57. REGULACJA STĘŻENIA GLUKOZY WE KRWI

Stężenie glukozy we krwi w dowolnym czasie jest uzależnione od równowagi pomiędzy ilością glukozy wnikającą do krwi krążącej i ilością glukozy opuszczającą krew krążącą. Prawidłowe stężenie glukozy 60-105 mg%.

• Hormony:

Insulina – wydzielana jest z wysepek trzustkowych β Langerhansa, gdy stężenie glukozy we krwi się zwiększa. Jej celem jest obniżenie poziomu glukozy we krwi, poprzez umożliwienie jej wejścia do komórek poprzez zwiększenie liczby transporterów zlokalizowanych na błonie komórkowej.

Glukagon – nasila rozpad glikogenu wątrobowego, proces glukoneogenezy -> podwyższa stężenie glukozy we krwi, pobudza liolizę, ketogenezę.

Adrenalina – podwyższa stężenie glukozy we krwi, zwiększa rozpad glikogenu, bezpośrednio wpływa na enzymy działające w tym procesie, zwiększa lipolizę, obwodowe wykorzystanie glukozy.

Hormony tarczycy – tyroksyna, trójodotyronina, podwyższają stężenie glukozy we krwi, wzmagają jej wchłanianie, nasilają rozpad glikogeny głównie wątrobowego.

Glikokortykoidy – kortyzol, kortykosteron, podwyższają stężenie glukozy we krwi, stymulują glukoneogenezę, hamują wydzielanie obwodowe glukozy.

Hormon wzrostu – zwiększa stężenie glukozy we krwi, zwiększa liolizę, ogranicza obwodowe wykorzystanie glukozy oraz wiązanie insuliny przez komórki.

• Glukostat wątrobowy – jeżeli stężenie glukozy we krwi jest duże, o zachodzi bezpośrednie pobieranie jej przez wątrobę, a jeżeli stężenie jej jest małe, następuje uwalnianie glukozy z wątroby do krwi. Wątroba zatem funkcjonuje jako rodzaj glukostatu, utrzymującego stałe stężenie glukozy we krwi krążącej. Czynność ta nie jest automatyczna, pobieranie i uwalnianie glukozy z wątroby zachodzi pod wpływem wieku hormonów.

• Przemieszczanie glukozy w nerkach – w nerkach glukoza jest swobodnie przesączana, lecz przy normalnym stężeniu glukozy we krwi, prawie cała, poza niewielką ilością, jest resorbowana w kanalikach nerkowych bliższych. Jeśli ilość przesączonej glukozy zwiększa się, wzrasta tez resorpcja, ale istnieje limit ilości glukozy, którą kanaliki bliższe mogą resorbować. Gdy transport maksymalny dla glukozy jest przekroczony, znaczne ilości glukozy pojawiają się w moczu (glikozuria). Nerkowy próg dla glukozy, czyli stężenie glukozy we krwi tętniczej, przy którym pojawia się glikozuria, osiągany jest wtedy, kiedy stężenie glukozy we krwi żylnej wynosi ok. 10,0 mmol/L (180 mg/dL), ale może być wyższe, jeżeli wielkość filtracji kłębuszkowej jest niższa.

• Wysiłek fizyczny – u ludzi na czczo w spoczynku mózgowie odpowiedzialne jest za zużycie 70-80% glukozy, a za pozostała część erytrocyty. W czasie wysiłku fizycznego zapotrzebowanie energetyczne mięśni jest początkowo pokrywane przez glikogenolizę w mięśniach i wzrastające pochłanianie glukozy przez mięśnie. Stężenie glukozy we krwi początkowo zwiększa się wraz ze wzrostem glikogenolizy w wątrobie, ale może zmniejszać się podczas wytężonego, przedłużonego wysiłku fizycznego. Występuje nasilenie glukoneogenezy. Stężenie insuliny w osoczu zmniejsza się, a glukogonu zwiększa. Po wysiłku fizycznym glikogen wątroby jest ponownie uzupełniany przez dodatkową glukoneogenezę i obniżenie uwalniania glukozy z wątroby. Stężenie insuliny wyraźnie się zwiększa, zwłaszcza we krwi żyły wrotnej. Insulina wnikająca do wątroby przypuszczalnie przyczynia się do odkładanie glikogenu.

• Przyjmowanie pokarmu – 5% spożytej glukozy jest natychmiast zamieniane w wątrobie na glikogen, a 30-40% jest zamieniane na tłuszcze. Pozostała część jest metabolizowana w mięśniach i innych tkankach. Na czczo glikogen wątrobowy jest rozkładany i wątroba uwalnia glukozę do krwi. Po spożyciu pokarmu poziom glukozy we krwi wzrasta.

Prawidłowy poziom glukozy we krwi:

- godzina po posiłku: do 180mg%

- dwie godziny po posiłku: do 160mg%

Katabolizm węglowodanów polega głównie na rozkładaniu ich na mniejsze cząsteczki. Są one transportowane do komórek wkrótce po rozłożeniu do monosacharydów. Kolejnym etapem katabolicznego szlaku glukozy jest glikoliza, podczas której, z cukrów takich jak glukoza czy fruktoza powstaje kwas pirogronowy oraz energia, wiązana w ATP. Kwas pirogronowy jest elementem występującym w kilku szlakach metabolicznych, jednak zdecydowana większość jego cząsteczek jest przekształcana w acetylo-CoA i włączana w cykl kwasu cytrynowego. Mimo że podczas samego cyklu powstaje również kilka cząsteczek ATP, jego najważniejszym produktem jest NADH powstałe z NAD⁺ w chwili utleniania acetylo-CoA. Produktami końcowymi procesu utlenienia glukozy są cząsteczki CO₂, H₂O oraz energia.

Alternatywną drogą rozkładu glukozy jest szlak pentozofosforanowy, podczas którego następuje redukcja koenzymu NADPH i produkcja cukrów z grupy pentoz takich jak ryboza – cukrowy komponent kwasu nukleinowego.

W warunkach beztlenowych pirogronian redukowany jest do kwasu mlekowego za pomocą enzymu dehydrogenazy mleczanowej, utleniającej ponownie NADH do NAD⁺, który może być ponownie użyty w glikolizie. Drugim sposobem odtworzenia NAD⁺ jest dekarboksylacja pirogronianu do aldehydu octowego, a następnie jego redukcja do etanolu przez dehydrogenazę alkoholową. Oba procesy nazywane są fermentacjami.

Węglowodany i glikany

W anabolizmie węglowodanów proste kwasy organiczne mogą być przekształcane w monosacharydy takie jak glukoza, a następnie łączone w polisacharydy – na przykład skrobię. Synteza glukozy ze związków takich jak kwas pirogronowy, kwas mlekowy, glicerol, aldehyd 3-fosfoglicerynowy i aminokwasy zwana jest glukogenezą. Podczas tego procesu, w niektórych etapach powiązanego z glikolizą, kwas pirogronowy przekształcany jest do glukozo-6–fosforanu za pomocą szeregu reakcji^. Jakkolwiek, nie jest to zwykłe odwrócenie procesu glikolizy, ponieważ pewne reakcje katalizowane są przez enzymy nieglikolityczne. Jest to ważne, ponieważ tworzy rozdział między tworzeniem i rozpadem glukozy oraz nie dopuszcza do jednoczesnego przebiegu obu tych procesów.

Mimo że tłuszcze są typowym związkiem magazynującym energię, u kręgowców takich jak człowiek kwasy tłuszczowe nie mogą być przetworzone na glukozę w procesie glukogenezy, ponieważ organizmy te nie potrafią przekształcać acetylo-CoA do kwasu pirogronowego. W związku z tym długotrwały głód zmusza organizmy kręgowców do produkcji ciał ketonowych zastępujących glukozę w organach takich jak mózg, które nie potrafią metabolizować kwasów tłuszczowych.

Polisacharydy i glikany powstają w wyniku sekwencyjnego dołączania monosacharydów przez enzym – glikozylotransferazę – od reaktywnego donora (np. urydynodifosforanu) do akceptora grup hydroksylowych na powstającym polisacharydzie. Jako że każda z grup hydroksylowych pierścienia monosacharydu może być akceptorem, łańcuchy polisacharydów mają często rozgałęzioną strukturę.

Oddychanie komórkowe glukozą [edytuj]

Glikoliza [edytuj]

Pierwszy etap utleniania heksoz zachodzi w cytozolu i jest określany nazwą glikoliza lub szlak Embdena-Meyerhofa-Parnasa. Najczęściej na szlak glikolityczny wchodzi glukoza, która może powstawać z rozkładu cukrów zapasowych np. skrobi lub glikogenu. Jednak inne cukry sześciowęglowe mogą także łatwo wziąć udział w glikolizie. 

W pierwszym etapie glikolizy glukoza lub inna heksoza ulega fosforylacji. Reakcję tę przeprowadza enzym – heksokinaza [EC 2.7.1.1], zużywając cząsteczkę ATP. Powstała cząsteczkaglukozo-6-fosforanu przekształcana jest do fruktozo-6-fosforanu przez izomerazę heksozofosforanową [EC 5.3.1.9]. Reakcja ta jest odwracalna. W podobny sposób do fruktozo-6-fosforanu mogą być przekształcane inne fosfoheksozy. Fruktoza, która jest produktem rozkładu często występującego u roślin cukru zapasowego, sacharozy, jest przekształcana bezpośrednio do fruktozo-6-fosforanu poprzez przyłączenie reszty fosforanowej z ATP przez fruktokinazę. Wytworzony fruktozo-6-fosforanu ulega fosforylacji w pozycji 1 katalizowanej przez 1-fosfofruktokinazę (ATP-fosfofruktokinazę) [EC 2.7.1.11], co prowadzi do powstania fruktozo-1,6-bisfosforanu. Podobnie jak przy fosforylacji glukozy zużywana jest cząsteczką ATP, a reakcja jest nieodwracalna^[5][6]. W komórkach roślinnych przekształcenie fruktozo-6-fosforanu do fruktozo-1,6-bisfosforanu może być także przeprowadzane przez 1-fosfotransferazępirofosforan – fruktozo-6-fosforan (PP-fosfofruktodikinaza)^[7]. W tym przypadku reszta fosforanowa pochodzi z pirofosforanu, a reakcja jest odwracalna. Aktywność PP-fosfofruktodikinazy jest większa w tkankach intensywnie rosnących. W komórkach o stosunkowo wolnym metabolizmie przeważa aktywność ATP-fosfofruktokinazy. Powstały fruktozo-1,6-bifosforan jest rozkładany na dwie cząsteczki: aldehyd 3-fosfoglicerynowy i fosfodihydroksyaceton. Reakcję katalizuje aldolaza fruktozobisfosforanowa [EC 4.1.2.13]. Powstanie dwóch trioz jest końcem pierwszego etapu glikolizy^[5].

W drugim etapie aldehyd 3-fosfoglicerynowy zostaje utleniony do 1,3-bisfosfoglicerynianu. Reakcję tę katalizuje dehydrogenaza aldehydu 3-fosfoglicerynowego [EC 1.2.1.12]. Energia wyzwolona podczas utleniania aldehydu 3-fosfoglicerynowego wystarcza do zredukowania cząsteczki NAD⁺ do NADH oraz ufosforylowania powstającego kwasu 1,3-bisfosfoglicerynowego przez przyłączenie fosforanu nieorganicznego. Fosfodihydroksyaceton także wchodzi w opisaną reakcję, po odwracalnym przekształceniu do aldehydu 3-fosfoglicerynowego przez izomerazę triozofosforanową [EC 5.3.1.1]. Kwas 1,3-bisfosfoglicerynowy traci jedną z grup fosforanowych, przekazując ją na ADP. Reakcję przeniesienia fosforanu na ADP przeprowadza kinaza fosfoglicerynianowa [EC 2.7.2.3], co prowadzi do powstania cząsteczki ATP (fosforylacja substratowa) oraz 3-fosfoglicerynianu. Związek ten może być łatwo przekształcony do 2-fosfoglicerynianu w odwracalnej reakcji katalizowanej przez mutazę fosfoglicerynianu [EC 5.4.2.1]. 2-fosfoglicerynian w kolejnej odwracalnej reakcji zostaje przekształcony wfosfoenolopirogronian (PEP) przez enolazę [EC 4.2.1.11], która odłącza cząsteczkę wody. Energia zawarta w fosfoenolopirogronianie zostaje wykorzystana do syntezy kolejnej cząsteczki ATP w ostatniej reakcji nieodwracalnej glikolizy katalizowanej przez enzym, kinazę pirogronianową [EC 2.7.1.40], której efektem działania jest powstanie ostatecznego produktu glikolizy:pirogronianu^[8][5][6][9].

W efekcie zachodzenia szlaku glikolitycznego jedna cząsteczka glukozy przekształcana jest do dwóch cząsteczek pirogronianu, zużywane są dwie cząsteczki ATP, a powstają 2 cząsteczki NADH oraz 4 cząsteczki ATP. Powstające w procesie glikolizy ATP jest efektem przenoszenia reszty fosforanowej z substratu na ADP przez odpowiednie enzymy i nosi nazwę fosforylacji substratowej.

Oksydacyjny szlak pentozofosforanowy i jego powiązania z glikolizą [edytuj]

Glukoza może zostać utleniona także inną drogą niż opisana wyżej glikoliza. W cytozolu komórki glukoza może zostać przekszatłcona w rybulozo-5-fosforan w oksydacyjnym szlaku pentozofosforanowym. Metabolity tego szlaku są wspólne z metabolitami glikolizy, dzięki czemu zwiększa się ilość glukozy utlenianej w ogólnym metabolizmie oddechowym.

Podobnie jak w glikolizie, pierwsza reakcja polega na ufosforylowaniu glukozy w pozycji 6. Powstały glukozo-6-fosforan przekształcany jest do 6-fosfoglukonolaktonu przez dehydrogenazę glukozo-6-fosforanu [EC 1.1.1.49]. W reakcji tej redukcji ulega cząsteczka NADP⁺ i powstaje NADPH. 6-fosfoglukonolakton przekształcany jest do 6-fosfoglukonianu poprzez przyłączenie cząsteczki H₂O przez laktonazę 6-fosfoglukonianu [EC 3.1.1.31]. Powstały 6-fosfoglukonian zostaje przekształcony do związku pięciowęglowego poprzez dekarboksylację przy jednoczesnej redukcji kolejnej cząsteczki NADP⁺ do NADPH. Reakcję przeprowadza dehydrogenaza 6-fosfoglukonianu [EC 1.1.1.43], a powstaje w niej rybulozo-5-fosforan. Opisany szereg reakcji określany jest jako faza oksydacyjna szlaku pentozofosforanowego^[10].

W kolejnych reakcjach rybulozo-5-fosforan może zostać przekształcony do związków włączanych w glikolizę. Z rybulozo-5-fosforanu powstaje rybozo-5-fosforan, w reakcji katalizowanej przez izomerazę rybozo-5-fosforanu [EC 5.3.1.6], lub ksylulozo-5-fosforan w reakcji katalizowanej przez epimerazę rybulozo-5-fosforanu [EC 5.1.3.1]. Poprzez przenoszenie fragmentów łańcucha węglowego pomiędzy rybozo-5-fosforanem a ksylulozo-5-fosforanem powstaje sedoheptulozo-7-fosforan oraz aldehyd 3-fosfoglicerynowy. Reakcje przeprowadza transketolaza [EC 2.2.1.1], enzym przenoszący dwuwęglowy fragment z ketozy na aldozę. Aldehyd 3-fosfoglicerynowy oraz sedoheptulozo-7-fosforan biorą udział w kolejnej reakcji przeprowadzanej przez transaldolazę [EC 2.2.1.2], w wyniku której powstają fruktozo-6-fosforan i erytrozo-4-fosforan. Oba wytworzone związki mogą zostać przekształcone przez transketolazę do aldehydu 3-fosfoglicerynowego i ksylulozo-5-fosforanu^[11][12][10].

Dwa spośród metabolitów opisanych przekształceń są jednocześnie związkami biorącymi udział w glikolizie i mogą być w nią włączane. Są to aldehyd 3-fosfoglicerynowy oraz fruktozo-6-fosforan^[10].

Dekarboksylacja pirogronianu [edytuj]

Powstały w glikolizie pirogronian w komórkach eukariotycznych jest transportowany do matriks mitochondrialnejprzez przenośnik znajdujący się w błonie mitochondrialnej. W matriks mitochondrialnej pirogronian jest oksydacyjnie dekarboksylowany przez kompleks enzymatyczny dehydrogenazy pirogronianowej. W jego skład wchodzi wiele kopii pięciu różnych enzymów. Są to dehydrogenaza pirogronianowa (PDH) [EC 1.2.4.1], acetylotransferaza dihydrolipoamidowa [EC 2.3.1.12] i dehydrogenaza dihydrolipoamidowa [EC 1.8.1.4] przekształcające pirogronian do acetylo-CoA oraz kinaza dehydrogenazy pirogronianowej i fosfataza P-PDH, które poprzez odwracalną fosforylację dehydrogenazy pirogronianowej regulują aktywność całego kompleksu^[13]. Cała reakcja przebiega wg równania:

pirogronian + CoA + NAD⁺ → Acetylo-CoA + NADH + CO₂ + H⁺

Jednocześnie z dekarboksylacją, która prowadzi do powstania cząsteczki CO₂, redukcji ulega jedna cząsteczka NAD⁺, a dwuwęglowy fragment łańcucha pirogronianu przenoszony jest nakoenzym A^[14].

Dostarczanie substratów do cyklu Krebsa w mitochondriach roślin [edytuj]

Transport pirogronianu przez przenośnik pirogronianowy jest głównym sposobem jego dostarczenia do mitochondriów. W komórkach roślinnych istnieje także drugi sposób dostarczenia do matriks mitochondrialnej kluczowego dla dalszych etapów oddychania zawiązku. Pirogronian może być wytwarzany w matriks przez dehydrogenazę jabłczanową dekarboksylującą, nazywaną także enzymem jabłczanowym. Enzym ten przeprowadza reakcję dekarboksylacji jabłczanu, co wiąże się ze zredukowanie cząsteczki NAD⁺. Jabłczan do mitochondriów dostarczany jest przez przenośnik kwasów dikarboksylowych z cytozolu, gdzie powstaje z fosfoenolopirogronianu będącego metabolitem glikolizy. Fosfoenolopirogronian przekształcany jest karboksylazę fosfoenolopirogronianu do szczawiooctanu poprzez przyłączenie cząsteczki CO₂. Powstały szczawiooctan redukowany jest do jabłczanu przez dehydrogenazę jabłczanową i zużywającą do redukcji NADH obecny w cytozolu. Przenoszenie jabłczanu przez wewnętrzną błonę mitochondrialną dostarcza pirogronianu dla kompleksu dekarboksylazy pirogronianu lub też jabłczan jest bezpośrednio włączany w cykl Krebsa. Istotne jest przeniesienie w postaci jabłczanu także siły redukcyjnej (NADH) odtwarzanej przez enzym jabłczanowy w matriks. Enzym jabłczanowy może również dekarboksylować jabłczan wytwarzany w cyklu Krebsa tworząc alternatywny cykl metaboliczny^[15].

Cykl Krebsa [edytuj]

Powstały na skutek dekarboksylacji pirogronianu acetylo-CoA jest substratem dla kolejnego etapu oddychania: cyklu Krebsa – szeregu reakcji biochemicznych zachodzących w macierzy mitochondrialnej. W reakcjach tych ze związków organicznych wytwarzany jest CO₂ oraz związki wysokoenergetyczne w postaci NADH, FADH₂ oraz GTP lub ATP.