Wykład 11:

FARMAKOTERAPIA OSTRYCH ZESPOŁÓW WIEŃCOWYCH

Ważnym czynnikiem, mającym duży wpływ na niebezpieczeństwo zgonu przy ostrym zespole wieńcowym są przewlekłe choroby nerek.

Upośledzenie funkcji nerek jest niezależnym czynnikiem ryzyka CVD (choroby sercowo-naczyniowej):

• wartość krytyczna GFR 70-80 ml/min

• zmieniona kompozycja blaszki miażdżycowej (BM)

• łatwe pękanie BM - indukowanie ostrych zespołów wieńcowych

IMT - grubość błony wewnętrznej tętnicy szyjnej.

Złogi lipidowe w tętnicach wieńcowych:

Choroba niedokrwienna serca:

• Stabilna dławica piersiowa

• Nieme niedokrwienie

• Dławica niestabilna

• Zawał serca

• Nagły zgon sercowy

Objawy ostrego zespołu wieńcowego:

• intensywny ból i ucisk, dławienie odczuwane za mostkiem

• ból z reguły promieniuje do lewego ramienia, czasem całej kończyny górnej, do żuchwy, gardła, szyi

• duszność, obfite poty, bladość skóry, utrata przytomności

• ból wieńcowy może być mylony z bólem towarzyszącym niestrawności

• uczucie ucisku nie ustępuje po zaprzestaniu wysiłku fizycznego lub przyjęciu podjęzykowo nitratów

Poprawienie efektywności pracy serca:

• angioplastyka wieńcowa (przezskórna interwencja wieńcowa - PCI):
  
  

• rotablacja:

• farmakoterapia

• pomostowanie aortalno - wieńcowe:

Leczenie ostrych zespołów wieńcowych:

Antagoniści receptora β - adrenergicznego:

I generacja blokada β1 i β2:	bez PAA (częściowe działanie agonistyczne)	propranolol, sotalol, nadolol
		z PAA	pindolol, oksprenolol
	II generacja blokada β1:	bez PAA	metoprolol, betakselol, bisoprolol, atenolol
		z PAA	acebutolol celiprolol (agonista β 2+antagonista α1)
	β -adrenolityki z dodatkowym działaniem:	karwedilol (β 1, β 2): uwalnianie NO blokada kanałów Ca^2+ blokada rec. α1-adrenergicznych
		nebiwolol (β 1) - uwalnianie NO
		labetalol - blokada receptorów adrenergicznych α 1, β 1, β 2

β-adrenolityki lipofilne:

• metoprolol, propranolol

• szybkie i calkowite wchłonięcie z przewodu pokarmowego

• w dużym stopniu metabolizowane w ścianie jelita i w wątrobie (efekt pierwszego przejścia)

• mała biodostępność (10-30%)

• łatwa penetracja do ośrodkowego układu nerwowego (częste ośrodkowe działania niepożądane)

• możliwość kumulacji u chorych ze zmniejszonym wątrobowym przepływem krwi

Działania niepożądane β -adrenolityków. Skutki sercowo- naczyniowe:

• bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy

• zmniejszenie przepływu tkankowego (blokada naczyniowych receptorów B₂-adrenergicznych)- ochłodzenie kończyn, zjawisko Raynauda

• wzrost napięcia naczyniowego tętnic wieńcowych

Działania niepożądane β -adrenolityków. Skutki metaboliczne:

• zmniejszenie sekrecji insuliny i wrażliwości tkanek na jej działanie i obwodową utylizację glukozy

• osłabienie ostrzegawczych objawów hipoglikemii:
  drżenie, tachykardia, pozostaje efekt pocenia się

• zaburzenia gospodarki lipidowej

Azotany:

Mechanizm działania azotanów:

azotany → NO → ↑c-GMP → ↓napływu Ca do komórki, defosforylacja łańcuchów miozyny → wazodylatacja

Estry kwasu azotowego - azotany: RR skurczowe > 90mmHg

• triazotan glicerolu (nitrogliceryna)

• diazotan izosorbidu (sorbonit)

• monoazotan izosorbidu (mononit)

• tetraazotan pentaerytrylu (pentaerythritol)

Dostępność biologiczna nitrogliceryny:

• ułamek (procent) dawki leku jaki przechodzi do krążenia ogólnego po podaniu pozanaczyniowym

• doustnie - 10%

• podjęzykowo - 40%

• transdermalnie - 70%

Czas trwania efektu wazodylatacyjnego azotanów:

• Pentaerythritol (50mg) - ok. 230 minut

• Mononit (20mg) - ok. 300 minut

• Sorbonit (20mg) - ok. 180 minut

• Nitrogliceryna (0,4mg) - ok. 15 minut

Nitraty - efekt terapeutyczny

• łagodzenie bólu wieńcowego

• obwodowe rozszerzenie łożyska żylnego (zmniejszenie obciążenia wstępnego serca)

• rozszerzenie tętnic, zmniejszenie skurczowego napięcia ścian serca (zmniejszenie obciążenia następczego serca)

• nasilenie przepływu obocznego z poprawą perfuzji podwsierdziowej w obszarach niedokrwiennych mięśnia

• przeciwdziałanie samoistnym skurczom tętnic wieńcowych

• zmniejszenie agregacji krwinek płytkowych (NO)

Działania niepożądane nitratów:

• nagłe zaczerwienienie skóry twarzy i szyi z towarzyszącym uczuciem gorąca

• silne bóle głowy - rozszerzenie naczyń mózgowych

• gwałtowna hipotensja, omdlenia (wyzwolenie odruchowego pobudzenia układu współczulnego)

Rozwój tolerancji na nitraty:

• utlenienie lub utrata grup sulfhydrylowych:

NO + grupa sulfhydrylowa → S-nitrozotiole - pobudzenie powstawania cGMP

• nasilenie powstawania reaktywnych form tlenu, co powoduje przekształcenie tlenku azotu w nadtlenek azotynu, słabsza aktywacja cGMP

• NO - wazodylatacja, uwolnienie angiotensyny II ze śródbłonka

Jak uniknąć tolerancji na nitraty?

• Odpowiedni schemat dawkowania zapewniający dużą amplitudę wahań stężeń nitratów we krwi - indywidualizacja potrzeb chorego

• Stosowanie N-acetylocysteiny jako dawcy grup sulfhydrylowych odwraca tolerancję na nitraty

Brak jest dużych, kontrolowanych i randomizowanych badań, w których zostałoby udowodnione zmniejszenie liczby „zdarzeń” sercowych po zastosowaniu nitratów.

Wskazania do stosowania nitratów opierają się wyłącznie na założeniach patofizjologicznych.

Intensywne leczenie bólu:

Jeżeli ból nie ustępuje po nitroglicerynie i antagonistach receptora β-adrenergicznego zalecana jest morfina (4 - 8mg i.v. powtarzać 2mg co 5-15 min aż do ustąpienia bólu).

1. lek p/bolowy

2. umiarkowane zwolnienie czynności mięśnia sercowego (wzrost napięcia nerwu błędnego)

3. rozszerzenie łożyska żylnego

4. obniżenie ciśnienia skurczowego krwi

5. zmniejszenie zużycia tlenu przez serce

Działania niepożądane po morfinie i przeciwdziałanie im:

• nudności i wymioty - metoklopramid (5-10mg i.v.)

• niskie ciśnienie, bradykardia - atropina (0,5-1mg i.v.) do całkowitej dawki 2mg

• depresja oddechowa - wspomaganie mechaniczne tlen (2-4 l/min)

Saturacja krwi tętniczej < 90%

Leki blokujące układ reninowo - angiotensynowy:

Inhibitory konwertazy angiotensyny

• zmniejszają ryzyko zgonu związane z pogorszeniem niewydolności serca jaka ma miejsce w ostrych incydentach wieńcowych (zawał serca) oraz ryzyko nagłego zgonu sercowego

• stabilizacja blaszki miażdżycowej poprzez „poprawę” czynności śródbłonka wieńcowego

• wzrost aktywności bradykininy i uwalniania NO

• osłabienie aktywności angiotensyny (zwłaszcza w rejonie podatnym na pęknięcie ramion blaszki miażdżycowej)

• hamowanie krzepnięcia krwi, nasilenie fibrynolizy

	DAWKA POCZĄTKOWA	DAWKA DOCELOWA
Inhibitory konwertazy angiotensyny
lizynopryl	5mg	do 10mg dziennie
kaptopryl	6.25mg, 12.5mg, 25mg w 10-12h	do 50mg 2 razy dziennie
ramipryl	2.5mg-5mg 2 razy dziennie	do 5mg 2 razy dziennie
zofenopryl	7.5mg, powtórzyć po 12h Kolejne dawki 15mg 2razy dziennie	do 30mg 2 razy dziennie
Antagoniści receptora AT1
walsartan	20mg	do 160mg 2 razy dziennie
losartan	12.5mg	do 50mg dziennie

Antagoniści kanałów Ca²⁺:

Procesy towarzyszące skurczowi mięśni:

1. depolaryzacja sarkolemmy

2. rozprzestrzenianie się potencjału czynnościowego na kanał Ca²⁺ w retikulum sarkoplazmatycznym

3. otwarcie kanałów Ca²⁺ i wzrost stężenia Ca²⁺ w sarkoplazmie

4. przyłaczenie Ca²⁺ do troponiny C i wyzwalanie zmiany konformacji

5. przesunięcie przez tropinę propomiozyny, w wyniku czego „główki” miozyny łączą się z aktyną

6. cykl aktyny-miozyny i włókno mięśniowe ulega skróceniu

• stanowią leki pierwszego rzutu w przypadku dławicy naczynioskurczowej

• łagodzą objawy oraz częstość nawrotów bólów wieńcowych

• uzasadnione jest podanie werapamilu lub dilitiazemu chorym u których β-blokery są nieskuteczne lub p/wskazane (stany bronchospastyczne)

• nie wykazano redukcji śmiertelności, natomiast wzrost incydentów wieńcowych po zastosowaniu krótko działających pochodnych dihydropirydyny (nifedipina) co wyklucza tę grupę z listy leków stosowanych w ostrych zespołach wieńcowych

Antagoniści kanału wapniowego - interakcje:

• Metabolizm przez CYP3A4

• induktor enzymatyczny:

• rifampicyna

• inhibitor enzymatyczny

• leki p/histaminowe, p/grzybicze, immunosupresyjne

Działania niepożądane:	werapamil	Diltiazem	nifedypina
Układ sercowo - naczyniowo
hipotonia	+	+	++
Zaczerwienienie skóry	+	-	++
Ból głowy	+	+	++
Obrzęk kostek	+	+	++
Kołatanie serca	-	-	+
Zaburzenia przewodnictwa	++	+	-
bradykaria	++	+	-
Układ pokarmowy
nudności	+	+	+
zaparcia	++	+	-

Wykład 12 - kontynuacja W11.

Leki fibrynolityczne:

Leczenie trombolityczne:

• zasadniczy cel - jak najszybsze przywrócenie i utrzymanie drożności tętnicy wieńcowej

• istotna reedukacja śmiertelności wczesnej oraz poprawa rokowania odległego

• największe korzyści obserwuje się w ciągu 1-2 godz. Od chwili wystąpienia pierwszych objawów

• pozytywne efekty terapii trombolitycznej występują jeśli lek zostanie podany do 12 godz. Od momentu okluzji tętnicy wieńcowej

Powikłania leczenia trombolitycznego: krwotok śródczaszkowy

Zasady leczenia fibrynolitycznego:

• Streptokinaza:

• 1.5 mln IU/30-60min. i.v.

• p/wskazanie - wcześniejsza terapia streptokinazą

• Alteplaza:

• bolus 15mg i.v.

• 0.75 mg/kg m.c. przez 30 min. i.v.

• 0.5 mg/kg m.c. przez 60min/ i/v/

• nie przekraczać dawki całkowitej 100mg

• Reteplaza:

• 10 jednostek bolus i.v. po 30 min. Powtórzyć

• Tenekteplaza:

• pojedyńcze bolusy i.v. :

• 30mg przy masie ciała <60 kg

• 35mg przy masie ciała od 60 do 70kg

• 40mg przy masie ciała od 70 do 80kg

• 45mg przy masie ciała od 80 do 90kg

• 50mg przy masie ciała >90kg

Przeciwskazania do leczenia trombolitycznego

• Bezwzględne:

• przebyty kiedykolwiek udar krwotoczny

• udar niedokrwienny w ciągu ostatnich 6 m-cy

• uraz lub nowotwór OUN

• zabieg operacyjny głowy - ostatnie 3tyg.

• krwawienie z przewodu pokarmowego (ostatni miesiąc)

• zaburzenia układu krzepnięcia

• tętniak rozwarstwiający aorty

• Względne:

• doustna terapia przeciwzakrzepowa

• pierwszy tydzień połogu

• resuscytacja urazowa

• nadciśnienie oporne na farmakoterapię ( RRsk> 180mmHg)

• zaawansowana choroba wątroby

Ocena reperfuzji wieńcowej po leczeniu trombolitycznym:

• ustąpienie bólu wieńcowego

• szybkie obniżenie uniesionego odcinka ST

• szybki szczyt uwolnienia martwicy

• wystąpienie charakterystycznych popreperfuzyjnych zaburzeń rytmu

Leki przeciwpłytkowe:

1. Hamujące aktywację płytek

• zależną od tromboksanu A2

• kwas acetylosalicylowy (inhibitor cyklooksygenazy)

• ridogrel (inhibitor syntetazy tromboksanu A2)

• terutroban (antagonista receptora tromboksanu A2)

• zależną od ADP

• tiklopidyna

• klopidogrel

• prasugrel

• tikagrelor

• zależną od trombiny

• heparyna, heparyny frakcjonowane (pośrednie inhibitory trombiny)

• hirudyna, hirulog (bezpośrednie inhibitory trombiny)

2. Hamujące agregację płytek

• antragoniści receptora GP IIb/IIIa

Stosowanie Leków przeciwpłytkowych (LP):

• leczenie ostrych zespołów wieńcowych (OZW), STEMI, NSTEMI

• konieczność jak najszybszego włączenia LP u chorych z podejrzeniem OZW

• możliwość łączenia LP (np. aspiryna + klopidogrel)

• przewlekłe należy stosować LP u chorych z ryzykiem choroby wieńcowej, a także po przebytych `incydentach' (zawał serca) - istotne zmniejszenie ryzyka zgonu

Leki przeciwpłytkowe - dawki:

• Kwas acetylosalicylowy - 150-325 mg p.o. lub 250 mg i.v.,

nie stosować preparatów uwalniających lek w jelicie cienkim

• Klopidogrel - dawka wysycająca 300 mg p.o. kontynuacja 75 mg/dobę p.o.

Terapia przeciwpłytkowa:

Charakterystyka antagonistów płytkowego receptora P2Y12:

	Klopidogrel	Prasugler	Ticagrelor
klasa	tienopirydyna	tienopirydyna	triazolopirydyna
odwracalność blokady	nieodwracalne	nieodwracalne	odwracalne
aktywność	metabolit	metabolit	lek
czas 50% blokady agregacji	2-4	0.5	0.5
czas utrzymywania efektu po odstawieniu leku (dni)	3-10	5-10	3-4
możliwość interwencji chirurgicznej po odstawieniu leku (dni)	5	7	5

Antykoagulanty parenteralne - hamują przyrastanie istniejącego zakrzepu, ale nie doprowadzają do jego lizy

• heparyna niefrakcjonowana

• heparyny drobnocząsteczkowe

• pochodne syntetycznych pentasacharydów

Heparyna niefrakcjonowana UFH:

• łańcuchy polisacharydowe (mcz. 3000-30000 kDa)

• 1/3 łańcuchów zawiera pentasacharydy

• aktywacja antytrombiny III

• hamuje adhezję i agregację trombocytów

• wychwytywana jest przez ściany naczynia, utrudnia przyleganie płytek krwi i zapobiega powstawaniu skrzepów przyściennych

• wytwarzana jest przez komórki tuczne, makrofagi i komórki śródbłonka naczyń, działa szybko, lecz krótkotrwale

• niespecyficzne wiązanie z białkami i komórkami

• mała biodostępność (duże różnice osobnicze)

• konieczna terapia monitorowana (czas aktywacji częściowej tromboplastyny - aPTT: 50-70 sek)

Heparyna niefrakcjonowana UFH - powikłania:

• krwawienie (niewielkie krwawienie w miejscu podania, poważne krwotoki zagrażające życiu)

• trombocytopenia poheparynowa (HIT, heparyn induced trombocytopenia)

• osteoporoza (>6miesięcy)

Heparyny drobnocząsteczkowe:

• łańcuchy polisacharydowe (mcz. 4000-5000 kDa)

• wzrost aktywności antytrombiny III (hamowanie powstawania cz. Xa)

• korzystna farmakokinetyka (biodostępność s.c. 90%)

• bardziej przewidywalny i trwały efekt p/zakrzepowy

• dłuższy okres półtrwania, nie zależy od dawki

• mniejsze ryzyko zespołu HIT (trombocytopenia) oraz osteoporozy

• dalteparyna, enoksaparyna, nadroparyna

Dawkowanie:

• Siarczan protaminy - bolus 60 j.m./kg m.c. i.v. maksymalnie do 4000 j.m. a następnie 12 j.m./kg m.c . i.v. nie przekraczać dawki 1000 j.m./godz. Przez 24-48 godz. (docelowo aPPT 50-70 sekund)

• Enoksaparyna - bolus 30 mg i.v. a następnie po 15 min 1 mg/kg s.c. co 12 godz. Do 8 dni, nie przekraczać dawki 100mg s.c.

• Fondaparynuks (inhibitor cz. Xa) - bolus 2.5 mg i.v. a następnie 2.5 mg s.c. do 8 dni

• Biwalirudyna (bezpośredni inhibitor trombiny) - bolus i.v. 0.75 mg/kg m.c. a następnie we wlewie 1.75 mg/kg/godz.

Antagoniści receptora płytkowego GP IIb/IIIa:

• wiążą się konkurencyjnie z receptorem GP IIb/IIIa, uniemożliwiając przyłączenie fibrynogenu i w konsekwencji agregację krwinek płytkowych

• potwierdzona skuteczność w ostrych stanach wieńcowych STEMI i NSTEMI

• eptifibatyd, tirofiban, abciksimab

• 0.35 mg/kg i.v. m.c. a następnie wlew 0,125 mikrograma/kg/min.

obciążenie (RR, V)

kurczliwość

częstość akcji serca

przepływ wieńcowy

różnica tętniczo-żylna O₂

zapotrzebowanie serca na O₂

podaż O₂

M

I

A

Ż

D

Ż

Y

C

A

zaburzenia gospodarki lipidowej

dysfunkcja śródbłonka

spadek uwalniania NO, PGI

reaktywne formy tlenu (RFT)

endotelina-1 (ET-1)

cytokiny (IL-6)

chemokiny (MCP-1)

czynnik tkankowy (TF)

cząsteczki adhezyjne (ICAM-1)

Ostre zespoły wieńcowe:

zawał mięśnia sercowego

z uniesieniem odcinka ST (STEMI)

zawał mięśnia sercowego

bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI)

niestabilna dusznica bolesna

bez uniesienia odcinka ST (UAP)

Kliniczne podejrzenie ostrego zespołu wieńcowego

rozpoznanie nie ustalone

brak przetrwałego uniesienia

odcinka ST

przetrwałe uniesienie odcinka ST

kwas salicylowy

tromboliza

angioplastyka

aspiryna

heparyny (LMWH)

nitraty

β-blokery

duże ryzyko

małe ryzyko

test troponinowy

blokery GP IIb/IIIA

koronarografia

tromboliza

angioplastyka

test wysiłkowy

koronografia

ujemny

dodatni

leczenie p/dławicowe - zmniejszenie zapotrzebowania serca na O₂:

inh. konwertazy angiotensyny (ACE)

antagoniści kanałów Ca²⁺

β-adrenolityki

azotany

leczenie ukierunkowane na zakrzep:

niestabilna choroba wieńcowa bez uniesienia ST - troponina (+)

zawał serca z
uniesieniem ST

leczenie detrombolityczne

(lek p/płytkowy + lek antytrombinowy)

leczenie trombolityczne
(leczenie detrombotyczne + fibrynolityk)

inwazyjne zabiegi rewaskularycyjne

1

2

3

antagonizm wobec kanałów Ca²⁺

swoisty

nieswoisty

• cinnarazyna

• flunarizyna

• fendilina

• bepridil

pochodne

fenyloalkiloaminy

pochodne

dihydropirydyny

pochodne

benzotiazepiny

I generacja:

• werapamil

II generacja:

• allopamil

• tiapamil

• anipamil

• emopamil

I generacja:

• nifedypina

II generacja:

• nitrendypina

• amlodypina

• felodypina

• nimodipina

I generacja:

• diltiazem

II generacja:

• klentiazem

Klopidogrel

Prasugrel

Tikagrelor

---