T: Epidemiologia nowotworów. Elementy profilaktyki i zasady postępowania terapeutycznego

Andrzej Lebioda

Leczenie:

• Olbrzymia heterogenność

• Potwierdzenie mikroskopowe nowotworu

• Ocena stopnia zaawansowania klinicznego

• Ocena stopnia wydolności

• Ustalenie celu leczenia

• Ustalenie planu postępowania

Operacje subtotalne

• 10⁹

• „prawie cały wycięty”

• 10⁹x90%

• 10⁸

• To taki sam nowotwór

• Nieradykalność submikroskopowa

• 99,9%= 1.000.000 komórek

Dlaczego 5 letnie przezycia?

Kiedy nastąpi wznowa?

Czas podwojenia

T _pot2-20 dni

Nomenklatura

• Surowy współczynnik – ilość/100.000/rok

• Standaryzowany współczynnik- wiek zachorowań, zgonów

• Współczynnik zachorowania/zgonów

Lekarz domowy

• 2000 osób w praktyce

• 200 zachorowań/100.000/rok

• 200-100000

• X – 2000

• X=4

• Cztery nowe zachorowania rocznie

Struktura zachorowalności Europa:

Mężczyźni:

• Czernik skóry 2%

• Jama ustna 2%

• Płuca 32%

• Trzustka 5%

• Żołądek 3%

• Jelito grube 9%

• Gruczoł krokowy 14%

• Drogi moczowe 5%

• Białaczka i chłoniaki 9%

• Wszystkie inne 19%

Kobiety:

• Czernik skóry 1%

• Jama ustna 1%

• Gruczoł piersiowy 17%

• Płuca 25%

• Trzustka 5%

• Jelito grube 10%

• Jajnik 6%

• Szyjka macicy 2%

• Trzon i nieokreślone nowotwory macicy 3%

• Drogi moczowe 3%

• Białaczka i chłoniaki 8%

• Wszystkie inne 20%

Czynniki ryzyka:

• Wiek

• Płeć

• Geograficzne

• Migracyjne

• Etniczne

• Społeczne

Wnioski zgony:

• Zahamowanie wzrostu umieralności ogółem

• Przyrost zgonów nowotworowych tytoniozależnych

  • Z wyjątkiem młodych mężczyzn

  • B szybki wzrost u kobiet, zwłaszcza młodych

• Wzrost liczby zgonów na nowotwory dolnego odcinka przewodu pokarmowego i spadek górnego [żołądka], u mężczyzn powoli

• Spadek liczby zgonów z powodu raków szyjki macicy, Anie nie u młodych

• Powolny wzrost raka piersi, zwłaszcza u starszych kobiet.

Profilaktyka:

• Pierwotna- zanim pojawi się nowotwór

• Wtórna- wczesne wykrycie, skrining

Punkty uchwytu pierwotnej profilaktyki

• Palenie

• WZW B

• UV

• Pożywienie

• Ekspozycja zawodowa, środowiskowa

• Leki

• Genom?

Skrining

• Wczesne wykrywanie= profilaktyka wtórna

• Wykrycie przedkliniczne choroby

• Faza bezobjawowa

Cechy warunkujące skuteczność skriningu:

• Przebieg naturalny choroby

• Metoda badania

• Metoda lecznie

• Ocena metody= wpływ na umieralność

• Koszt opieki zdrowotnej

Co wiadomo?

• Rak piersi +

• Rak szyjki macicy +

• Rak jelita grubego +?

• Rak gruczołu krokowego +?

• Płuco -

• Endometrium -

• Żołądek -

• Jajnik -

Struktura umieralności na nowotwory złośliwe kobiet w Polsce:

- żołądek (21,6%)

- sutek (9%)

- szyjka macicy (6%)

- płuco (3,2%)

- jajnik(3,1%)

- okrężnica (2,7%)

- trzustka (2,4%)

Odbytnica (2,2%)

Czynniki ryzyka:

• Wiek

• Płeć

• Geograficzne

• Migracje

• Etniczne

• Społeczne

Wnioski – zgony:

- w średnim wieku , <65 rż nowotwory są : pierwszą przyczyną zgonów u kobiet, natomiast drugą u mężczyzn,

- ekspozycja na czynniki ryzyka

- mała skuteczność programów populacyjnych

- zahamowanie wzrostu umieralności ogółem

- przyrost zgonów nowotworów tytoniozależnych ( z wyjątkiem mężczyzn, bardzo szybki wzrost u kobiet przede wszystkim młodych)

- wzrost liczby zgonów na nowotwory dolnego odcinka przewodu pokarmowego i spadek górnego (żołądka), u mężczyzn powoli

- spadek liczby zgonów z powodu raków szyjki macicy, ale nie u młodych

- powolny wzrost raka piersi, zwłaszcza u starszych kobiet

Profilaktyka

• Pierwotna – zanim pojawi się nowotwór

• Wtórna – wczesne wykrycie, skrining

Punkty uchwyty pierwotnej profilaktyki:

- palenie

- WZW B

- UV

- pożywienie

- ekspozycja zawodowa, środowisko

- leki

- genom (?)

Skrining

- czesne wykrywanie = profilaktyka wtórna

- wykrycie przedkliniczne choroby

- faza bezobjawowa

Cechy warunkujące skuteczność skriningu:

• Przebieg naturalny choroby

• Metoda badania

• Metoda leczenia

Definicja.

Nowotwór – choroba spowodowana nakładającymi się zaburzeniami struktury DNA, w większości polegająca na rozroście monoklonalnym, tj. mnożeniu się potomnych komórek wywodzących się z jednej zmutowanej komórki.

Epidemiologia.

• 25% przyczyn zgonów

• Druga przyczyna zgonów w Polsce

• Co czwarty mężczyzna (26,4%) i co piąta kobieta (22,8%) umarli w Polsce w 2004r. na nowotwór złośliwy

• Liczba zgonów na nowotwory w Polsce: 1963r.-34500; 2004r.-89815

Biologia nowotworu.

Etapy kancerogenezy:

1. Inicjacja – powstanie pod wpływem kancerogenu pojedynczej nutacji. W normalnych warunkach takie pojedyncze nutacje są rozpoznawane i naprawiane przez komórkowe systemy naprawcze

2. Promocja – rozwój, komu komórkowego przy współistnieniu zaburzonych procesów regulacyjnych i zwiększonej proliferacji – aktywacji protoonkogenów i zwiększenie produkcji czynników opowiedzianych za wzrost i namnożenie komórek.

W warunkach patologii w komórkach nutacje w genach kumulują się przez lata aż do momentu utraty mechanizmów kontrolujących wzrost i rozpoczęcia procesu nowotworowego. W warunkach normalnych komórki mają zaprogramowaną datę apoptozy, tzn. własnej śmierci, komórki nowotworowe utraciły tę funkcję. Mutacje komórek somatycznych mają podłoże genetyczne, ale nie są dziedziczne. Niepohamowany podział komórkowy pozwala nowotworowi osiągnąć znaczne rozmiary oraz kumulować dodatkowe mutację, mogące przyczynić się do większej złośliwości komórki. Mutacje komórek rozrodczych skutkują dziedziczeniem nowotworu. Poznano ponad 100 genów kodujących substancje kontrolujące procesy regulacyjne komórki i zabezpieczające przed karcynogenezą, są to:

• Geny supresorowe

• Protoonkogeny

• Geny biorące udział w procesach naprawy DNA

3. Progresja – etap nieodwracalny polegający na kumulacji zaburzeń genetycznych i powstaniu klonów zdolnych do naciekania i tworzenia przerzutów.

Cechy komórek nowotworowych:

• Utrata właściwej funkcji np. kk. Czerniaka wywodzące się z melanocytów mogą nie produkować melaniny.

• Zaburzony stosunek jądro: cytoplazma.

• Szybkie i liczne podziały

• Niewłaściwe funkcjonowanie receptorów błonowych

• Zmienione/ schowane antygeny powierzchniowe

• Zwiększona aktywność enzymów proteolitycznych i glikozydaz -> ułatwianie naciekanie sąsiedztwa

• Zmiana przepuszczalności błony komórkowej

• Zmiany ładunku elektrycznego komórki

Czynniki kancerogenezy.

1. Zaburzona funkcja genów

1. Geny supresorowe = antyonkogeny

Hamują niekontrolowany wzrost komórek poprzez strzeżenie ich funkcji regulacyjnych. Ich mutacje i unieczynnienie powodują kancerogenezę. Jeśli mutacja w genach supresorowych – strzegących prawidłowych podziałów komórki – zaszła w linii zarodkowej, powstają nowotwory dziedziczne. W komórkach somatycznych konieczna jest mutacja obu alleli, aby doszło do kancerogenezy (geny recesywne). Np. geny: p53, BRCA1, APC.

1. Protoonkogeny

Kodują czynniki wzrostu, receptory czynników wzrostu, cząsteczki transdukcji sygnału i transkrypcji jądrowej. Ich mutacje i zamiana w onkogeny powodują niekontrolowane uczynnienie działania. Są genami dominującymi – wystarczy mutacja jednego allelu do ujawnienia się nowej (nowotworowej) cechy np. geny: RAS, MYC, MDM2.

1. Geny biorące udział w naprawie DNA

Ich mutacje prowadzą do niestabilności genomowej. Konieczna mutacja obu alleli.

Zespoły nowotworowe uwarunkowane genetycznie:

• Dziedziczny rak piersi i jajnika BRCA: BRCA 1 i BRCA 2

• Dziedziczny niepolipowaty rak jelita grubego

1. Czynniki kancerogenne

1. Fizyczne

Promieniowanie jonizujące. Duże dawki energii mogą prowadzić do uszkodzenia komórki i DNA, a następnie do śmierci komórki, natomiast energia w małych dawkach wywołuje niekiedy mutację zwiększające ryzyko rozwoju nowotworów złośliwych. Fizyczne podstawy działania promieniowania jonizującego:

• Oddziaływanie bezpośrednie z cząsteczką DNA wywołując jonizację zasad

• Oddziaływanie pośrednie poprzez radiolizę cząsteczek wody obecnych w komórce

W wyniku rozpadu cząsteczki wody powstaje bardzo reaktywny rodnik hydroksylowy uważany za główną, aktywną formę tlenu odpowiedzialną za powstawanie większości oksydacyjnych uszkodzeń DNA. Reagując z zasadami azotowymi prowadzi do powstania zmodyfikowanych oksydacyjnie zasad i nukleotydów. W reakcji rodnika hydroksylowego z DNA najczęściej uszkadzane są zasady azotowe, zaburzając prawidłowy proces tworzenia par zasad. Skutkiem tego mogą być mutacje. Reakcja z cząsteczką deoksyrybozy prowadzi do powstania pęknięć nici DNA. Generowanie wolnych rodników w bezpośrednim sąsiedztwie chromatyny może prowadzić także do tworzenia wiązań poprzecznych DNA-białko. Występowania tego rodzaju uszkodzeń prowadzi do zaburzeń struktury chromatyny, co może wpływać na procesy naprawy, replikacji i transkrypcji DNA, zarówno w komórkach normalnych, jak i nowotworowych.

Promieniowanie ultrafioletowe.

1. Czynniki chemiczne

2. Czynniki biologiczne

• Wirusy

• HPV -> brodawczak ludzki, gł. typy 16,18,33,45 – integrują się z DNA gospodarza. Poprzez działanie białek wirusowych E6 i E7 dochodzi do wyłączenia czynności produktów genów supresowrowych Rb i p53

• EBV (wirus Epsteina-Barra) – przyczynia się do powstania m.in. chłoniaka Burkitta, chł. Linii B

• HHV – 8 -> mięsak Kaposiego (spotykany często w zarażeniu HIV)

• HIV -> zwiększa podatność na wszelkie nowotwory

• Bakterie

Halicobacter pylori -> przewlekłe zapalenie błony śluzowej żołądka -> aktywacja limfocytów T i B -> chłoniak typu MALT

• Terapia hormonalna

Objawy mogące sugerować nowotwór.

1. Nowotwór jelita grubego:

• Ból brzucha

• Trudności w oddawaniu stolca i gazów (wzdęcie brzucha)

• Biegunka

• Uczucie niepełnego wypróżnienia

• Stolce ołówkowate (nowotwór odbytniczy)

• Objawy wynikające z podkrawawiania guza: osłabienie (niedokrwistość), krew w stolcu (świeża krew w stolcu: guz lewej części jelita grubego lub odbytnicy)

• Stany podgorączkowe

1. Rak płuca

• Najczęściej objawy pojawiają się wraz ze stopniem zaawansowania guza

• Kaszel/zmiana charakteru kaszlu

• Krwioplucie

• Nawracające zapalenia płuc

1. Rak żołądka

• Długo bezobjawowe

• Mogą przypominać chorobę wrzodową

• Utrata łaknienia. Niechęć do pokarmów mięsnych

• Smoliste stolce

• Wyniszczenie

1. Rak szyjki macicy:

• Krwawienia kontaktowe

• Upławy

• Rola badań przesiewowych

1. Rak trzonu macicy:

• Krwawienia międzymiesięczne i pomenopauzalne

• Ropne upławy

1. Rak piersi:

• Wyczuwalny guzek

• Cechy zapalenia piersi

• Zmiany w obrębie brodawki: wyciek, wciągnięcie brodawki, owrzodzenie brodawki, guzki satelitarne, objaw skórki pomarańczy

1. Rak gruczołu krokowego:

• Trudności w oddawaniu moczu

• Częstomocz

1. Nowotwory jądra

• Powiększenie jądra/ jąder

• Zaczerwienienie

Czynniki ryzyka wybranych nowotworów.

Szacuje się, że modyfikowalne czynniki ryzyka odpowiadają za 70% ryzyka nowotworu.

1. Rak piersi:

• Wiek pierwszej miesiączki <12 lat

• Bezdzietność lub pierwszy poród w wieku >30lat

• Późny wiek menopauzy

• Występowanie raka piersi w wywiadzie rodzinnym

• Łagodne zmiany rozrostowe

• Promieniowanie jonizujące (np. radioterapia w obrębie klatki piersiowej)

• Hormonalna terapia zastępcza

• Antykoncepcja hormonalna

• Zwiększona masa ciała po menopauzie – większe stężenie estrogenów produkowanych przez nadmiar tkanki tłuszczowej po menopauzie

1. Rak jelita grubego:

• Wywiad rodzinny

• Używanie tytoniu

• Nadmierne spożycie alkoholu

• Zmniejszają ryzyko:

• Kwas acetylosalicylowy i inne niesteroidowe leki przeciwzapalne

• Pomenopauzalne hormonalna terapia zastępcza

Obecnie jednak nie zaleca się w profilaktyce raka jelita grubego niesteroidowych leków przeciwzapalnych ani hormonalnej terapii zastępczej z powodu ich potencjalnych działań niepożądanych.

• Zwiększenie intensywności i czasu trwania wysiłku fizycznego

• Ograniczenie spożycia czerwonego i przetworzonego mięsa

• Zwiększenie spożycia warzyw i owoców

• Wystrzeganie się otyłości i nadmiernego spożycia alkoholu

1. Rak endometrium:

• Otyłość

• Cukrzyca

• Nadciśnienie tętnicze

• Nierództwo

• Cykle bezowulacyjne

• Późna menopauza

• Niewydolność wątroby (Wzrost estrogenów)

• Zespół policystycznych jajników

• Hormonalna terapia zastępcza

• Tamoksifen

1. Rak szyjki macicy:

• HPV 16,18,31,33,45

• Liczni partnerzy

• Wczesny wiek inicjacji seksualnej

• Tytoń

• Zakażenia pochwy spowodowane przez: HSV, Ch. TRachomatis, EBV, CMV, przewlekłe zakażenia bateryjne

• Środki antykoncepcyjne

1. Rak żołądka:

• Duże spożycie produktów konserwowanych z użyciem soli

• Przewlekłe zakażenie błony śluzowej żołądka bakterią Halicobacter pylori

• Otyłość związana z refluksem żołądkowo – przełykowym powoduje raka wpustu

1. Nowotwory górnego odcinka przewodu pokarmowego i oddechowego

• Tytoń

• Alkohol

• Otyłość zwiększa ryzyko gruczolakoraka dolnej części przełyku i okolicy wpustu, zapewne w wyniku uszkodzenia nabłonka, metaplazji i dysplazji związanych z refluksem kwaśnej treści.

• Spożywanie bardzo gorących napojów i potraw może zwiększać ryzyko raka jamy ustnej i przełyku

Badania przesiewowe.

Sutek	Mammografia - kobiety 50- 69 lat - co 2 lata
szyjka macicy	badanie cytologiczne - kobiety 25- 59 lat - co 3 lata
okrężnica/odbytnica	Kolonoskopia co 10 lat W Polsce nie realizowane: krew utajona w kale co roku

Terapia onkologiczna.

Zasady terapii onkologicznej. Uzależniona od:

• Rodzaju nowotworu – ościsłej lokalizacji/ nowotwory układowe

• Lokalizacji

• Stanu chorego

1. Chirurgiczne

• Usunięcie z marginesem i węzłem wartowniczym

• Paliatywne

• Profilaktyczne – zespoły genetyczne

1. Radioterapia

• Promieniowanie szybciej niszczy tkanki szybko dzielące się (nowotwory niż zdrowe tkanki

Pojęcia: prmieniowarażliwość i promieniowyleczlaność

Rodzaje radioterapii:

• Teleradioterapia: radykalna/ paliatywna

Możliwość zastosowania: hiergrakcjonacji dawek – większa ilość mniejszych dawek

• Brachyterapia: radioterapia w obrębie guza: o niskiej/wysokiej/zmiennej mocy dawki. W zależności od miejsca podania wyróżniamy: śródtkankowa, dojamowa, systemowa.

Powikłania radioterapii wczesne i późne.

1. Leczenie systemowe – chemioterapia

Rodzaje:

• Indukcyjna – w guzach pierwotnie nieresekcyjnych – aby umożliwić resekcję

• Neoadiuwantowa – ograniczenie ryzyka mikroprzerzutów

• Adiuwantywna – po leczeniu operacyjnym

Rodzaje leków systemowych:

• Cytostatyki

• Leki hormonalne

• Przeciwciała monoklonalne

• Leki działające pośrednio

• Inhibitory onkogenów lub ich produktów

• Inne