Guzy przysadki - możliwości diagnostyczne i terapeutyczne Pituitary tumours - diagnostic and therapeutic options

Summary Pituitary tumours have been diagnosed more often and in earlier stages. Their successful treatment is a multidisciplinary clinical problem. Epidemiology, pathogenesis, clinical features of pituitary tumours as well as contemporary diagnostic and therapeutic options in their treatment are presented in the article. Słowa kluczowe: guzy przysadki, rozpoznawanie, leczenie. Keywords: pituitary tumours, diagnosis, therapy. Dr med. Marek Bolanowski Katedra i Klinika Endokrynologii i Diabetologii AM we Wrocławiu Kierownik: Prof. dr hab. med. Andrzej Milewicz Guzy przysadki mózgowej są najczęściej monoklonalnymi, łagodnymi nowotworami charakteryzującymi się powolnym wzrostem. Stanowią około 10% guzów śródczaszkowych u dorosłych, a 1% u dzieci. Klinicznie ujawniają się u około 0,02-0,025% osób, z przewagą kobiet, natomiast o wiele częściej stwierdzane bywają autopsyjnie, według niektórych opracowaf nawet u 10-20% sekcjonowanych. Gruczolaki o wielkości mniejszej niż 10 mm nazywane są mikroguczolakami, począwszy od 10 mm - makrogruczolakami. Uważa się, że mikro- i makrogruczolaki stanowią odrębne postacie guza, o odmiennej etiopatogenezie, a w indywidualnym przypadku nie następuje przejście z mikro- do makrogruczolaka, lecz guz od początku przyjmuje cechy jednego z nich. Podwojenie się wielkości guza następuje po upływie 100-700 dni, co pozwala uznać, że do inicjacji procesu rozrostowego dochodzi już we wczesnym okresie życia. Guzy o największej szybkości wzrastania, takie jak wydzielające kortykotropinę (ACTH) i prolaktynę (Prl), należą do najczęściej stwierdzanych u młodych osób przed 20 r.ż. i przeważnie są mikrogruczolakami (1-4). Przyjmuje się, że do przysadkowego lub podwzgórzowego tła przemiany nowotworowej predysponuje obecność czynników pobudzających pochodzenia endo- lub egzogennego albo brak czynników hamujących. Rozważane są między innymi defekty receptorowe, mutacje, aktywacja protoonkogenów, zaburzenia drugiego przekaźnika prowadzące do proliferacji patologicznej linii komórkowej. W wielostopniowym modelu tumorigenezy za inicjację procesu odpowiadają spontaniczne lub wywołane mutacje, powodujące zróżnicowanie komórki macierzystej. W następnych etapach za promocję procesu rozrostowego odpowiedzialne są samopromujące mutacje, nadmiar hormonu uwalniającego, defekt hormonu hamującego, zaburzenia sprzężenia zwrotnego i wewnątrzprzysadkowe czynniki wzrostowe, prowadzące do dalszego wybiórczego przekształcania się patologicznych komórek, tworzenia ekspansywnego klonu, aż do uformowania guza (1, 5, 6). Jedynie w przypadku guzów przysadki będących składową MEN-1 brane jest pod uwagę uwarunkowanie genetyczne związane z delecją fragmentu chromosomu 11q13 (6). Gruczolaki przedniego płata przysadki mózgowej są w większości czynne hormonalnie, najczęściej wydzielają Prl, hormon wzrostu (GH), ACTH, rzadziej hormony glikoproteinowe, tyreotropinę (TSH), gonadotropiny - lutropinę (LH) lub folitropinę (FSH), podjednostkę alfa, pojedynczo lub w połączeniu z innym hormonem, mogą też być nieczynne hormonalnie. Gruczolaki klasyfikowane na podstawie obrazu klinicznego jako nieczynne hormonalnie wywodzą się często z komórek produkujących hormony glikoproteinowe. Wspólnymi dla makrogruczolaków przysadki są objawy wynikające z obecności masy guza, ucisku i naciekania sąsiednich struktur ośrodkowego układu nerwowego (OUN) takie, jak niedoczynność w zakresie innych hormonów tropowych przedniego płata przysadki, moczówka prosta, bóle głowy i inne objawy neurologiczne. Ucisk skrzyżowania nerwów wzrokowych prowadzi do zawężenia pola widzenia, pogorszenia ostrości wzroku, ślepoty. Złośliwe gruczolaki zdarzają się sporadycznie, dają przerzuty do OUN, kości, wątroby, płuc i węzłów chłonnych, są oporne na leczenie (7-10). W rozpoznawaniu guzów przysadki, ocenie ich wielkości, lokalizacji i wpływu na sąsiednie struktury podstawowe znaczenie ma badanie w magnetycznym rezonansie jądrowym (NMR) z kontrastem gadoliną, pomocne są tomografia komputerowa (TK), badanie radiologiczne czaszki, badania hormonalne określające czynnościowy charakter badanych zmian, cewnikowanie zatok skalistych dolnych umożliwiające dokonanie oznaczef hormonalnych w zlewisku krwi żylnej przysadki i scyntygrafia przysadki celem uwidocznienia receptorów (7, 8). Gruczolaki wydzielające Prl Najczęstszymi, stanowiącymi 40% są guzy przysadki wydzielające Prl (prolaktynoma). Mikrogruczolaki najczęściej występują u kobiet w wieku rozrodczym, makrogruczolaki częściej spotykane są u mężczyzn po 50 r.ż. Hiperprolaktynemia prowadzi do zaburzef miesiączkowania, mlekotoku i niepłodności u kobiet, a impotencji i niepłodności u mężczyzn. Najczęściej nasilenie wydzielania Prl odpowiada wielkości guza, dla makroprolaktynoma charakterystyczny jest poziom Prl w surowicy > 200-250 ng/ml. Pseudoprolaktynoma to guz, który sam nie wydziela Prl, lecz na skutek obecności masy guza upośledzającej przepływ krwi w okolicy przysadki i jej szypuły zaburza transport z podwzgórza dopaminy - czynnika hamującego wydzielanie prolaktyny, prowadząc do hiperprolaktynemii (9, 10). Guzy przysadki wydzielające Prl są jedynymi, w przypadku których możliwe jest skuteczne długotrwałe leczenie farmakologiczne. Leczeniem z wyboru jest zastosowanie agonistów dopaminy pochodnych sporyszu (bromokryptyna, pergolid, lizuryd, kabergolina) lub chinagolidu. Ustępowaniu objawów klinicznych w następstwie zmniejszonego wydzielania prolaktyny towarzyszy często zmniejszenie wielkości guza i poprawa widzenia. Zmniejszenie guza ma znaczenie w przygotowaniu do ewentualnego zabiegu operacyjnego. Doustne podawanie bromokryptyny 1-3 razy dziennie wiąże się z występowaniem objawów niepożądanych: nudności, wymiotów, senności, hipotonii. Lepszą tolerancję obserwowano po preparatach o przedłużonym działaniu, szczególnie podawanych domięśniowo, niestety są one niedostępne (9-12). Oporność na bromokryptynę i pochodne sporyszu występuje u około 20% leczonych. Chinagolid, niesporyszowy agonista dopaminy, wymaga podawania raz dziennie, natomiast kabergolina może być stosowana doustnie 1-2 razy w tygodniu. Kabergolina i chinagolid są dobrze tolerowane, skutecznie normalizują hiperprolaktynemię i zmniejszają wielkość guza w przypadkach, w których bromokryptyna jest nieskuteczna lub źle znoszona (13-15). Prospektywna obserwacja naturalnego przebiegu nie leczonej choroby wskazuje na możliwość samoistnej remisji w następstwie martwicy guza, udaru przysadki lub menopauzy. Z tego względu w czasie długotrwałego leczenia bromokryptyną zaleca się próbę okresowego odstawienia leczenia (np. co 2 lata) (4). Obserwowano także powstanie pustego siodła po urodzeniu dziecka przez chorą leczoną bromokryptyną (16). Leczenie operacyjne zarezerwowane jest dla guzów opornych na leczenie farmakologiczne, dużych guzów wykazujących szybki wzrost i powodujących objawy uciskowe z pogorszeniem widzenia oraz pseudoprolaktynoma. Po operacji makroprolaktynoma obserwuje się nawrót guza w 50% przypadków (7, 9). Nieskuteczność farmakoterapii i leczenia operacyjnego skłania do leczenia energią promienistą, zatrzymującego z czasem progresję choroby, ale wiążącego się z zagrożeniem panhipopituitaryzmem i powikłaniami neurologicznymi (10, 17). Gruczolak wydzielający GH przyczyną akromegalii Stanowi on około 20% guzów przysadki, najczęściej występuje w wieku średnim, z podobną częstością u kobiet i mężczyzn. Stwierdza się około 40-70 przypadków choroby na 1 milion ludności, corocznie w tej populacji występują 4 nowe zachorowania. Następstwem nadmiernego wydzielania GH jest powiększanie się: dystalnych części twarzy i kofczyn, trzewi, kąta żuchwy z szerokim rozstawieniem i wypadaniem zębów. Występują pogrubienie skóry, osłabienie mięśni, nadmierne pocenie się, zmiany zwyrodnieniowo-zniekształcające układu ruchu, zespół kanału nadgarstka, zaburzenia miesiączkowania u kobiet, a impotencja u mężczyzn. Dochodzi do zaburzef metabolicznych: upośledzenia tolerancji węglowodanów, cukrzycy, nadciśnienia, przerostu mięśnia serca, częstszego występowania określonych nowotworów, co powoduje skrócenie średniej długości życia u chorych na akromegalię. Powolne wzrastanie guza i stopniowe pojawianie się charakterystycznych zmian wyglądu chorych powoduje opóźnienie w rozpoznaniu choroby szacowane na około 10 lat (8, 18-20). Potwierdzeniem rozpoznania jest brak hamowania wydzielania GH poniżej 2 ng/ml po doustnym obciążeniu glukozą, zwiększone dobowe wydalanie GH z moczem oraz podwyższone stężenie insulinopodobnego czynnika wzrostu-1 (IGF-1) w surowicy (8, 20). Radykalnym leczeniem akromegalii jest operacyjne usunięcie gruczolaka w miarę możliwości z dojścia przez zatokę klinową, z możliwością powtórzenia zabiegu tą samą drogą w razie jego niedoszczętności lub wznowy guza. Duże guzy wymagają kraniotomii, możliwa jest także radioterapia. Kryterium wyleczenia jest normalizacja wydzielania GH i IGF-1. Przełomem w leczeniu farmakologicznym akromegalii jest zastosowanie analogów somatostatyny o przedłużonym do kilku tygodni działaniu - lanreotydu (Somatuline SR) oraz oktreotydu (Sandostatin LAR). Umożliwia ono normalizację wydzielania GH, wstrzymanie wzrostu guza i postępu objawów klinicznych u większości chorych. Ze względu na duży koszt takiego leczenia stosuje się je jako przygotowanie do operacji celem zmniejszenia i upłynnienia guza oraz przy niemożności leczenia operacyjnego. Uwidocznienie receptorów somatostatyny (oktreoscan) ułatwia przewidywanie skuteczności terapii oktreotydem. Wcześniej leczono akromegalię bromokryptyną i innymi agonistami dopaminy. Skuteczność takiego leczenia w postaci obniżenia poziomu GH i poprawy klinicznej obserwuje się u około 1/3 leczonych, a całkowite wyleczenie jeszcze rzadziej. U niektórych chorych zachodzi addycyjne działanie łącznego podawania analogu somatostatyny i agonisty dopaminy (8, 10, 20-24). Możliwe jest także leczenie objawowe akromegalii antagonistami receptora GH blokującymi jego obwodowe działanie. Wyniki badaf klinicznych z użyciem rekombinowanego analogu GH (pegvisomant, B2036-PEG) wskazują na dobrą tolerancję leku i normalizację poziomu IGF-1, nawet u chorych opornych na analogi somatostatyny (25). Gruczolak wydzielający ACTH Guzy wydzielające ACTH stanowią kilkanaście procent guzów przysadki, występują kilka razy częściej u kobiet, u dzieci poniżej 10 r.ż. są najczęstszymi gruczolakami przysadki. Są one z reguły mikrogruczolakami, powodują chorobę Cushinga (zespół Cushinga ACTH-zależny lub pochodzenia przysadkowego). Zespół Nelsona rozpoznaje się po obustronnej adrenalektomii w przypadku obecności guza wydzielającego ACTH. Nadprodukcja ACTH pobudzająca wydzielanie kortyzolu daje typowe objawy kliniczne zespołu Cushinga: centralną otyłość, twarz o wyglądzie "księżyca w pełni", zaczerwienienie i sciefczenie skóry, zaniki mięśni, purpurowe rozstępy, osłabienie, wirylizację i zaburzenia miesiączkowania u kobiet. Towarzyszą im nadciśnienie, zaburzenia gospodarki węglowodanowej i elektrolitowe, osteoporoza i zmniejszenie odporności. Stwierdza się zwiększone wydzielanie ACTH i kortyzolu w surowicy, zaburzenie dobowego profilu ich sekrecji i zwiększone wydalanie wolnego kortyzolu w moczu dobowym (26). Dla potwierdzenia przysadkowego tła choroby przydatne są testy hamowania deksametazonem i stymulacji kortykoliberyną (CRF). W razie trudności w lokalizacji mikrogruczolaka w przysadce wykonuje się obustronne cewnikowanie zatok skalistych dolnych i ocenia wydzielanie ACTH w zlewisku obu zatok i krwi obwodowej przed i po stymulacji CRF. Wartość tzw. wskaźnika lateralizacji > 1, 4 pozwala umiejscowić mikrogruczolak po właściwej stronie gruczołu. Dla odróżnienia przysadkowego od ektopowego źródła produkcji ACTH największy stosunek stężenia ACTH we krwi zatok do krwi obwodowej powinien przekraczać 2,0 w warunkach spoczynkowych i 3,0 po stymulacji CRF (7, 8, 27). Zasadniczym sposobem leczenia jest wybiórcza adenomektomia drogą przez zatokę klinową lub hemihipofizektomia w oparciu o wynik cewnikowania zatok skalistych. Po skutecznym leczeniu chirurgicznym chory wymaga substytucji glukokortykoidami przez okres 3-12 miesięcy. W przygotowaniu do leczenia operacyjnego niezwykle istotna jest farmakologiczna normalizacja wydzielania kortyzolu za pomocą leków hamujących steroidogenezę, takich jak metyrapon, ketokonazol, aminoglutetymid, mitotan i etomidat. W przypadku nieskuteczności leczenia operacyjnego gruczolaka możliwa jest radioterapia, ostatecznością jest obustronna adrenalektomia (7, 10). Guzy wydzielające hormony glikoproteinowe i hormonalnie nieczynne Guzy nieczynne hormonalnie stanowią 25-30% wszystkich guzów przysadki, są z reguły makrogruczolakami, a w badaniach immunocytochemicznych i hodowlach ujawniają swoją naturę guzów wywodzących się z komórek produkujących hormony glikoproteinowe. Towarzyszą im miejscowe objawy obecności guza, a umiarkowana hiperprolaktynemia (< 100 ng/ml) może być wynikiem wpływu guza na wydzielanie i transport dopaminy (7). Klinicznie jawne gruczolaki wydzielające TSH (TSH-oma) stanowią mniej niż 1% guzów przysadki. Powodują objawy kliniczne nadczynności tarczycy, a w różnicowaniu należy uwzględnić oporność na hormony tarczycy. Wymagają leczenia operacyjnego, ale mogą być także skutecznie leczone analogami somatostatyny i w mniejszym stopniu agonistami dopaminy (7, 28). Gruczolaki wydzielające gonadotropiny występują u osób starszych, z racji fizjologicznego wzrostu wydzielania gonadotropin są trudne do wykrycia, u mężczyzn mogą objawiać się powiększeniem jąder. W większości przypadków klinicznie naśladują obraz guzów nieczynnych hormonalnie, sporadycznie powodują objawy hiperstymulacji jajników u młodych kobiet. Pomocne jest stwierdzenie nieprawidłowej odpowiedzi LH i FSH na podanie TRH, wzrostu wydzielania podjednostki α lub β-FSH (7, 29-31). Guzami nieczynnymi hormonalnie mogą być oponiak, glejak, struniak, guz kieszonki Rathkego, torbiel skórzasta, torbiel pajęczynówki, przerzut raka piersi. Objawy podobne do guza przysadki występują w tzw. zespole pustego siodła tureckiego. Czaszkogardlak jest przeważnie torbielowatym guzem ze zwapnieniami, rozwijającym się w okolicy nadsiodłowej u młodych osób, połowa chorych liczy mniej niż 20 lat. Uciska on pośrodkowe struktury podwzgórza wcześnie wywołując objawy neurologiczne, zaburzenia pamięci i zmiany osobowości oraz częściej niż gruczolaki przysadki powoduje moczówkę prostą (32, 33). Niewielka część nieczynnych hormonalnie guzów przysadki ma receptory dla dopaminy lub somatostatyny - te mogą być leczone farmakologicznie. Zdecydowana większość wymaga jednak leczenia operacyjnego (7, 8). Leczenie guzów przysadki Leczeniem z wyboru guzów przysadki mózgowej z wyjątkiem mikroprolaktynoma jest leczenie operacyjne, w miarę możliwości wybiórcze, polegające na usunięciu gruczolaka przez zatokę klinową. Zabieg może być powtarzany w razie niedoszczętności lub wznowy guza. Duże guzy wymagają operacji drogą kraniotomii. Skuteczność leczenia operacyjnego zależy od charakteru i wielkości guza, penetracji sąsiednich struktur oraz doświadczenia i umiejętności zespołu operacyjnego. Powszechna jest opinia, że tego typu zabiegi powinny być wykonywane jedynie w wyspecjalizowanych ośrodkach, po wcześniejszym przeprowadzeniu pełnej diagnostyki obrazowej i endokrynologicznej (31, 34). Zwiększenia doszczętności usuwania nieinwazyjnych makrogruczolaków można oczekiwać wraz z upowszechnieniem śródoperacyjnego oznaczania poziomu hormonów wydzielanych przez guz (35). Konwencjonalna radioterapia guzów przysadki nie powinna być rutynowym postępowaniem ze względu na wysoką częstość jatrogennej niedoczynności przysadki oraz powikłaf ocznych i neurologicznych, ujawniających się z wieloletnim opóźnieniem. Znajduje ona miejsce w przypadku odrostu guza pomimo powtarzanego leczenia operacyjnego i farmakologicznego. Powinna to być tzw. stereotaktyczna radiochirurgia (gamma nóż) precyzyjnie skierowana na zmianę chorobową, nie niszcząca sąsiednich zdrowych tkanek (31, 36). Piśmiennictwo u Autora.

---