnej niż postać zdysocjowana (1); może to mieć znaczenie dla ich uszkadzają­cego działania na błonę śluzową żołądka (2). Niskie pH w jamie zmie­nionego zapaleniem stawu może ułatwiać przenikanie leku i jego aku­mulację w zmienionej zapalnie tkan­ce. W wyniku tego NLPZ, jak np. ketoprofen (Orudis), diklofenak (Volta­ren) i naproksen (Naprosyn), groma­dzące się w tak zmienionej tkance mo­gą działać dłużej niż sugerowałby to ich okres półtrwania w surowicy (1).

Dopóki stężenia salicylanów we krwi są niskie, zwiększanie dawki prowadzi do proporcjonalnych przy­rostów stężenia w surowicy, ponie­waż większość leku jest metabolizowana do kwasu salicylurowego przez sprzęganie z glicyną. W zakresie wyższych dawek ich niewielkie przy­rosty prowadzą do stosunkowo więk­szych przyrostów stężenia, ponieważ kinetyka przybiera charakter nielinio­wy (tzw. kinetyka rzędu zerowego).

Większość leków przeciwzapal­nych jest metabolizowana w wątro­bie. U chorych z prawidłową czyn­nością nerek wydalanie nerkowe le­ku w postaci niezmienionej nie ma większego znaczenia. W niewydol­ności tego narządu wydalanie leku lub aktywnych farmakologicznie me­tabolitów może natomiast mieć istot­ne znaczenie.

Zadowalające działanie przeciw­zapalne i przeciwbólowe większości NLPZ można uzyskać, stosując je co 4-6 godzin. Długi okres półtrwania niektórych leków, np. piroksykamu (Feldene) (30-86 godz.) pozwala na podawanie raz na dobę, co korzystnie wpływa na regularność zażywa­nia przez chorego (3). Korzyści wypływające ze stosowania raz na dobę trzeba jednak zawsze zbilanso­wać z ryzykiem działań niepożąda­nych, zwłaszcza u chorych w wieku podeszłym lub zażywających więk­sze dawki leku w okresie zaostrzenia dolegliwości.

W tabeli 1 i 2 podano dane farmakokinetyczne i zalecane dawki dobo­we NLPZ.

Tabela 1. Farmakokinetyka niesteroidowych leków przeciwzapalnych*
Grupa i lek	Stężenie max. (godz. po zażyciu)†	Okres półtrwania (godz.)	Wiązanie z białkami (%)	Eliminacja
Pochodne kwasu antranilowego
Kwas mefenamowy (Ponstel, Mefacit**) Meklofenamat (Meclomen)	2-4 0,5-1	2-4 2 (3,3)‡	Znaczne >99	60% nerki, 20-25% kał Nerki, 20-30% kał
Indole
Indometacyna (Indocin, Metindol**) Indometacyna retard (Indocin SR) Sulindak (Clinoril) Tolmetyna (Tolectin)	1-2 2-4 2-4 0,5-1	4,5 4,5-6 7,8(16,4)§ 1-1,5	90 90 93-98 99	60% nerki, 33% kał 60% nerki, 33% kał 50% nerki, 25% kał nerki
Pochodne naftylobutanonu
Nabumeton (Relafen)	3	20-30	99	80% nerki, 9% kał
Oksykamy
Izoksykam (Maxicam)" Piroksykam (Feldene)	3-5	30-86	>99	nerki
Pochodne kwasu fenylooctowego Diklofenak (Voltaren, Majamil**)	2-3	2	>99	65% nerki, 35% żółć
Pochodne kwasu fenylopropionowego
Fenoprofen (Nalfon) Flurbiprofen (Ansaid) Ibuprofen Karprofen (Rimadyl)" Ketoprofen (Orudis) Naproksen (Naprosyn) Naproksen, sól sodowa (Anaprox) (Apranax**) Oksaprosyna (Daypro)"	1-2 1,5 1-2 0,5-2 2-4 1-2 3-5	2-3 5,7 1,8-2,5 2-4 12-15 12-13 40-50	99 99 90-99 99 >99 >99 >99	Nerki, kał Nerki Nerki, żółć 75% nerki, 25% żółć 90% nerki, 5% kał 90% nerki, 5% kał 55% nerki, 35% kał
Pochodne kwasu piranokarboksylowego
Etodolak (Lodine)	1	6-7	>99	Nerki
Pochodne pirazolonu
Fenylbutazon (Azolid, Butazolidin, Butapirazol**) Oksyfenbutazon	2,5 BD	50-100 BD	99 BD	60% nerki, 27% kał BD
Pirolopirole
Ketorolak (Toradol)	0,8	4-7	99	Nerki
Chinazolinony
Prokwazon (Anthrex)"
Salicylany#
Diflunisal (Dolobid) Kwas acetylosalicylowy	2,3 BD	8-12 0,25	99 >90	90% nerki BD

BD Brak danych

NLPZ są metabolizowane głównie w wątrobie, z wyjątkiem naproksenu, który metabolizowany jest w wątrobie tylko w 30%.

†Pokarm zwalnia wchłanianie i może opóźnić czas wystąpienia maksymalnego stężenia.

#Do salicylanów należy też salicylan choliny (Arthropan, Sachol ), salicylan cholinowo-magnezowy (Trilisate), salicylan magnezowy oraz salsalat.

$ Okres półtrwania po wielokrotnym podaniu.

§ Okres półtrwania aktywnego metabolitu.

"Obecnie niedostępny w Stanach Zjednoczonych.

** Przypisek tłumacza.

Tabela 2. Działanie i zalecane dawki niesteroidowych leków przeciwzapalnych
Grupa i lek	Działanie przeciwbólowe		Działanie przeciw- reumatyczne		Maksymalna zalecana dawka dobowa (mg)
	Pocz. (godz.)	Czas (godz.)	Pocz. (dni)	Szczyt (tyg.)
Pochodne kwasu antranilowego
Kwas mefenamowy (Ponstel, Mefacit**)	0,5-1	3-4	kilka	2-3	1000
Meklofenamat (Meclomen)	0,5	4-6	kilka	2-3	400
Indole
Indometacyna (Indocin, Metindol**)	0,5	4-6	Do 7	1-2	200
Indometacyna retard (Indocin SR)	0,5	4-6	Do 7	1-2	150
Sulindak (Clinoril)	1-2	Do 12	<7	2-3	400
Tolmetyna (Tolectin)	0,5-1	4-6	<7	1-2	2000
Pochodne naftylobutanonu
Nabumeton (Relafen)	3	24	Do 7	1-2	2000
Oksykamy
Izoksykam (Maxicam)*
Piroksykam (Feldene)	1	48-72	7-12	2-3	20
Pochodne kwasu fenylooctowego
Diklofenak (Voltaren, Majamil**)	1-2	6-12	Do 7	1-2	200
Pochodne kwasu fenylopropionowego
Fenoprofen (Nalfon)	0,5	4-6	2	2-3	3200
Flurbiprofen (Ansaid)	1	6-8	2	2-3	300
Ibuprofen	0,5	4-6	Do 7	1-2	3200
Karprofen (Rimadyl)*
Ketoprofen (Orudis)	0,5-1	4-6	Do 7	2-3	300
Naproksen (Naprosyn)	1	Do 7	Do 14	2-4	1500
Naproksenu sól sodowa (Anaprox) (Apranax")	1	Do 7	Do 14	2-4	1375
Oksaprosyna (Daypro)*			4-7	2-3	1800
Pochodne kwasu piranokarboksylowego
Etodolak (Lodine)	0,5	6-12	Do 7	1-2	1200
Pochodne pirazolonu
Fenylbutazon (Azolid, Butazolidin, Butapirazol")	3-4	6-8	Do 7	1-2	400
Oksyfenbutazon	BD	BD	BD	BD	BD
Pirolopirole
Ketorolak (Toradol)	0,2-0,5	3-7	BD	BD	120
Chinazolinony Prokwazon (Anthrex)*
Pochodne kwasu salicylowego†
Diflunisal (Dolobid)	1-3	8-12	Do 7	1-2	1500
Kwas acetylosalicylowy	0,5-1	4-6	Do 7	1-2	4000

BD Brak danych.

Niedostępny w Stanach Zjednoczonych.

†Do salicylanów należy też salicylan choliny (Arthropan, Sachof), salicylan cholinowo-magnezowy salicylan magnezowy i salsalat.

**Przypisek tłumacza.

Zastosowanie kliniczne

NLPZ zapewniają skuteczne działa­nie przeciwbólowe w bólu słabym do umiarkowanego, ale są mniej sku­teczne w bólu o znacznym nasileniu (w związku z tzw. pułapem działa­nia). Mają także działanie przeciwza­palne.

DZIAŁANIE PRZECIWBÓLOWE — NLPZ działają przeciwbólowo głównie poprzez hamowanie syntezy prostaglandyn, leukotrienów i wol­nych rodników tlenkowych. Wszyst­kie NLPZ poza salicylanami blokują odwracalnie cyklooksygenazę, odpo­wiedzialną za konwersję kwasu arachidonowego do prostaglandyn (rys. 1). Aspiryna blokuje cyklooksyge­nazę nieodwracalnie. Ketoprofen i diklofenak blokują również lipooksygenazę, uczestniczącą w kaska­dzie kwasu arachidonowego (rys. 1), hamując dzięki temu syntezę leukotrienu B4 (LTB4), substancji speł­niającej rolę mediatora czucia bólu. Klinicznie ketoprofen i diklofenak są skutecznymi lekami przeciwzapal­nymi i przeciwbólowymi.

Indometacyna (Indocin) nato­miast jest klinicznie silnym lekiem przeciwzapalnym, ale jej działanie przeciwbólowe jest słabe. Jest to je­den z najsilniejszych inhibitorów cyklooksygenazy; w wyniku jej działania równowaga procesów za­chodzących w obrębie kaskady kwa­su arachidonowego przesuwa się w stronę lipooksygenazy. Może to być jedną z przyczyn słabej zależ­ności między dawką a działaniem przeciwbólowym takich leków jak aspiryna, indometacyna, ibuprofen i tolmetyna (Tolectin).

Hamowanie lipooksygenazy przez niektóre nowsze NLPZ, jak ketoprofen i diklofenak, może mieć zasadni­cze znaczenie dla ich skuteczności jako środków przeciwbólowych i przeciwzapalnych. Hamowanie te­go enzymu zwalnia tworzenie się tzw. SRS (wolno działającej substan­cji anafilaktycznej złożonej z leuko­trienów C4, D4 i E4) oraz leukotrienu B4. Wykazano, że leukotrien B4 pobudza zakończenia bólowe ner­wów obwodowych (4). NLPZ, które blokują zarówno lipooksygenazę jak cyklooksygenazę, teoretycznie mogą mieć przewagę zarówno pod wzglę­dem skuteczności jak i bezpie­czeństwa nad związkami, blokujący­mi wyłącznie cyklooksygenazę.

Większość NLPZ, aprobowanych do zastosowania przeciwbólowego, stanowią pochodne kwasu propionowego. W tej grupie ketoprofen i naproksen wydają się jednakowo sku­teczne zarówno jako leki przeciw­bólowe (w małych dawkach), jak i przeciwzapalne (w większych daw­kach). Z przyczyn niezbyt w obecnej chwili jasnych dawka przeciwbólo­wa większości NLPZ wynosi około połowy dawki przeciwzapalnej. Dla niektórych NLPZ, jak aspiryna, ibuprofen i fenoprofen (Nalfon) różnica między dawką przeciwzapalną a prze­ciwbólową jest znaczna (5), dla in­nych jednak — jak piroksykam lub sulindak (Clinoril) — odstęp ten jest dużo mniejszy; pozwala to na dość jednorodne dawkowanie, dzięki cze­mu leki te mogą korzystniej działać w stanach bólowych, którym towa­rzyszy zdecydowany odczyn zapalny.

Rys. 1. Synteza prostaglandyn i leukotrienów (LT) z kwasu arachidonowego (5-HPETE — kwas 5-hydroperoksyeikozatetraenowy).

DZIAŁANIE PRZECIWZAPALNE -Właściwości przeciwzapalne NLPZ wynikają przede wszystkim z ich zdolności do hamowania syntezy prostaglandyn. Prostaglandyny, wraz z tromboksanami i leukotrien B4, są odpowiedzialne za co najmniej kilka spośród objawów stanu zapalnego (np. rozszerzenie naczyń, wzmożona przepuszczalność naczyń, hiperalgezja, nasilenie agregacji płytek krwi). Wolne rodniki tlenkowe, znane jako mediatory stanu zapalnego, są ubocz­nymi produktami syntezy prostaglan­dyn; ich działanie jest hamowane przez acetaminofen (paracetamol — przyp. tłum) i diflunisal (Dolobid). Prostaglandyny E i E2 pobudzają osteoklasty, co nasila resorpcję tkan­ki kostnej i może częściowo przyczy­niać się do powstawania zmian ero­zyjnych rozwijających się w stanach zapalnych takich jak reumatoidalne zapalenie stawów (6).

Zagrożenia związane z długo­trwałym stosowaniem NLPZ

Długotrwałe stosowanie NLPZ w wysokich dawkach (przeciwzapalnych) obwiniano o wiele poważnych działań niepożądanych, prowadzą­cych do chorób, a nawet zgonów. Działania te najczęściej dotyczą prze­wodu pokarmowego, nerek, wątro­by, układu naczyniowego i płuc (ta­bela 3).

Tabela 3. Najczęstsza lokalizacja niepożądanych działań niesteroidowych leków przeciwzapalnych podczas długotrwałego stosowania
Umiejscowienie	Czynniki ryzyka	Komentarz
Przewód pokarmowy	Zaawansowany wiek Towarzyszące choroby Stosowanie kortykosteroidów Choroba wrzodowa Długotrwałe stosowanie NLPZ Reumatoidalne zapalenie stawów Kojarzenie różnych NLPZ	Mogą zależeć od rodzaju NLPZ (aspiryna powoduje najpoważ­niejsze zmiany w przewodzie pokarmowym i wątrobie; wszystkie nowsze NLPZ powodują mniej krwawień z przewodu pokarmowe­go niż aspiryna). Jeśli stosowanie NLPZ jest niezbędne rozważyć podanie nabumetonu (Relafen) lub etodolaku (Lodine), a także profilaktykę np. mizoprostol (Cytotec)
Nerki	Zaawansowany wiek Przewlekłe choroby nerek Niewydolność mięśnia sercowego Zwężenie tętnic nerkowych Duże stężenie czynnego metabolitu w moczu Stosowanie inhibitora konwertazy	Monitorować czynność nerek (badanie moczu, kreatyniny i azotu pozabiałkowego); stosować sulindak (Clinoril) lub nieacetylowany salicylan (np. diflunisal)
Wątroba	Alkoholizm Przewlekłe agresywne zapalenie wątroby Marskość Niewydolność mięśnia sercowego Zapalenie wątroby w wywiadzie	Monitorować czynność wątroby; stosowanie diklofenaku (Voltaren, Majami!**) nieco zwiększa ryzyko
Krew i układ naczyniowy	Zaawansowany wiek Zabieg chirurgiczny Uraz	Aspiryna nieodwracalnie blokuje cyklooksygenazę i agregację płytek; inne NLPZ działają odwracalnie
Układ oddechowy	Nadwrażliwość na aspirynę Astma	Ketoprofen (Orudis) i diklofenak blokują lipooksygenazę, co może zmniejszać ryzyko powikłań oskrzelowych

NLPZ, niesteroidowe leki przeciwzapalne.

** Przypisek tłumacza.

Zagrożenia związane z wy­branymi NLPZ ukazano w tabeli 4.

Tabela 4. Względna toksyczność wybranych niesteroidowych leków przeciwzapalnych*
Grupa i lek	Podrażnie­nie przewo­du pokarmo­wego	Wrzód trawienny	Objawy z ośrodkowe­go układu nerwowego	Szum w uszach	Uszkodze­nie wątroby	Uszkodze­nie nerek
Pochodne kwasu antranilowego
Kwas mefenamowy (Ponstel, Mefacit**)	1	1	1	BD	BD	2
Meklofenamat (Meclomen)	3 (+biegunka)	1	1	1	1	1
Indole
Indometacyna (Indocin, Metindol**)	4	3	3	1	1	2
Sulindak(Clinoril)	1	1	1	1	1	1
Tolmetyna (Tolectin)	3	2	2	2	BD	2
Oksykamy
Piroksykam (Feldene)	3	3	1	1	1	1
Pochodne kwasu fenylooctowego
Diklofenak (Voltaren, Majamil**)	2	2	1	1	2	1
Pochodne kwasu fenylopropionowego
Fenoprofen (Nalfon)	2	1	2	3	1
Flurbiprofen (Ansaid)	2	1	1	1	1
Ibuprofen	2	1	1	1	1
Karprofen (Rimadyl)	2	1	1	1	1
Ketoprofen (Orudis)	2	1	1	1	1
Naproksen (Naprosyn)	2	2	2	2	1
Naproksenu sól sodowa (Anaprox)	2	1	1	1	1	1
Pochodne kwasu piranokarboksylowego
Etodolak (Lodine)	0-1	0-1	1	1	1	1
Pochodne pirazolonu
Fenylbutazon (Azolid, Butazolidin, Butapirazol**)	4	4	1	1	4	1
Oksyfenbutazon	4	4	1	1	4	1
Pirolopirole
Ketorolak (Toradol)	3	3	1	1	1	2-3
Salicylany
Kwas acetylosalicylowy	4	2	1	3	2	1
Diflunisal (Dolobid)	1	1	1	1	1	1

BD brak danych lub dane niejednoznaczne

*Toksyczność podano w skali od 0 do 4, na której 0 oznacza pomijalną toksyczność, 4 — najsilniejsze działanie wśród znanych związków.

** Przypisek tłumacza.

CZYNNIKI RYZYKA — Do czyn­ników, które należy brać pod uwagę podczas leczenia NLPZ należy wiek,

płeć, ciąża, wywiad w kierunku cho­roby wrzodowej, a także obecność innych stanów patologicznych, zwłasz­cza nieżytu żołądka, krwawień z prze­wodu pokarmowego i chorób nerek. W chwili obecnej tylko tolmetyna i naproksen zostały zaaprobowane do stosowania u dzieci, choć dostęp­na jest pediatryczna postać ibuprofenu (Children's Advil Suspension, PediaProfen). Dożylna postać indometacyny stosowana jest dla ułatwienia zamknięcia przetrwałego przewodu tętniczego u noworodków (7).

Stosowanie NLPZ u kobiet w ok­resie ciąży jest przedmiotem kontro­wersji. Mimo to, wiele kobiet zażywa te leki we wczesnym okresie ciąży. Leków tych należy zdecydo­wanie unikać w trzecim trymestrze ciąży, ponieważ mogą opóźniać poród, powodować krwawienia z dróg rodnych oraz prowadzić do przedwczesnego zamknięcia przewo­du tętniczego. Naproksen jest szczególnie przeciwwskazany w ciąży z uwagi na łatwe przenika­nie przez barierą łożyskową.

ZABURZENIA DZIAŁANIA PRZE­WODU POKARMOWEGO — Najczęstsze i najbardziej zagrażające życiu działania niepożądane w przebiegu długotrwałego leczenia NLPZ doty­czą przewodu pokarmowego. Prosta­glandyny chronią błonę śluzową żołądka przed działaniem agresyw­nej treści żołądkowej przez zmniej­szanie wydzielania kwasu solnego oraz nasilanie wydzielania jonów wodorowęglanowych i śluzu (rys. 2).

Rys. 2. Mechanizm ochrony błony śluzowej żołądka przez prostaglandyny. Prostaglandyny E2 i A1 (PGE2 i PGA1), syntetyzowane z kwasu arachidonowego przez cyklooksygenazę, nasilają czynność skurczową mięśniówki podłużnej, wydzielanie wodorowęglanów i śluzu, zmniejszają zaś napięcie włókien okrężnych i wydzielanie kwasu solnego.

Hamowanie syntezy prostaglan­dyn przez NLPZ zaburza te procesy i może prowadzić do uszkodzenia śluzówki żołądka. Wszystkie NLPZ mogą działać niekorzystnie na przewód pokarmo­wy; aspiryna w dawkach przeciwza­palnych jest tego przyczyną szcze­gólnie często, powodując objawy dyspeptyczne, nudności, pieczenie w nadbrzuszu. Aspiryna częściej od innych leków powoduje obecność krwi utajonej w kale, nadżerki błony śluzowej żołądka i prawdziwe owrzodzenia (8); działanie to może się nasilać, gdy kojarzy sieją z inny­mi NLPZ, kortykosteroidami lub al­koholem (9). Wg jednej z ocen, w około 15 przypadkach na 100 000 długotrwałego podawania aspiryny dochodzi do hospitalizacji na skutek krwotoku z górnego odcinka przewo­du pokarmowego (10).

Inne NLPZ słabiej działają na przewód pokarmowy i rzadziej po­wodują krwawienia; mimo to cho­rych zażywających te leki powinno się bacznie obserwować w tym kie­runku. Nowe NLPZ powodują mniej krwawień z przewodu pokarmowe­go. Stany zapalne jelit, wrzodziejące zapalenie jelit lub nieżyty jelita cien­kiego mogą powodować zwiększe­nie ryzyka (11). Kontrolą powinno się objąć wszystkich chorych, zażywających długotrwale leki prze­ciwzapalne (np. wykonując hematokryt i badanie na krew utajoną w ka­le). Jednak obecność krwi utajonej u chorych zażywających NLPZ nie zawsze jest przyczynowo związana z ich stosowaniem i konieczne jest wyłączenie innych przyczyn krwa­wienia (np. nowotworu).

Etodolak (Lodine), związek na­leżący do grupy kwasów piranokarboksylowych, wg niektórych ocen (12-15) nie hamuje syntezy prosta­glandyn w błonie śluzowej żołądka. Być może dlatego etodolak rzadziej od innych NLPZ jest przyczyną za­burzeń ze strony przewodu pokarmo­wego, w tym owrzodzeń, krwawień i perforacji. Podobne opinie wypowiadano również o nabumetonie (Relafen) (Relifex — przyp. koment.) (16). Doniesienia te jednak powinny być potwierdzone na większej licz­bie obserwacji i szczegółowo zanali­zowane.

U chorych w wieku podeszłym zwiększa się ryzyko działań niepożądanych ze strony przewodu pokar­mowego. W tej grupie najczęściej stosuje się NLPZ, a związane z wie­kiem zaburzenia fizjologii przewodu pokarmowego utrudniają gojenie uszkodzeń i zmieniają metabolizm tych leków. Co więcej, wydaje się, że w wieku podeszłym objawy sy­gnalizujące powstanie uszkodzeń przewodu pokarmowego przez NLPZ występują najrzadziej, a zagrożenie dla życia powodowane przez te usz­kodzenia jest największe (17).

Do grupy zwiększonego ryzyka podczas leczenia NLPZ należą chorzy z chorobą wrzodową w wywiadzie,

wykazujący w przeszłości objawy nietolerancji NLPZ ze strony przewo­du pokarmowego, chorzy leczeni pre-dnizonem, otrzymujący jednocześ­nie dwa lub więcej NLPZ, a także ci, u których występują inne schorzenia lub znaczne upośledzenie zdrowia związane z chorobą stawów. Jedno­czesne używanie alkoholu, palenie tytoniu, zażywanie aspiryny lub leków przeciwzakrzepowych zwiększa ry­zyko powstania wrzodu trawiennego lub krwawienia z przewodu pokarmo­wego. Chorym należącym do grupy wysokiego ryzyka powinno się poda­wać leki chroniące błonę śluzową żołądka, np. mizoprostol (analog prostaglandyny, Cytotec) lub — rzadziej — antagonistę receptora H₂, który może być przydatny szczególnie u chorych z wywiadem w kierunku choroby wrzodowej dwunastnicy.

NEFROTOKSYCZNOŚĆ — Prostaglandyna E2 ma duże znaczenie dla utrzymania prawidłowej czynności nerek wpływając na przepływ nerko­wy, perfuzję nerek, uwalnianie reniny, przesączanie kłębkowe oraz wy­dalanie wody i sodu (rys. 3).

Rys. 3. Rola prostaglandyn w utrzy­mywaniu prawidłowej czynności ne­rek. Prostaglandyna E2 (PGE2), syn­tetyzowana z kwasu arachidonowego przez cyklooksygenazę, zwięk­sza przepływ nerkowy, perfuzję ne­rek, przesączanie kłębkowe oraz wydalanie wody i sodu, zmniejsza zaś uwalnianie reniny.

Objawami nefrotoksyczności NLPZ mogą być: podwyższenie stężenia kreatyniny, retencja sodu i wody, hiperkaliemia, martwica bro­dawek nerkowych, śródmiąższowe zapalenie nerek z białkomoczem oraz ostra niewydolność nerek (18,19). Wydaje się, że śródmiąższo­we zapalenie nerek i białkomocz mają charakter zaburzenia immuno­logicznego, podczas gdy inne wspo­mniane objawy spowodowane są przez hamowanie syntezy prostaglandyn w tkance nerkowej. Nasilenie zmian jest największe u chorych z już istniejącym upośledzeniem czynności nerek (zwykle w wieku podeszłym), u których synteza prostaglandyn w nerce jest niezbędna dla utrzymania homeostazy.

Do grupy obciążonej znacznym ryzykiem zmian nerkowych związa­nych z leczeniem NLPZ należą cho­rzy z niewydolnością mięśnia serco­wego, marskością wątroby z puchli­ną brzuszną, zespołem nerczycowym, zwężeniem tętnic nerkowych, pod­ciśnieniem, hipowolemią lub prze­wlekłymi schorzeniami miąższu ner­kowego, a także leczeni inhibitorami konwertazy angiotensyny, zwłaszcza kaptoprilem (Capoten) (20).

Jeśli u chorych z wymienionymi czynnikami ryzyka leczenie NLPZ jest niezbędne, należy przed jego rozpoczęciem dokonać oceny czyn­ności nerek, podczas leczenia nato­miast chorego należy pilnie obserwo­wać. U chorych z zaburzeniami czynności nerek należy ograniczać stosowanie indometacyny i naproksenu, które w znacznym stopniu wyda­lane są pod postacią aktywnych me­tabolitów. U chorych tych można sto­sować sulindak, który najrzadziej pośród wszystkich NLPZ wydalany jest pod postacią aktywnych metabo­litów (21), nieacetylowane salicyla­ny (np. diflunisal), nabumeton i etodolak; warunkiem jest jednak ścisłe monitorowanie czynności nerek.

HEPATOTOKSYCZNOŚĆ — Wszyst­kie NLPZ mają pewną zdolność pod­wyższania stężenia enzymów wątro-

bowych w surowicy. Donoszono o uszkodzeniach wątroby w przebiegu leczenia aspiryną (22,23), choć zda­rza się to nieczęsto. Wycofanie w 1982 r. z obrotu benoksaprofenu zwiększyło świadomość potencjalnej hepatotoksyczności NLPZ (24). To­ksyczność ta może mieć charakter usz­kodzenia hepatocytu (tzn. podwyższe­nie poziomu transaminaz), cholestatyczny (wzrost bilirubiny i fosfatazy zasadowej), bądź jednego i drugiego.

Uszkodzenie wątroby opisano u kilku chorych, zażywających diklofenak, przy czym w jednym przypad­ku leczenie diklofenakiem uznano za przyczynę zgonu (25). Jednak spośród opisanych chorych czworgu zaczęto podawać inne NLPZ, w tym naproksen i piroksykam, i nie zau­ważono działań niepożądanych.

Ryzyko uszkodzenia wątroby jest większe u chorych z chorobami wą­troby w wywiadzie, alkoholików, a także w marskości wątroby, prze­wlekłym agresywnym zapaleniu wą­troby i niewydolności mięśnia serco­wego. U chorych z wywiadem w kie­runku chorób wątroby początkowa dawka NLPZ — być może z wyjąt­kiem etodolaku (26) — powinna być zmniejszona o 25 lub 50% by zmini­malizować zagrożenie. U wszystkich chorych należy kontrolować czyn­ność wątroby przed rozpoczęciem długotrwałego leczenia NLPZ i w 6 tygodni po rozpoczęciu.

ZABURZENIA W UKŁADZIE KRWIONOŚNYM — Prostaglandyny mają kluczowe znaczenie dla czyn­ności płytek krwi, a także rozszerza­nia naczyń (rys. 4).

Rys. 4. Rola prostaglandyn w utrzymywaniu homeostazy naczyniowej. Prostaglandyna H2 (PGH2), syntetyzowana przez cyklooksygenazę z kwasu arachidonowego (KA) w płytkach krwi i komórkach ściany naczyń aktywuje syntetazę prostacykliny i pobudza syntezę prostaglandyny I2 (PGI2), która działa naczyniorozszerzająco i powoduje deagregację płytek krwi. W przeciwieństwie do tego tromboksan A2 (TBA2), syntetyzowany w płytkach z PGH2, działa naczyniozwężająco i powoduje agregację krwinek płytkowych.

Hamowanie syn­tezy prostaglandyn przez NLPZ pro­wadzi do hamowania agregacji płytek, co zaburza procesy krzep­nięcia. Jest ono zwykle odwracalne; tylko aspiryna nieodwracalnie hamu­je agregację. Fenylbutazon (Azolid, Butazolidin) (Butapirazol — przyp. tłum.) i oksyfenbutazon skutkiem znanego toksycznego działania na szpik są stosowane wyjątkowo (20). ZABURZENIA ZE STRONY OŚROD­KOWEGO UKŁADU NERWOWEGO — Nieznaczne działania ośrodkowe, jak ból głowy, szum w uszach i za­wroty głowy występują prawdopo­dobnie po wszystkich NLPZ, ale naj­częściej wspomina się o nich w związku z indometacyną(27). Rzadko spotyka się ostre aseptyczne zapalenie opon mózgowych, będące bez wątpienia reakcją o typie nadwrażliwości; o jego wywoływanie obwinia się ibuprofen. U osób w wieku podeszłym szum w uszach jest najczęstszym ośrodkowym działaniem niepożądanym aspiryny, niekiedy bardzo dokuczliwym.

ZABURZENIA DZIAŁANIA UKŁA­DU ODDECHOWEGO — Wszystkie NLPZ, ale zwłaszcza aspiryna, mogą nasilać skurcz oskrzeli u chorych wrażliwych. Chorym tym nie należy podawać NLPZ, ponieważ nawet po­jedyncza dawka może powodować zagrożenia dla życia.

NLPZ, które blokują wyłącznie cyklooksygenazę, mogą przesunąć metabolizm eikosanoidów w stronę lipooksygenazy i nasilać tworzenie leukotrienów, co może nasilać ten­dencję do skurczu oskrzeli i wytwa­rzania śluzu. Ketoprofen i diklofenak, które hamują również lipooksygenazę, mogą powodować mniej działań tego typu niż inne NLPZ. INTERAKCJE — Silne wiązanie NLPZ z białkami surowicy (głównie albuminami) może prowadzić do wy­pierania innych leków, konkurują­cych o te same miejsca wiązania; u chorych zażywających NLPZ inte­rakcje są więc zjawiskiem częstym (tabela 5).

Tabela 5. Leki wchodzące w inter­akcje z NLPZ

Aminoglikozydy Digoksyna (Lanoxicaps, Lanoxin) Doustne leki przeciwzakrzepowe Fenytoina (Dilantin) Inne niesteroidowe leki przeciwzapalne Kwas acetylosalicylowy (aspiryna) Leki hipotensyjne Inhibitory konwertazy angiotensyny Beta-adrenolityki Leki moczopędne Metotreksat (Rheumatrex Dose Pack) Metoklopramid (Octamide, Reglan) Probenecid (Benemid) Sole litu (Eskalith, Lithane, Lithobid)

Chociaż wiązanie NLPZ z białkami ma zwykle niewielkie znaczenie kliniczne, jednak jeśli sto­suje sieje u chorych zażywających inne leki silnie wiążące się z białka­mi, konieczne jest zachowanie ostro­żności. Do leków takich należy metotreksat (Rheumatrex Dose Pack), fenytoina (Dilantin), warfaryna (Coumadin, Panwarfin, Sofarin) (i inne doustne leki przeciwzakrzepowe — przyp. tłum.), kaptopril i silnie wią­żące się z białkami doustne leki hipoglikemizujące.

Fenoprofen, ibuprofen, naproksen i etodolak nie modyfikują działania leków przeciwzakrzepowych. Jed­nak u chorych zażywających leki przeciwzakrzepowe — pochodne kumaryny — występuje zwiększone ry­zyko nadmiernych krwawień, ponie­waż hamowanie syntezy protrombiny sumuje się z hamowaniem agrega­cji przez NLPZ. U chorych zażywa­jących leki przeciwzakrzepowe na­leży unikać zwłaszcza stosowania fenylbutazonu, oksyfenbutazonu, aspi­ryny i indometacyny.

Problemy charakterystyczne dla wieku podeszłego

U chorych w wieku podeszłym mogą występować zaburzenia wchłaniania, dystrybucji, metaboli­zmu i wydalania NLPZ, a także in­nych leków. Zmiany przepływu ner­kowego i wątrobowego, zmieniony udział tkanki tłuszczowej w całkowi­tej masie ciała, a także odmienna liczba i wrażliwość receptorów komórkowych, mogą być przyczyna­mi zwiększonego ryzyka działań nie­pożądanych podczas długotrwałego leczenia NLPZ.

Wiele zespołów bólowych u osób w wieku podeszłym (np. zwyrodnie­niowe zmiany stawów, urazy, bóle powodowane przez zmiany przerzutowe w kościach, bóle głowy, fibromyositis, polimyalgia rheumatica) przebiega bez stanu zapalnego. Sto­sowanie wysokich dawek NLPZ stwarza w tych przypadkach niepo­trzebne zagrożenie działaniami nie­pożądanymi. Nawet niewielkie daw­ki tych leków, choć skutecznie likwi­dują ból, mogą prowadzić do działań niepożądanych. Jeśli więc schorze­nie przebiega bez wyraźnych ob­jawów stanu zapalnego, stosowanie leków nie hamujących cyklooksygenazy, takich jak paracetamol (acetaminofen) może być dobrą alterna­tywą dla NLPZ (28).

Niskie dawki aspiryny i ibuprofenu można stosować u chorych w wie­ku podeszłym, cierpiących na słabe lub umiarkowane bóle stawowe (np. w przebiegu zapalenia stawów i artralgii), bóle mięśniowe i bóle głowy. Skuteczność tych leków jest porównywalna z działaniem niskich dawek paracetamolu (acetaminofenu) (29). Jednak chorych należy uprzedzić, by nie przekraczali dawki 200-400 mg ibuprofenu 3-4 razy dziennie po posiłku. Stosowanie ibu­profenu powinno ograniczać się do bólów bez stanu zapalnego; w daw­kach zalecanych do zastosowania bez zlecenia lekarskiego ibuprofen wykazuje bardzo słabe (jeśli w ogóle) działanie przeciwzapalne.

W wieku podeszłym prostaglandyny mogą być niezbędne dla utrzy­mania homeostazy nerkowej, prze­wodu pokarmowego oraz krwi. Sto­sowanie znacznych dawek NLPZ przez dłuższy czas może bardzo nie­korzystnie wpływać na układy już upośledzone przez proces starzenia.

Okres półtrwania w surowicy jest ważnym elementem w rozważaniu potencjalnej toksyczności NLPZ. U starszych pacjentów stosowanie NLPZ o krótszym okresie półtrwa­nia może być korzystniejsze, ponie­waż ryzyko poważnych działań nie­pożądanych związanych z nadmier­ną kumulacją leków jest w tym przy­padku zmniejszone. Ponadto krótko działające leki zwykle są lepiej tole­rowane przez chorych zażywających inne leki, które mogą modyfikować czynność nerek (zwłaszcza leki mo­czopędne) oraz u chorych z upośle­dzoną czynnością tego narządu.

Indywidualizacja leczenia

Dostosowanie terapii NLPZ do indy­widualnych cech chorego (tabela 6), takich jak zaawansowany wiek, uwzględnienie współwystępowania nadciśnienia czy choroby nerek, ma kluczowe znaczenie dla bezpie­czeństwa i skuteczności tych leków. W zmianach zapalnych o nasile­niu łagodnym do umiarkowanego, jak degeneracyjne schorzenia stawów, leczenie należy zaczynać od niskich dawek, a następnie stopnio­wo je zwiększać aż do osiągnięcia zamierzonego efektu klinicznego. W stanach o ostrzejszym i cięższym przebiegu, jak dna bądź reumatoidal­ne zapalenie stawów, opanowanie objawów wymaga zastosowania wysokiej dawki wstępnej, którą zmniej­sza się stopniowo w miarę ustępowa­nia dolegliwości.

Aby unikać potencjalnego dzia­łania toksycznego, leczenie NLPZ należy zaczynać od leków stanowią­cych niewielkie zagrożenie. Bardziej toksyczne NLPZ powinno się stoso­wać tylko jeśli dotychczasowe lecze­nie jest nieskuteczne.

Jeśli konieczne jest dodatkowe działanie przeciwbólowe, można do­datkowo zastosować paracetamol (acetaminofen). Zwykle nasila on przeciwbólowe działanie NLPZ bez dodatkowych działań niepożąda­nych. Nie należy paracetamolu stoso­wać długotrwale u chorych z po­ważnymi schorzeniami nerek bądź wątroby, zwłaszcza w skojarzeniu z NLPZ. Nasilenie działania prze­ciwbólowego można też uzyskać ko­jarząc NLPZ z narkotycznymi anal­getykami; zwykle jednak powodują one wystąpienie działań niepożąda­nych.

Należy unikać jednoczesnego sto­sowania dwu lub więcej NLPZ, po­nieważ może to upośledzać dostęp­ność biologiczną i nasilać działania niepożądane bez dodatkowych ko­rzyści. Jednoczesne stosowanie sub­stancji silnie wiążących się z białka­mi surowicy (np. warfaryny, doust­nych leków hipoglikemizujących, al­koholu, leków przeciwdrgawko-wych) wymaga zachowania ostroż­ności, chory zaś powinien być pilnie obserwowany, zwłaszcza pod kątem interakcji leków.

Wybór odpowiedniego NLPZ jest determinowany przez wiek chorego i nasilenie procesu chorobowego, ry­zyko uszkodzeń narządowych, doświadczenie lekarza leczącego, ko­szty leczenia oraz zdyscyplinowanie chorego. Podobnie jak w innych przypadkach, podczas leczenia NLPZ regularność zażywania leków zmniejsza się wraz z liczbą dawek zażywanych w ciągu dnia.

Tabela 6. Zasady indywidualizacji leczenia niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi
Charakterystyka chorego lub współistniejące zaburzenie	Zalecane leki i komentarz
Astma	Unikać stosowania NLPZ u chorych nadwrażliwych na aspirynę; rozważyć podanie ketoprofenu (Orudis) lub diklofenaku (Voltaren)
Zaparcie	Meklofenamat (Meclomen)
Cukrzyca leczona doustnymi lekami hipoglikemizującymi: silnie wiążącymi się z białkami	Konieczne dokładne ustalenie dawki
słabo wiążącymi się z białkami np. gliburid (DiaBeta, Micronase), glipizyd (Glucotrol)	Niewielkie ryzyko
Biegunka	Unikać meklofenamatu
Wiek podeszły	Wybierać NLPZ o krótkim okresie półtrwania (np. ketoprofen)
Nieżyt żołądka, alkohol	Etodolak (Lodine); zapobiegać podrażnieniu żołądka stosując np. mizoprostol (Cytotec)
Choroby wątroby	Unikać diklofenaku i oksykamów
Przepuklina rozworu przełykowego	Wszystkie NLPZ stosować ostrożnie (etodolak może być najko­rzystniejszy); unikać aspiryny; stosować profilaktykę np. mizoprostolem, omeprazolem (30)
Nadciśnienie	Sulindak (Clinoril); unikać indometacyny (Indocin)
Wysoka aktywność reniny	Unikać indometacyny i tolmetyny (Tolectin)
Choroba wrzodowa	Wszystkie NLPZ stosować ostrożnie (etodolak może być najko­rzystniejszy); unikać aspiryny; stosować profilaktykę np. mizopro­stolem, omeprazolem (Prilosec), antagonistą H2 w chorobie wrzo­dowej dwunastnicy
Pseudodna	Ketoprofen lub diklofenac
Ból pooperacyjny	Ketorolak (Toradol)
Choroby nerek	Sulindak lub nieacetylowany salicylan
Nasilony stan zapalny (dna)	Indometacyna lub tolmetyna
Planowany zabieg operacyjny	Odstawić aspirynę, fenylbutazon (Azolid, Butazolidin) (Butapirazol**) oraz piroksykam (Feldene); inne NLPZ odstawić na 24 godz. przed operacją
Leczenie doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna)	Jeśli to możliwe, unikać wszelkich NLPZ; rozważyć stosowanie nieacetylowanego salicylanu; konieczna kontrola

**Przypisek tłumacza.

NLPZ — niesteroidowe leki przeciwzapalne.

Streszczenie

Racjonalnie stosowane niesterydowe leki przeciwzapalne bezpiecz­nie i skutecznie likwidują ból i stan zapalny. NLPZ, które blokują zarówno lipooksygenazę jak i cyklooksygenazę, mogą dać ko­rzystniejsze efekty u niektórych chorych. Lepsze wyniki można czę­sto uzyskać stosując nowe środki, bezpieczniejsze od starszych. Jednak wszystkich chorych leczonych tymi lekami, zwłaszcza w wieku podeszłym, należy dokładnie obser­wować w kierunku możliwych nie­pożądanych działań leków.

NSAIDS • VOL 93/NO 4/MARCH 1993/POSTGRADUATE MEDICINE

Adres do korespondencji: Peter Amadio Jr, MD, Jefferson Medical College, Thomas Jefferson University, Department of Family Medicine, 1015 Walnut St, Room 401, Philadelphia, PA 19107.

Piśmiennictwo

1. Brooks PM, Day RO. Nonsteroidal anti-inflam­matory drugs: differences and similarities. N Engl J Med 1991; 324(24):1716-25 [erratum, N Engl J Med 1991; 325(10):747]

2. Brune K, draft P. Non-steroid anti-inflammatory drugs: influence of extra-cellular pH on biodistribution and pharmacological effects. Biochem Phar­macol 1978;27(4):525-3O

3. Jacobs J, Goldstein AG, Kelly ME, et al. NSAID dosing schedule and compliance. (Letter) Drug Intell Clin Pharm 1988; 22(9):727-8

4. Martin HA, Basbaum AI, Goetzl EJ, et al. Leukotriene B4 decreases the mechanical and ther­mal thresholds of C-fiber nociceptors in the hairy skin of the rat. J Neurophysiol 1988; 60(2):438-45

5. Jungnickel PW. Selection of nonsteroidal an­tiinflammatory drugs. Fam Pract Recert 1984; 6(10):33-59

6. Ishihara Y, Nishihara T, Maki E, et al. Role of interleukin-1 and prostaglandin in in vitro bone resorption induced by Actinobacillus actinomycetem-comitans lipopolysaccharide. J Periodont Res 1991;26(3Pt 1): 155-60

7. Gal P, Ransom JL, Schall S, et al. Indomethacin for patent ductus arteriosus closure: application of serum concentrations and pharmacodynamics to im­prove response. J Perinatol 1990; 10(1):20-6

8. Ciccolunghi SN, Schubiger BI, Reddrop R. Comparisons of tolerability findings in international clinical trials. Rheumatol Rehabil 1979; 2(Suppl): 122-34

9. Wood PH. Salicylates Bull Rheum Dis 1963:13(5):297-300

10. Jick H. Effects of aspirin and acetaminophen in gastrointestinal hemorrhage: results from the Boston Collaborative Drug Surveillance Program. Arch In­tern Med 1981; 14 l (Feb23):316-21

11. Bjarnason I, Peters TJ. Intestinal permeability, non-steroidal anti-inflammatory drug enteropathy and inflammatory bowel disease: an overview. Gut 1989; 30(SpecNo):22-8

12. Lynch S, Brogden RN. Etodolac: a preliminary review of its pharmacodynamic activity and therapeutic use. Drugs 1986:31 (4):288-300

13. Turner R. Etodolac: a new nonsteroidal anti-in­flammatory agent. Drugs Today 1987;23:145-9

14. Taha AS, McLaughlin S, Holland PJ, et al. Ef­fect on gastric and duodenal mucosal prostaglandins of repeated intake of therapeutic doses of naproxen and etodolac in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1990; 49(6):354-8

15. Russell RI, Sturrock RD, Taha AS. Endoscopic studies of patients treated with etodolac. J Musculoskel Med 1991; 8(Suppl):S60-5

16. Roth SH. Nabumetone: a new NSAID for rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Orthop Rev 1992; 21:223-7

17. Knodel LC. Preventing NSAID-induced gastric ulcers: the role of misoprostol. Consul Pharm 1989; 4(1):37-41

18. Henrich WL. Nephrotoxicity of nonsteroidal anti-inflammatory agents. Am J Kidney Dis 1983; 2(4):478-84

19. Clive DM, Stoff JS. Renal syndromes associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs. N Engl J Med 1984; 310(9):563-72

20. Paulus HE. FDA Arthritis Advisory Committee Meeting. Arthritis Rheum 1985; 28(4):450-l

21. Bunning RD, Barth WF. Sulindac: a potentially renal-sparing nonsteroidal anti inflammatory drug. JAMA 1982: 248(21):2864-7

22. Schlegel SI, Paulus HE. Update on NSAID use in rheumatic diseases. Bull Rheum Dis 1986; 36(6): l-8

23. Paulus HE. Clinical pharmacology of the anti­rheumatic drugs. In: Schumacher HR, Klippel JH. Robinson DR, eds. Primer on the rheumatic diseases. 9th ed. Atlanta: Arthritis Foundation, 1988:282-8

24. Lewis JH. Hepatic toxicity of nonsteroidal anti­inflammatory drugs. Clin Pharm 1984; 3(2): 128-38

25. Helfgott SM. Sandberg-Cook J, Zakim D, et al. Diclofenac-associated hepatotoxicity. JAMA 1990; 264(20): 2660-2

26. Lasseter K, Shamhlen E, Murdoch A, et al. Pharmacokinetics ofetodolac in patients with hepatic cirrhosis. (Abstr) J Clin Pharmacol 1988; 28(9):933

27. Simon LS, Mills JA. Nonsteroidal anti-inflam­matory drugs. 2. N Engl J Med 1980:302(22):1237-43

28. Amadio P Jr, Cummings DM. Evaluation of acetaminophen in the management of osteoarthritis of the knee. Curr Ther Res 1983; 34(1):59-66

29. Amadio PJr. Peripherally acting analgesics. Am J Med 1984; 77(3A): 17-26

30. Danesmend IK, Stein AG, Bhaskar NK, et al. Abolition by omeprazole of aspirin induced gastric mucosal injury in man. Gut 1990; 3l(5):514-7

Komentarz

Prof. dr hab. Stanisław Luft, Instytut Reumatologiczny, Warszawa

Doniosłym zadaniem współcze­snej farmakoterapii jest tłumienie bólów i odczynów zapalnych. Cho­roby, w których konieczne jest ta­kie działanie lecznicze mieszczą się w zakresie wielu specjalności lekarskich. Przede wszystkim jednak chodzi o domenę reumatolo­gii, a więc o choroby przebiegają­ce z przewlekłymi, a czasem trwałymi bólami i odczynami za­palnymi w obrębie narządu ruchu (tak w stawach, jak i w tkankach miękkich), nierzadko ze współistnieniem odczynów zapalnych w różnych innych narządach. Doty­czy to takich chorób, jak: reumatoi­dalnego zapalenia stawów i ze­społów pokrewnych, zesztywniającego zapalenia stawów krę­gosłupa, układowych chorób tkan­ki łącznej (kolagenoz), choroby zwyrodnieniowej (artrozy), różnych zespołów bólowych tka­nek miękkich itp. Konieczność skutecznego tłumienia odczynów zapalnych i bólów przy możliwie jak najmniejszym narażeniu cho­rych na niepożądane działanie leków jest zadaniem trudnym.

Grupa leków umożliwiających wypełnienie tego zadania to nieste-roidowe leki przeciwzapalne (NLPZ).

Fakt, że leków tych jest wiele i że są łatwo dostępne może być źródłem zarówno sukcesów jak i niepowodzeń w leczeniu cho­rych. Dzięki istnieniu długiej listy niesteroidowych leków przeciwza­palnych o tak bardzo zróżnicowa­nych własnościach możliwy jest in­dywidualny dobór leku(ów) działającego u danego pacjenta naj­skuteczniej przy zminimalizowa­niu czy nawet wykluczeniu działań niepożądanych. Różnice w tym za­kresie w leczeniu różnych chorych bywają znaczne i, co więcej, trud­no je z góry przewidzieć. W każdym więc przypadku ko­nieczności stosowania niesteroido­wych leków przeciwzapalnych na­leży wypróbować efekty działania różnych leków z tej grupy. Jest w czym wybierać i to stanowi dużą szansę skuteczności farmako­terapii.

Jednocześnie istnienie tak szero­kiego asortymentu niesteroido­wych leków przeciwzapalnych by­wa źródłem niepowodzeń i za­grożeń w leczeniu chorych. Naj­częstszymi ich przyczynami są: niedostatecznie wnikliwa ocena da­nych z wywiadu (przebyte choro­by, wyniki dotychczasowej farma­koterapii i inne) czy aktualnego stanu klinicznego (stan narządów wewnętrznych, choroby współist­niejące), zignorowanie możliwości niekorzystnej interakcji leków, za­niedbanie oceny stanu fizjologicz­nego pacjenta (wiek, ciąża, masa ciała, stan psychiczny). Wreszcie nierzadkim źródłem niepowodzeń, zagrożeń i zdecydowanym błędem jest polipragmazja w obrębie gru­py NLPZ, tzn. jednoczesne stoso­wanie paru czy kilku leków z tej grupy. Nie znaczy to, iż nie można stosować naprzemiennie w ciągu krótszych (np. 7 dni) lub dłuższych okresów rozmaitych wypróbowanych u danego chorego leków, zawsze jednak pojedynczo.

Artykuł autorów amery­kańskich przedstawia bardzo wni­kliwie wszystkie wspomniane wyżej zagadnienia i w pełni odpo­wiada na pytanie zawarte w podtytule: co zrobić, by zapewnić sku­teczność i uniknąć powikłań? Lek­tura samych nagłówków inicjują­cych kolejne strony artykułu (cie­kawa forma edytorska) daje możli­wość poznania w formie syntetycz­nej całej treści artykułu, a zestawie­nie tych nagłówków można by wy­odrębnić jako zasady („przykaza­nia") terapii niesteroidowymi leka­mi przeciwzapalnymi.

Kliniczne zagadnienia farmako­terapii niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (mechanizmy ich działania, wpływy niepożąda­ne, wskazania) omówione są w kontekście danych patofizjologicznych dotyczących metabolitów kwasu arachidonowego, ich roli w działaniu błony śluzowej żołądka, nerek i w zjawiskach hemostazy, co zilustrowane jest przej­rzystymi rycinami.

Cennym materiałem informacyj­nym — poza tekstem — są bardzo dokładne tabele prezentujące dane o farmakokinetyce niesteroido­wych leków przeciwzapalnych, ich dawkowaniu, działaniach nie­pożądanych, stopniu toksyczności, interakcjach oraz bardzo pożytecz­na tabela 6, rekomendująca sposo­by leczenia niesteroidowymi leka­mi przeciwzapalnymi w warunkach istnienia różnych chorób i za­burzeń narządowych.

W tabeli 2 zwracają uwagę dość duże dawki leków w ostatniej ru­bryce: „Maksymalna zalecana daw­ka dobowa w mg". Osobiście ra­dziłbym traktować te dawki jako naprawdę maksymalne, a więc bar­dzo rzadko stosowane, a we własnej redakcji takiej tabeli przed­stawiłbym je jako przynajmniej półtora razy mniejsze (1).

Jest rzeczą zrozumiałą, że w piśmie wydanym w Stanach Zjednoczonych wymienione są na­zwy leków dostępnych na tamtej­szym rynku, chociaż w tłumacze­niu uwzględniono nazwy nie­których polskich odpowiedników, np. Metindol, Majamil.

W medycynie, tak jak w każdej dziedzinie wiedzy, liczba informa­cji narasta lawinowo. Stąd też bar­dzo potrzebne są opracowania syn­tetyczne, zwłaszcza jeśli wiedza ta ma owocować praktycznymi kon­sekwencjami w leczeniu chorych. Artykuł ten rekomenduję jako do­skonalący współczesną wiedzę le­karza zarówno ogólnego, jak i wie­lu specjalności, zwłaszcza reuma­tologii, w zakresie dobrego korzy­stania z tej bardzo często stosowa­nej grupy leków jakimi są niesteroidowe leki przeciwzapalne. MpD

Piśmiennictwo

1. Luft S, Herman ZS. Farmakoterapia chorób reumatycznych, wyd. II, PZWL, Warszawa, 1992

12

---